Nikotiin on struktuuriliselt ja funktsionaalselt sarnane närvisüsteemi ühe peamise vahendaja - atsetüülkoliini -ga ja seetõttu on ta selle agonist: ta võib mõjutada ühte selle retseptoritüüpi - nikotiinseid atsetüülkoliini retseptoreid (nAChR) -, et tekitada reaktsiooni. Oluline on märkida, et nAChR on inotroopne, mis tähendab, et kui agonist seondub retseptoriga, laseb ta ioonide voolu läbi. N-tüüpi atsetüülkoliini retseptor laseb läbi peamiselt Na+ ioone ja vähemal määral ka kahevalentseid katioone. Anioone see aga üldse ei lase läbi. Kõik need ioonivood on loodud ainsa eesmärgiga käivitada reaktsioonide kaskaad, mis omakorda annavad asjakohase bioloogilise vastuse igas struktuuris, mis on vastuvõtlik seda tüüpi signaalidele. Siit ka kõik nikotiini mõjud: see ei mõjuta konkreetset süsteemi või närvisüsteemi anatoomilist piirkonda, vaid ühte kõige levinumasse retseptorisse organismis. Sellel on juurdepääs erinevatele keha struktuuridele ja - mis kõige tähtsam - kesknärvisüsteemile. Olulist rolli mängib siin asjaolu, et nikotiin läbib vere-aju barjääri (BBB) üsna kergesti, kuna lämmastiku aatom selles on tertsiaarne, erinevalt atsetüülkoliinist, milles see on kvaternaarne, ja ta ei suuda bioloogilisi barjääre läbida.
Kuna nikotiinil on otsene mõju kesknärvisüsteemile, hakati otsima selle põhjust ja see ka leiti. Ja isegi mitte ühe. Oma roll oli ka üleüldistel geneetikutel: lähenedes olukorrale nende poolt, leidsid nad palju rohkem kui ühe geeni, mis on seotud nikotiinisõltuvuse kujunemisega. Molekulaarbioloogid ei jäänud maha - leidsid oma tähelepanu objektid nii kesknärvisüsteemis kui ka väljaspool seda.
Üks populaarsemaid põhjusi on nikotiini sarnasus atsetüülkoliiniga. Enamik kesknärvisüsteemi nAChR-id asuvad presünaptiliselt ja moduleerivad atsetüülkoliini, dopamiini, serotoniini, glutamaadi, gamma-aminovõihappe (GABA) ja norepinefriini vabanemist. nAChR-id võivad asuda ka postsünaptiliselt, näiteks dopamiinergilistel neuronitel ventraalses tegmentaalses piirkonnas (VTA). Kaks kõige sagedamini ekspresseeritud nAChR-i ajus on α4β2 või α7 nAChR-i. Ventraalse tegmentaalpiirkonna dopamiinergilistel neuronitel paiknevate α4β2 nAChRide stimuleerimine muudab nende neurotransmitteritootmise toonilisest režiimist faasiliseks. See sündmus viib näiteks dopamiini vabanemise suurenemiseni nii naaber tuumades kui ka ventraalses tegmentaalses piirkonnas, mis on mesokortikaalsete ja mesolimbiliste dopamiiniradade algus. Ventraalne tegmentaalpiirkond on laialdaselt seotud tasu süsteemidega, või õigemini on see paljude närviradade kobar.
Hippokampus.
Hippokampus on limbilise süsteemi osa. See osaleb emotsioonide kujunemisel, tähelepanu säilitamisel, lühiajalise mälu salvestamisel ja selle tõlkimisel pikaajalisse mällu. Samuti moodustab see ruumilise mälu, tänu millele orienteerume paremini maastikul ja leiame lühima tee sihtkohta. Samal ajal täidab see ka vastupidiseid funktsioone: unustamine, vajaliku teabe filtreerimine mittevajalikust. Väärib märkimist, et üks Alzheimeri tõve varajasi diagnostilisi tunnuseid on hipokampuse koe mahukadu. See kaunis struktuur väljendab suures koguses nAchR-i (nende aktiveerimisega on seotud hipokampuse sünaptiline plastilisus ja pikaajaline aktiivsus): nikotiini mõju nendele retseptoritele imiteerib normaalse vahendaja toimet. Hippokampus saab kolinergilisi aferentseid projektsioone hambumusglütsest, basaalsetest tuumadest, frenulumist (habenula) ja tegmentaalsest piirkonnast. Lisaks sellele on näidatud, et hippokampuses ekspresseeruvad glükokortikoidiretseptorid, samuti terve hulk metabotroopseid glutamaatretseptoreid, mis jagunevad AMPA ja NMDA sõltuvalt nende toimest, samuti nende mõju järgi eksitotoksilisusele 3 rühma: esimene rühm - mGlu1, mGlu5; teine rühm - mGlu2, mGlu3; kolmas rühm - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Nende retseptorite stimulatsioonil on neuronitele erutav mõju, pealegi suureneb Ca2+ sisaldus. Iontroopsete glutamaadi AMPA ja NMDA retseptorite tihedus on seal veelgi suurem. On huvitav, et metabotroopsed retseptorid reguleerivad ionotroopsete tööd, aktiveerivad rakusiseseid signaalkaskaade, mis viivad teiste valkude, näiteks ioonikanalite muutmiseni. See võib lõpuks muuta sünapsi erutatavust, näiteks inhibeerides neurotransmissiooni või moduleerides või isegi indutseerides postsünaptilisi reaktsioone: esimene rühm suurendab NMDA retseptorite aktiivsust ja eksitotoksilisuse ohtu, rühmad 2 ja 3 inhibeerivad neid protsesse. Eksitotoksilisus on patoloogiline protsess, mis viib närvirakkude kahjustuse ja surmani neurotransmitterite mõjul, mis võivad NMDA- ja AMPA-retseptoreid hüperaktiveerida. Samal ajal aktiveerib liigne kaltsiumi sissevool rakku mitmeid ensüüme (fosfolipaasid, endonukleaasid, proteaasid), mis hävitavad tsütosoolseid struktuure. Liigne kaltsiumi sissevool viib ka raku apoptoosi käivitumiseni, mis kahtlemata mängib rolli erinevate neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesis.
Lisaks sellele ekspresseerib hipokampus esimese tüübi oreksiini retseptoreid (OX1) (hüpotalamuse poolt eritatavatele oreksiinidele, mis mängivad üht võtmerolli une/ärkveloleku ja ka üldise ainevahetuse reguleerimisel), samuti leptiini retseptoreid, nii et neid kirjeldatakse hüpotalamuse kontekstis. On töid, mis tõestavad, et äge ja krooniline nikotiini tarbimine parandab töömälu, retseptorite blokeerimine seevastu põhjustab katsealustel informatsiooni assimileerimise ja meeldejätmise nõrgenemist. Lisaks nendele tähelepanekutele paranevad mõned Alzheimeri tõve kognitiivsed sümptomid atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite kliinilisel kasutamisel. Kõrgenenud nikotiinitase ei mõjuta siiski selektiivselt nAChR-i ning on tõendeid mõlema (nikotiini- ja muskariiniretseptorite) osalemise kohta õppimis- ja mäluprotsessides.
MRNA hübridiseerimise teel leiti, et α7- ja β2-alaühikud ekspresseeruvad suuremal hulgal kui teised, kuigi üldiselt on olemas kõik alaliigiti tüübid. Samal ajal on nende ekspressioon interneuronites suurem, kuid enamik püramiididest osutub neid allühendeid kõrgelt eksponeerivaks. See on oluline, sest just nAChRide koostis dikteerib nende farmakoloogilisi omadusi ja määrab membraanipotentsiaali muutuste kulgemise, sealhulgas rakusisese Ca2+ muutuste suhtelise ulatuse. Kaltsiumivool väljastpoolt stimuleerib selle vabanemist rakusisestest reservidest. See on nikotiini roll neurotransmitteri vabanemise regulaatorina ja vajaduse korral võimendajana. Kuigi nAChRid on nii Na+ kui ka K+ ioonikanalid, mõjutab transmitterite vabanemist just rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemine: suureneb glutamaat, väheneb GABA ja suureneb adrenaliin.
Huvitaval kombel annab nikotiinist põhjustatud glutamaadi presünaptilise vabanemise ja postsünaptilise depolarisatsiooni (ainult nikotiini kaudu) kombinatsioon stabiilse ja suure rakusisese kaltsiumikontsentratsiooni tõusu, mis tagab kurikuulsa sünaptilise plastilisuse.
Postsünaptilisel neuronil väljenduvad muu hulgas ionotroopsed glutamaadi AMPA- ja NMDA-retseptorid. NMDA-sõltuva pikaajalise potentsiatsiooni (LTP) kahte vormi C1 piirkonna hipokampuse sünapsiates saab liigitada nende tundlikkuse järgi proteiinkinaas A (PKA) inhibiitorite suhtes. PKA tase mängib olulist rolli pikaajalise mälu kujunemisel, mille eest vastutab hipokampus. Nikotiini molekulaarseid toimemehhanisme mälu kujunemisel ei ole veel täielikult selgitatud, kuid mõned järeldused on tehtud: lühiajaline mälu on hinnanguliselt kuni 2 tundi pärast treeningut, pikaajaline mälu ületab 4. Niisiis, nikotiiniga kokkupuutel mõõdeti PKA taset erinevatel ajavahemikel ja selgus, et see peaaegu ei muutu algtasemest kuni 2-3 tunnini. Kuid kohe pärast 4 tundi tõusis see üsna järsult. Kasv registreeriti ka 8 ja 24 tunni möödudes.
Proteiinkinaas A taseme sõltuvus nikotiini manustamisest möödunud ajast (vasakpoolne - tagumine hipokampus, parempoolne - eesmine hipokampus). Katses manustati soolalahust ja nikotiini: ST, NT - soolalahuse ja nikotiini manustamine, millele järgnes treening, SH, NH - nikotiini ja soolalahuse manustamine, millele järgnes säilitamine tavatingimustes.
Seega pakuti välja, et nikotiin stimuleerib pikaajalist mälu, kuigi ei ole väga selge, kuidas täpselt: kas see keskendub lühiajalisele mälule, mis seejärel tugevdab pikaajalist mälu, või mõjutab otseselt viimast. Üks on kindel - nikotiin võimendab pikaajalise mälu teabe kogumist, salvestamist ja taastootmist. Seda tõestab ka ekstratsellulaarselt reguleeritavate signaalkinaaside (ERK½) taseme mõõtmine, mis omakorda mängivad üht peamist rolli mälu moodustamisel, ning nende inhibeerimine ei võimalda nikotiinil hippokampust moduleerida, mis kinnitab veel kord nende rolli mälu moodustamisel. Siiani taanduvad kõik seletused sellele, et α4β2 retseptorid ekspresseeruvad hipokampuses suures koguses, edastades kaltsiumi sees, mis mitte ainult ei põhjusta depolarisatsiooni, vaid toimib mõnel juhul ka rakusisese sõnumitooja, aktiveerides PKA ja ERK½ kaasavaid signaaliradu, mis viib eespool nimetatud mõjudeni.
Seega järgneb erutava signaali edastamisele rakusisese kaltsiumi suurenemine, mis suurendab kõiki hipokampuse funktsioone. Samuti määrab nikotiini rolli kognitiivsete protsesside moduleerimisel gammasageduslike võnkumiste indutseerimine ajukoores (30-80 Hz) nikotiiniretseptorite kaudu. Sarnast mõju avaldab kainatretseptorite aktiveerimine: see korreleerub õppimise, mälu ja tähelepanu paranemisega. Samal ajal pärsib D3-retseptorite stimuleerimine dopamiinile seda rütmi. Ja üldiselt toimib nende stimulatsioon "vastupidiselt" atsetüülkoliinile, põhjustades kognitiivset depressiooni, töömälu halvenemist ja seda kahtlustatakse üldiselt Alzheimeri tõve, skisofreenia ja Parkinsoni tõve ühe põhjusena. Nende retseptorite antagoniste kasutatakse mõnel juhul antipsühhootikumidena.
Lisaks nAChRile ekspresseeruvad hipokampuses ka glükokortikoidiretseptorid: nikotiin aktiveerib sümpaatilist süsteemi, selle mõjul aktiveeruvad neerupealised, vabastades kurikuulsaid glükokortikoidi. Lisaks nende üldtuntud rollile, nagu vererõhu, veresuhkru taseme ja südame löögisageduse tõus, on veel üks huvitavam toime: glükokortikoidid suurendavad südamelihase tundlikkust katehhoolamiinide suhtes, kuid samal ajal on neil süsteemne mõju katehhoolamiiniretseptoritele, mille arvukad ligandid takistavad nende desensibiliseerimist. Kainaatretseptorid moodustavad naatrium- ja kaaliumioonidele läbilaskvaid ioonikanaleid. Naatriumi ja kaaliumi kogus, mis võib kanalit sekundis läbida (nende juhtivus), on sarnane AMPA retseptori kanalitega. Siiski toimub kainaatretseptori tekitatud postsünaptiliste potentsiaalide tõus ja langus aeglasemalt kui AMPA retseptori puhul. Kainaatretseptorid mängivad rolli eelkõige ekstra-sünaptilistes membraanides, aksonites. Nende ekstra-sünaptiliste retseptorite aktiveerimine põhjustab hippokampuse mossiliste kiudude ja interneuronite tegevuspotentsiaali soodustamist. Nende aktiveerimine toimub samamoodi nagu NMDA - nAChRide toimest tingitud intratsellulaarse kaltsiumisisese kaltsiumi suurenemine, samuti teiste ionotroopsete glutamaatretseptorite puhul üldiselt, mis loomulikult muudab neuronite töö "dünaamilisemaks".
On tõendeid, et suitsetamine pärsib MAO-d, kuid on näidatud, et ka teised tubakapõletustooted pärsivad seda, kuigi ei ole selge, millised neist. Siiski, kui nikotiini manustatakse suitsetamise teel, on MAO inhibeerimine ilmne nii või teisiti. Seega võib rääkida mõjust isegi metabotroopsetele serotoniini 5-HT4 retseptoritele, mida on hippokampuses vähe. Täpsemalt ei peaks me rääkima mitte retseptoritest endist, vaid serotoniini lagunemise inhibeerimisest, mis vahendas selle mõju. Hippokampuses paikneb ka palju kannabinoidiretseptoreid. Et neist rohkem teada saada, võime viidata uuringule, mis näitas, et kannabinoidiretseptorite aktiveerimine aitab kaasa atsetüülkoliini suurenenud tootmisele neuronites, kus neid koos ekspresseeritakse - peamiselt ajukoores, hipokampuses, striatumis. Seega põhjustab nikotiini toime hipokampuse neuronite inhibeerimise vähenemist. Regulaarne kokkupuude nikotiiniga põhjustab ka retseptorite arvu suurenemist. Seetõttu, kui nikotiini tarbimine lõpetatakse, on hipokampus depressioonis. Selle tagajärjel väheneb keskendumisvõime, tähelepanu, mälu halvenemine, meeleoluhäired ja ainevahetushäired ning une/ärkveloleku tsükli häired.
Prefrontaalne ajukoor.
Doraalne prefrontaalne ajukoor on kõige enam seotud aju piirkondadega, mis vastutavad tähelepanu, kognitiivse tegevuse ja motoorika eest, samas kui ventraalne prefrontaalne ajukoor on seotud aju piirkondadega, mis vastutavad emotsioonide eest. Mediaalne prefrontaalne ajukoor osaleb aeglase laine une kolmanda ja neljanda faasi tekkimises (neid faase nimetatakse "sügavaks uneks") ning selle atroofia on seotud sügava uneaja ja kogu uneaja suhte vähenemisega. See põhjustab mälu konsolideerimise, s.t selle ülekandmise lühiajalisest mälust pikaajalisse, halvenemist. Prefrontaalse koore üks põhifunktsioone on vaimse ja motoorse tegevuse kompleksne juhtimine vastavalt sisemistele eesmärkidele ja plaanidele. See mängib olulist rolli keeruliste kognitiivsete struktuuride ja tegevuskavade loomisel, otsuste tegemisel, nii sisemiste kui ka väliste tegevuste, näiteks sotsiaalse käitumise ja suhtlemise kontrollimisel ja reguleerimisel.
Prefrontaalse koore kontrollifunktsioonid avalduvad vastuoluliste mõtete ja motiivide eristamisel ja nende vahel valiku tegemisel, objektide ja mõistete eristamisel ja integreerimisel, selle tegevuse tagajärgede prognoosimisel ja selle kohandamisel vastavalt soovitud tulemusele, emotsionaalse reguleerimise, tahte kontrollimisel, tähelepanu koondamisel vajalikele objektidele. Prefrontaalne ajukoor on tugevalt seotud limbilise süsteemiga, kuigi ta ei kuulu päris sinna: ta on rohkem "ratsionaalne". See saadab keelavaid signaale, mis aitavad tal limbilist süsteemi kontrolli all hoida. Teisisõnu, see määrab võimaluse mõelda ratsionaalselt, mitte ainult emotsioonidega. Kui selle ajupiirkonna aktiivsus väheneb või on kahjustatud, eriti selle vasakpoolses osas, ei suuda prefrontaalne ajukoor enam korralikult mõjutada limbilist süsteemi, ja see võib põhjustada suuremat depressioonile kalduvust, kuid ainult siis, kui limbiline süsteem muutub hüperaktiivseks. Selle klassikaline näide võivad olla patsiendid, kes on saanud verejooksu aju vasakus frontaalluubis. Kuuekümnel protsendil neist patsientidest tekib esimese aasta jooksul pärast insulti raske depressioon. Sellega seoses ilmneb seos suitsetamise ja depressiooni, tähelepanuhäire ja sarnaste häirete vahel. Prefrontaalsel ajukoorel on vastastikused seosed ka tüve aktiveeriva süsteemiga ning prefrontaalsete piirkondade toimimine sõltub tugevalt aktiveerimise/defitsiidi tasakaalust. Prefrontaalses ajukoores on palju atsetüülkoliini retseptoreid, D4, glutamaati ja GABA. Fakt on see, et prefrontaalne ajukoor täidab palju keerulisi funktsioone, neid tuleb kokku panna ja sorteerida, seega tasub kusagil glutamaati või atsetüülkoliini aktiveerida ja kusagil mujal neid aeglustada.
Amügdala.
Tänu oma seotusele hüpotalamusega mõjutab amügdala endokriinsüsteemi, samuti reproduktiivset käitumist. Amügdala funktsioonid on seotud kaitsekäitumise, vegetatiivsete, motoorsete, emotsionaalsete reaktsioonide, konditsioneeritud reflekskäitumise motivatsiooni tagamisega. Ilmselt on need otseselt seotud inimese meeleolu, tema tunnete, instinktide ja võimalik, et ka hiljutiste sündmuste mäluga. Amygdala reageerib paljude oma tuumadega visuaalsetele, kuulmis-, interotseptoorsetele, lõhna-, nahaärritustele. Kõik need ärritused mõjutavad amügdala tuumade aktiivsust, st amügdala tuumad on polisensoorsed. Tuuma reaktsioon välistele stiimulitele kestab reeglina kuni 85 ms, s.t. oluliselt vähem kui uue ajukoore reaktsioon sellistele stiimulitele. Amügdalalal on oluline roll emotsioonide kujunemisel.
Inimestel ja loomadel osaleb see aju subkortikaalne struktuur nii negatiivsete (hirm) kui ka positiivsete emotsioonide (rõõm) kujunemisel, mälu kujunemisel, eriti hiljutise ja assotsiatiivse mälu kujunemisel. Amügdala talitluse häired põhjustavad inimestel mitmesuguseid patoloogilisi hirmu, agressiooni, depressiooni, traumajärgset šokki. Amügdalas on rohkesti glükokortikoidiretseptoreid ja seetõttu on see eriti tundlik stressi suhtes. Seal on ka delta (δ) opioidiretseptorid (DOP), mis vastutavad analgeesia, antidepressiivse toime, füüsilise sõltuvuse eest, ja kappa-opioidiretseptorid (KOP), mis põhjustavad aforiat, müoosi, ADH tootmise pärssimist. Opioidiretseptori aktiveerimisel inhibeeritakse adenülaatsüklaasi, millel on oluline roll sekundaarse cAMP-meeniumi (cAMP) sünteesis, samuti ioonikanalite regulatsioonis. Potentsiaalist sõltuvate kaltsiumikanalite sulgemine presünaptilises neuronis viib erutavate neurotransmitterite (nt glutamaat) vabanemise vähenemiseni. Ja kaaliumikanalite aktiveerimine postsünaptilises neuronis viib membraani hüperpolariseerumiseni. See vähendab neuroni tundlikkust erutavate neurotransmitterite suhtes. Nikotiini süsteemne manustamine põhjustab endogeensete opioidide (endorfiinide, enkefaliinide ja dinorfiinide) vabanemist.
Lisaks kutsub nikotiini süsteemne manustamine esile metioniin-enkefaliini vabanemise seljaaju dorsaalsarvedes. Seega on nikotiinil akuutne neurofüsioloogiline toime, sealhulgas antinotsitseptiivne toime, ning samuti on tal võime aktiveerida hüpotalamuse-hüpofüüsia-neerupealise (HPA) telge. Endogeense opioidsüsteemi osalemist analgeesias vahendavad α4β2 ja α7 nAChRid, samas kui HGH-telje aktiveerimist vahendavad α4β2, mitte α7. See viib uurijad järeldusele, et nikotiini mõju endogeensele opioidsüsteemile vahendavad α7, mitte α4β2. Opioidiretseptori antagonist naloksoon (NLX) põhjustab pärast korduvat manustamist nikotiini ärajätmist ja NLX-i põhjustatud nikotiini ärajätmist pärsib opioidiretseptori antagonisti manustamine. NLX-indutseeritud nikotiini ärajätmist pärsib ka α7 antagonisti manustamine, kuid mitte α4β2 antagonisti. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et NLX-i poolt põhjustatud analgeesiat ja füüsilise sõltuvuse tekkimist vahendavad endogeensed opioidsüsteemid, läbi a7 nAchRsF. Glutamaadi AMPA retseptorid, samuti oksütotsiini retseptorid, mis aktiveerivad amügdala oma retseptorite kaudu, ja just amügdala aktiveerimise fakt põhjustavad sama mõju: ärevuse vähendamine ja sotsiaalsete interaktsioonide edendamine, stimuleeriv toime. Huvitaval kombel moduleerivad neuropeptiid Y retseptorid GABA ja NMDA retseptorite tööd, millel on lõppkokkuvõttes juba mainitud stimuleeriv toime.
Amügdalas on suur tihedus D1 retseptoreid, mis on seotud G-valkudega ja aktiveerivad adenülaatsüklaasi. Neil on ka postsünaptiline inhibeerimine, mis on suurepärane "kaitsevahend", kuna amügdala ülestimuleerimine depressiooni ja kroonilise stressi tingimustes on seotud suurenenud ärevuse ja agressiivsusega. See on just emotsioonide kujunemise tõttu vastuseks nikotiini manustamisele ja mälu, reaktsioonide, reflekside kujunemisele. Amügdalalal on oluline roll nikotiinisõltuvuses ja selle mõju vahendamisel.
Hüpotalamus.
Viimane nikotiini kõige olulisematest sihtmärkidest kesknärvisüsteemis on hüpotalamus. Kontakt nikotiiniga aktiveerib POMK-neuroneid, mis Science'is ilmunud artikli kohaselt vähendab nende aktiveerimise kaudu söögiisu. Samuti osalevad POMK-neuronid valuvaigistavates reaktsioonides, mida kirjeldati eespool. Lisaks suurendab nikotiin neuropeptiidi Y sekretsiooni. Selle neuropeptiidi kohta ei ole siiski kõik selge, mida käsitletakse allpool. Hüpotalamus ekspresseerib ka retseptoreid leptiini, oreksiini (OX2) jaoks ja lisaks sellele eritab ta ka oreksiine. Oreksiinid (tuntud ka kui hüpokretiinid 1 ja 2) mängivad rolli söögiisu, une ja teatud narkootiliste ainete sõltuvuse reguleerimisel. Oreksiinide puudumisel tekivad narkolepsia ja rasvumine, hoolimata sellest, et võib esineda söögiisu vähenemine. Kui oreksiine on liigselt, esineb seevastu unetus ja anoreksia. Oreksiini aktiivsus on seotud ka ainevahetusprotsessidega (lipolüüs), vererõhu tõusuga ja isegi menstruaaltsükli reguleerimise protsessidega naistel ja sertoli rakkude geeniekspressiooni reguleerimisega meestel. Tundub, et nad reageerivad ka vere glükoosisisaldusele.
On näidatud, et krooniline nikotiini tarbimine suurendab oreksiinide taset, kuigi ei ole selge, kuidas. Autorid piirduvad arvamusega, et see mõju avaldub α4β2-sõltuva mehhanismi kaudu, mis ilmnes rohkem kui ühe immunohistokeemilise meetodi abil. Peamiseks näitajaks oli nikotiiniretseptori MRNA allühikute tase. Mina isiklikult eeldaksin, et kõik see on tingitud oreksiini neuronite aktiveerimisest (muide, neid ei ole nii palju, vaid paar tuhat aju kohta, kuid neil on projektsioonid teistesse olulistesse tsoonidesse).
Tuleb mainida, et nikotiini manustamine põhjustab noradrenaliini vabanemist hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast (nucleus paraventricularis). Muide, sama asi toimub samaaegselt ka amügdalas NMDA-potentsiaali ja lämmastikoksiidi kaasavate kaskaadide kaudu. Kuna hüpotalamus on väga tihedalt seotud hüpofüüsiga, siis on oluline märkida, et hüpofüüsi ja nikotiini vastastikmõju käsitlevates katsetes leiti lõpuks, et oksütotsiin vabaneb vasopressiinist eraldi ja et nikotiin põhjustab spetsiifiliselt viimase vabanemise suurenemist. See teave oli inimkonna jaoks oluline - see seletas ebaselgeid mõjusid: nikotiini karotiinisisese või veenisisese manustamisega kaasnes vererõhu tõus ja väikeste annuste intraspinaalse manustamisega kaasnes selle langus, nende mõjude juurde pöördume tagasi artikli järgmises osas.
Nikotiini "perifeersed" mõjud.
On teada, et nikotiin aktiveerib sümpaatilist süsteemi ja üldiselt on kõik järgmised sündmused prognoositavad: vererõhk tõuseb, südame löögisagedus suureneb, liikumisvõime ja ärevus suurenevad neerupealiste glükokortikoidide tootmise tõttu. Samal ajal on glükokortikoididel omadus reguleerida põletikku ja immuunvastust. Nad suurendavad neutrofiilide teket ja suurendavad neutrofiilide granulotsüütide sisaldust veres. Samuti suurendavad nad luuüdi neutrofiilrakkude arengu reaktsiooni kasvufaktoritele G-CSF ja GM-CSF ning interleukiinidele, vähendavad pahaloomuliste kasvajate kiiritus- ja keemiaravi kahjustavat mõju luuüdile ning vähendavad nende mõjude põhjustatud neutropeenia astet. Tänu sellele kasutatakse meditsiinis laialdaselt glükokortikoide keemia- ja kiiritusravist põhjustatud neutropeenia ning leukeemiate ja lümfoproliferatiivsete haiguste puhul. Kuid see ei ole veel lõpp: atsetüülkoliin on sümpaatilise süsteemi pregangliooniline mediaator, mis põhjustab adrenaliini vabanemist ja selle sümpaatilist mõju. Nad pärsivad mitmesuguste kudesid hävitavate ensüümide - proteaaside ja nukleaaside, maatriksmetalloproteinaaside, hüaluronidaasi, fosfolipaasi A2 jt aktiivsust, pärsivad prostaglandiinide, kiniinide, leukotrieenide ja teiste põletikuvahendajate sünteesi arahhidoonhappest. Samuti vähendavad nad koebarjääride ja veresoonte seinte läbilaskvust, pärsivad vedeliku ja valgu eritumist põletikukoldesse, leukotsüütide migratsiooni põletikukoldesse (kemotaksis) ja sidekoe proliferatsiooni põletikukoldes, stabiliseerivad rakumembraane, pärsivad lipiidide peroksüdatsiooni, vabade radikaalide moodustumist põletikukoldes ja paljusid teisi protsesse, mis mängivad rolli põletiku arengus. Immunostimuleeriva või immunosupressiivse toime avaldumine sõltub glükokortikoidhormoonide kontsentratsioonist veres. On tõsiasi, et T-supressorite alampopulatsioon on oluliselt tundlikum madalate glükokortikoidide kontsentratsioonide pärssiva toime suhtes kui T-abiliste ja T-tapjate, samuti B-rakkude alampopulatsioonid.
Samuti tasub mainida, et kuna nikotiinil on eriline vasokonstriktoriline toime, võivad mõned probleemid olla otseselt seotud loote ebapiisava verevarustusega rasedatel naistel. On olemas seos raseduse ajal suitsetamise ja lapse rasvumise arengu vahel, keskmiselt 9-aastaselt. Ei ole teada, kas see on tingitud nikotiini mõjust arenevale hüpotalamusele ja seeläbi endokriinsüsteemi häiretest, kuid seni on see hüpotees kõige levinum. Kinnitatud näitena nikotiini endokrinoloogilisest mõjust konkreetselt (kõigis esitatud katsetes süstitakse rasedatele/lakteerivatele emasloomadele nikotiinisoolasid erinevatel viisidel) lootele võib tuua asjaolu, et see põhjustab häireid loote kõrvalkilpnäärmerakkude aktiivsuses koos kilpnäärmerakkude aktiivsuse suurenemisega. Koos nii ema kui ka loote sümpaatilise süsteemi aktiveerimisega võib see selgitada, miks nikotiiniga kokkupuutunud emade lapsed on sageli hüperaktiivsed, kapriissed ja ärrituvad. See mõju jääb rottidel ilmsiks esimese elukuu jooksul, kuid edasisi uuringuid ei ole tehtud.
Varases eas tekivad hüperaktiivsusega seotud muud probleemid: neuronite promootorfunktsioonide aktiivsus on pärsitud; laps nutab liigselt, seejärel muutub apaatiliseks ja letargiliseks; kahvatus; rasketel juhtudel on lapsel unepuudus; hilinenud mälu- ja õpiprobleemid (nagu hüperaktiivsust, peetakse ka laste astmat nikotiini poolt põhjustatuks. See esineb aga ka raseduse ajal stressi kogenud emade lastel).
Samuti põhjustab nikotiin sünnieelsel perioodil dopamiinergiliste neuronite ja dopamiiniretseptorite arvu suurenemist, mis ei ole loote jaoks positiivne sündmus: pärast sündi, varem või hiljem (imetamise ajal ja pärast selle lõpetamist, kui ema jätkab nikotiinitarbimist), selle tarbimine lõpetatakse, dopamiini kogus väheneb ja see oleks kahjulik kõigile asjaosalistele. Nikotiiniga kokkupuutuvad emad sünnitavad vähenenud kehakaaluga lapsi. Kuid see ei ole nii huvitav kui asjaolu, et neil on suurenenud ka TGF-β ja lämmastikoksiidi - põletiku markerite - sisaldus. Lämmastikoksiid vabaneb arvatavasti artiklis käsitletud mehhanismi kaudu. Samuti kuulub hilisemate tagajärgede hulka asjaolu, et "nikotiinitarbijate" järeltulijatel on suurem tõenäosus moodustada hüpertensiivne fenotüüp: sünnieelne kokkupuude nikotiiniga aktiveerib DNA metülatsiooni mehhanismi, mis reguleerib angiotensiin II retseptori geenide (AT-1aR, kuid mitte AT-1bR) ekspressiooni.
Nikotiini kasutamisest tingitud oksüdatiivne stress ja apoptoos.
Sigaretisuitsus on lämmastiku- ja süsinikmonoksiide ning palju muid aineid (nende hulgas on just aineid kantserogeenide registrist). Samuti on seal vaigud, mis lihtsalt ei võimalda kopsudes normaalset gaasivahetust. Apoptoos toimub konkreetselt tänu kaspaas-3 aktiveerimisele aktiivsete hapniku vormide poolt; muide, seda kaskaadi blokeerib edukalt askorbiinhape. Nikotiin ise ei ole kantserogeensete ainete nimekirjas ja mitte ainult ei põhjusta apoptoosi, vaid ka takistab seda. Sellel on pigem tsütoprotektiivne mõju, eriti neuronitele. Suitsetamine ise on omamoodi immunosupressiivne tegur ja immuunvastuse pärssimisega suureneb erinevate kasvajate tekkerisk.
Düsplaasiaprotsessid arenevad patsientidel, kellel on suitsetamise anamneesis, tänu sellele, et vaigud settivad bronhide, alveoolide seintele, gaasivahetus muutub raskeks - ja siis hakkavad rakud paljunema. Lisaks on olemas uuring, mis näitab, et kui inimene jätkab keemiaravi/kiiritusravi ajal suitsetamist, väheneb ravi tõhusus oluliselt nikotiinist põhjustatud resistentsuse tõttu. Immuunsüsteemi pärssides suurendavad nikotiin ja teised tubaka põlemissaadused juba olemasolevate vähirakkude paljunemise riski, kus iganes need ka ei oleks. Lisaks elavad kasvajarakud peamiselt glükolüüsist, mistõttu veresoonte ahenemine põhjustab organi hüpoksiat, selle funktsiooni halvenemist, samal ajal kui vähirakud seal õitsevad. Kõige levinum vähk suitsetajatel on kopsuvähk, sest sinna settivad lisaks nikotiinile ka peamised põlemissaadused.
Muuhulgas pakub suurt huvi nikotiini mõju immuunsüsteemile. Selle kohta võib leida erinevaid väiteid, mis võivad kergesti segadust tekitada. Proovime aru saada, et nikotiin vähendab süsteemset immuunsust, kuid tõstab lokaalset immuunsust - näiteks kasutatakse nikotiini Crohni tõve, st Clostridium Difficile toksiini põhjustatud koliitide (kuid mitte ileitise) puhul, tõstes IL-4, aine P ja teiste põletikuprootentsete peptiidide taset. Kuid põletuste puhul vähendab see põletikuvastaste tsütokiinide hulka, mis moodustuvad ülemääraselt termiliste vigastuste korral (me mõtleme kontrollrühmadele, kellel oli põletus vähemalt 30% kehapinnast, nii et põletikuvastane reaktsioon oli süsteemse iseloomuga). Toll-like retseptorid mängivad olulist rolli sepsise arengus, nikotiini intraperitoneaalsel manustamisel (400 µg/kg) leiti, et see inhibeerib neid retseptoreid a7nAchR kaudu, aktiveerides fosfoinosiid-3-kinaasi. Kuigi on vaieldav, kas see on infektsiooni korral hea või halb. Sama a7nAchR kaudu vähendab see üllatuslikult ka rasvumise kulgu.
Lisaks on suitsetavatel diabeetikutel/rasvunud inimestel vähem tõenäoline haavandiline koliit, mis samuti ilmneb kohaliku põletiku tagajärjel. Samal põletikuvastasel viisil kaitseb α7nAchR kaudu neerusid isheemia eest, vähendades tuumornekroosifaktor alfa, erinevate kemokiinide ja ka neutrofiilide infiltratsiooni. Sellele vaatamata jääb lahtiseks küsimus põletikuliste markerite suurenenud sisaldusega laste sünnist.
Mis puutub geneetikasse, siis praegused andmed näitavad, et nikotiin võib reguleerida erinevate funktsioonidega seotud geenide/valkude, nagu ERK1/2, CREB ja C-FOS, ekspressiooni ning moduleerida ka mõningaid biokeemilisi radu, näiteks mitogeeni - aktiveeritud valgukinaasi A (MARK), fosfatidüülinositooli fosfataasi signalisatsiooni, signaliseeriva kasvufaktori ja ubikvitiin-proteasoomi radu. Kolm nikotiinisõltuvusega seotud geeni on östrogeeni retseptor 1 (ESR1), arrestiin beeta 1 (ARRB1) ja ARRB2. ESR1 kui spetsiifiline tuumasuguhormooni retseptor on laialt levinud keskmise aju dopamiinergilistes neuronites ja võib moduleerida aju premeerimissüsteemi neurotransmitterite vabanemist. Lisaks mängib ESR1 olulist rolli ka apoptoosiprotsessis. ARRB1 ja ARRB2 on laialdaselt kasutusel ehitusvalkudena. Nad võivad reguleerida mitmeid rakusiseseid signaalvalke, mis on seotud rakkude proliferatsiooni ja diferentseerimisega, ning mängivad kriitilist rolli nikotiini mitogeensetes ja anti-apoptootilistes omadustes. Katsed viidi läbi rottidega, kes puutusid kokku nikotiiniga ja seejärel katkestasid järsult selle tarbimise (3,2 mg / kg / päev, 14 päeva): intaktsetel emasloomadel ilmnesid ärevus ja CRF, UCN ja DRD1 geenide ekspressiooni suurenemine. Nikotiini manustamise ajal ilmnes intaktsetel emasloomadel CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 geenide ekspressiooni vähenemine ja CRF-BP suurenemine. Selline tulemuste muster puudus ovariektoomiaga naistel.
Need protsessid on lokaliseeritud nucleus accumbens'is. Teisisõnu, kui nikotiini manustamine lõpetati, aktiveerusid stressiga seotud geenid nucleus accumbensis. Seos nikotiiniga on üsna oluliselt määratud ka ühe nukleotiidi polümorfism geenis rs16969968, mis kodeerib atsetüülkoliini retseptori α5 allüksust. Katseisikutel paluti regulaarselt suitsetada nikotiini (0,60 mg) ja platseebot (<0,05 mg) sisaldavaid sigarette. Analüüsitud alleeli (G: G) kandvad homosügoodid näitasid märkimisväärselt vähenenud puhumismahtu, samas kui polümorfsete alleelide (A: G või A: A) kandjad hingasid sisse samaväärse mahuga nii platseebo kui ka reaalseid sigarette. Saadud andmed viitavad sellele, et tõmbamismaht võib olla kasulikum objektiivne fenotüüpne kriteerium kui sigarettide arv päevas.
Kuna nikotiinil on otsene mõju kesknärvisüsteemile, hakati otsima selle põhjust ja see ka leiti. Ja isegi mitte ühe. Oma roll oli ka üleüldistel geneetikutel: lähenedes olukorrale nende poolt, leidsid nad palju rohkem kui ühe geeni, mis on seotud nikotiinisõltuvuse kujunemisega. Molekulaarbioloogid ei jäänud maha - leidsid oma tähelepanu objektid nii kesknärvisüsteemis kui ka väljaspool seda.
Üks populaarsemaid põhjusi on nikotiini sarnasus atsetüülkoliiniga. Enamik kesknärvisüsteemi nAChR-id asuvad presünaptiliselt ja moduleerivad atsetüülkoliini, dopamiini, serotoniini, glutamaadi, gamma-aminovõihappe (GABA) ja norepinefriini vabanemist. nAChR-id võivad asuda ka postsünaptiliselt, näiteks dopamiinergilistel neuronitel ventraalses tegmentaalses piirkonnas (VTA). Kaks kõige sagedamini ekspresseeritud nAChR-i ajus on α4β2 või α7 nAChR-i. Ventraalse tegmentaalpiirkonna dopamiinergilistel neuronitel paiknevate α4β2 nAChRide stimuleerimine muudab nende neurotransmitteritootmise toonilisest režiimist faasiliseks. See sündmus viib näiteks dopamiini vabanemise suurenemiseni nii naaber tuumades kui ka ventraalses tegmentaalses piirkonnas, mis on mesokortikaalsete ja mesolimbiliste dopamiiniradade algus. Ventraalne tegmentaalpiirkond on laialdaselt seotud tasu süsteemidega, või õigemini on see paljude närviradade kobar.
Hippokampus.
Hippokampus on limbilise süsteemi osa. See osaleb emotsioonide kujunemisel, tähelepanu säilitamisel, lühiajalise mälu salvestamisel ja selle tõlkimisel pikaajalisse mällu. Samuti moodustab see ruumilise mälu, tänu millele orienteerume paremini maastikul ja leiame lühima tee sihtkohta. Samal ajal täidab see ka vastupidiseid funktsioone: unustamine, vajaliku teabe filtreerimine mittevajalikust. Väärib märkimist, et üks Alzheimeri tõve varajasi diagnostilisi tunnuseid on hipokampuse koe mahukadu. See kaunis struktuur väljendab suures koguses nAchR-i (nende aktiveerimisega on seotud hipokampuse sünaptiline plastilisus ja pikaajaline aktiivsus): nikotiini mõju nendele retseptoritele imiteerib normaalse vahendaja toimet. Hippokampus saab kolinergilisi aferentseid projektsioone hambumusglütsest, basaalsetest tuumadest, frenulumist (habenula) ja tegmentaalsest piirkonnast. Lisaks sellele on näidatud, et hippokampuses ekspresseeruvad glükokortikoidiretseptorid, samuti terve hulk metabotroopseid glutamaatretseptoreid, mis jagunevad AMPA ja NMDA sõltuvalt nende toimest, samuti nende mõju järgi eksitotoksilisusele 3 rühma: esimene rühm - mGlu1, mGlu5; teine rühm - mGlu2, mGlu3; kolmas rühm - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Nende retseptorite stimulatsioonil on neuronitele erutav mõju, pealegi suureneb Ca2+ sisaldus. Iontroopsete glutamaadi AMPA ja NMDA retseptorite tihedus on seal veelgi suurem. On huvitav, et metabotroopsed retseptorid reguleerivad ionotroopsete tööd, aktiveerivad rakusiseseid signaalkaskaade, mis viivad teiste valkude, näiteks ioonikanalite muutmiseni. See võib lõpuks muuta sünapsi erutatavust, näiteks inhibeerides neurotransmissiooni või moduleerides või isegi indutseerides postsünaptilisi reaktsioone: esimene rühm suurendab NMDA retseptorite aktiivsust ja eksitotoksilisuse ohtu, rühmad 2 ja 3 inhibeerivad neid protsesse. Eksitotoksilisus on patoloogiline protsess, mis viib närvirakkude kahjustuse ja surmani neurotransmitterite mõjul, mis võivad NMDA- ja AMPA-retseptoreid hüperaktiveerida. Samal ajal aktiveerib liigne kaltsiumi sissevool rakku mitmeid ensüüme (fosfolipaasid, endonukleaasid, proteaasid), mis hävitavad tsütosoolseid struktuure. Liigne kaltsiumi sissevool viib ka raku apoptoosi käivitumiseni, mis kahtlemata mängib rolli erinevate neurodegeneratiivsete haiguste patogeneesis.
Lisaks sellele ekspresseerib hipokampus esimese tüübi oreksiini retseptoreid (OX1) (hüpotalamuse poolt eritatavatele oreksiinidele, mis mängivad üht võtmerolli une/ärkveloleku ja ka üldise ainevahetuse reguleerimisel), samuti leptiini retseptoreid, nii et neid kirjeldatakse hüpotalamuse kontekstis. On töid, mis tõestavad, et äge ja krooniline nikotiini tarbimine parandab töömälu, retseptorite blokeerimine seevastu põhjustab katsealustel informatsiooni assimileerimise ja meeldejätmise nõrgenemist. Lisaks nendele tähelepanekutele paranevad mõned Alzheimeri tõve kognitiivsed sümptomid atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite kliinilisel kasutamisel. Kõrgenenud nikotiinitase ei mõjuta siiski selektiivselt nAChR-i ning on tõendeid mõlema (nikotiini- ja muskariiniretseptorite) osalemise kohta õppimis- ja mäluprotsessides.
MRNA hübridiseerimise teel leiti, et α7- ja β2-alaühikud ekspresseeruvad suuremal hulgal kui teised, kuigi üldiselt on olemas kõik alaliigiti tüübid. Samal ajal on nende ekspressioon interneuronites suurem, kuid enamik püramiididest osutub neid allühendeid kõrgelt eksponeerivaks. See on oluline, sest just nAChRide koostis dikteerib nende farmakoloogilisi omadusi ja määrab membraanipotentsiaali muutuste kulgemise, sealhulgas rakusisese Ca2+ muutuste suhtelise ulatuse. Kaltsiumivool väljastpoolt stimuleerib selle vabanemist rakusisestest reservidest. See on nikotiini roll neurotransmitteri vabanemise regulaatorina ja vajaduse korral võimendajana. Kuigi nAChRid on nii Na+ kui ka K+ ioonikanalid, mõjutab transmitterite vabanemist just rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemine: suureneb glutamaat, väheneb GABA ja suureneb adrenaliin.
Huvitaval kombel annab nikotiinist põhjustatud glutamaadi presünaptilise vabanemise ja postsünaptilise depolarisatsiooni (ainult nikotiini kaudu) kombinatsioon stabiilse ja suure rakusisese kaltsiumikontsentratsiooni tõusu, mis tagab kurikuulsa sünaptilise plastilisuse.
Postsünaptilisel neuronil väljenduvad muu hulgas ionotroopsed glutamaadi AMPA- ja NMDA-retseptorid. NMDA-sõltuva pikaajalise potentsiatsiooni (LTP) kahte vormi C1 piirkonna hipokampuse sünapsiates saab liigitada nende tundlikkuse järgi proteiinkinaas A (PKA) inhibiitorite suhtes. PKA tase mängib olulist rolli pikaajalise mälu kujunemisel, mille eest vastutab hipokampus. Nikotiini molekulaarseid toimemehhanisme mälu kujunemisel ei ole veel täielikult selgitatud, kuid mõned järeldused on tehtud: lühiajaline mälu on hinnanguliselt kuni 2 tundi pärast treeningut, pikaajaline mälu ületab 4. Niisiis, nikotiiniga kokkupuutel mõõdeti PKA taset erinevatel ajavahemikel ja selgus, et see peaaegu ei muutu algtasemest kuni 2-3 tunnini. Kuid kohe pärast 4 tundi tõusis see üsna järsult. Kasv registreeriti ka 8 ja 24 tunni möödudes.
Proteiinkinaas A taseme sõltuvus nikotiini manustamisest möödunud ajast (vasakpoolne - tagumine hipokampus, parempoolne - eesmine hipokampus). Katses manustati soolalahust ja nikotiini: ST, NT - soolalahuse ja nikotiini manustamine, millele järgnes treening, SH, NH - nikotiini ja soolalahuse manustamine, millele järgnes säilitamine tavatingimustes.
Seega pakuti välja, et nikotiin stimuleerib pikaajalist mälu, kuigi ei ole väga selge, kuidas täpselt: kas see keskendub lühiajalisele mälule, mis seejärel tugevdab pikaajalist mälu, või mõjutab otseselt viimast. Üks on kindel - nikotiin võimendab pikaajalise mälu teabe kogumist, salvestamist ja taastootmist. Seda tõestab ka ekstratsellulaarselt reguleeritavate signaalkinaaside (ERK½) taseme mõõtmine, mis omakorda mängivad üht peamist rolli mälu moodustamisel, ning nende inhibeerimine ei võimalda nikotiinil hippokampust moduleerida, mis kinnitab veel kord nende rolli mälu moodustamisel. Siiani taanduvad kõik seletused sellele, et α4β2 retseptorid ekspresseeruvad hipokampuses suures koguses, edastades kaltsiumi sees, mis mitte ainult ei põhjusta depolarisatsiooni, vaid toimib mõnel juhul ka rakusisese sõnumitooja, aktiveerides PKA ja ERK½ kaasavaid signaaliradu, mis viib eespool nimetatud mõjudeni.
Seega järgneb erutava signaali edastamisele rakusisese kaltsiumi suurenemine, mis suurendab kõiki hipokampuse funktsioone. Samuti määrab nikotiini rolli kognitiivsete protsesside moduleerimisel gammasageduslike võnkumiste indutseerimine ajukoores (30-80 Hz) nikotiiniretseptorite kaudu. Sarnast mõju avaldab kainatretseptorite aktiveerimine: see korreleerub õppimise, mälu ja tähelepanu paranemisega. Samal ajal pärsib D3-retseptorite stimuleerimine dopamiinile seda rütmi. Ja üldiselt toimib nende stimulatsioon "vastupidiselt" atsetüülkoliinile, põhjustades kognitiivset depressiooni, töömälu halvenemist ja seda kahtlustatakse üldiselt Alzheimeri tõve, skisofreenia ja Parkinsoni tõve ühe põhjusena. Nende retseptorite antagoniste kasutatakse mõnel juhul antipsühhootikumidena.
Lisaks nAChRile ekspresseeruvad hipokampuses ka glükokortikoidiretseptorid: nikotiin aktiveerib sümpaatilist süsteemi, selle mõjul aktiveeruvad neerupealised, vabastades kurikuulsaid glükokortikoidi. Lisaks nende üldtuntud rollile, nagu vererõhu, veresuhkru taseme ja südame löögisageduse tõus, on veel üks huvitavam toime: glükokortikoidid suurendavad südamelihase tundlikkust katehhoolamiinide suhtes, kuid samal ajal on neil süsteemne mõju katehhoolamiiniretseptoritele, mille arvukad ligandid takistavad nende desensibiliseerimist. Kainaatretseptorid moodustavad naatrium- ja kaaliumioonidele läbilaskvaid ioonikanaleid. Naatriumi ja kaaliumi kogus, mis võib kanalit sekundis läbida (nende juhtivus), on sarnane AMPA retseptori kanalitega. Siiski toimub kainaatretseptori tekitatud postsünaptiliste potentsiaalide tõus ja langus aeglasemalt kui AMPA retseptori puhul. Kainaatretseptorid mängivad rolli eelkõige ekstra-sünaptilistes membraanides, aksonites. Nende ekstra-sünaptiliste retseptorite aktiveerimine põhjustab hippokampuse mossiliste kiudude ja interneuronite tegevuspotentsiaali soodustamist. Nende aktiveerimine toimub samamoodi nagu NMDA - nAChRide toimest tingitud intratsellulaarse kaltsiumisisese kaltsiumi suurenemine, samuti teiste ionotroopsete glutamaatretseptorite puhul üldiselt, mis loomulikult muudab neuronite töö "dünaamilisemaks".
On tõendeid, et suitsetamine pärsib MAO-d, kuid on näidatud, et ka teised tubakapõletustooted pärsivad seda, kuigi ei ole selge, millised neist. Siiski, kui nikotiini manustatakse suitsetamise teel, on MAO inhibeerimine ilmne nii või teisiti. Seega võib rääkida mõjust isegi metabotroopsetele serotoniini 5-HT4 retseptoritele, mida on hippokampuses vähe. Täpsemalt ei peaks me rääkima mitte retseptoritest endist, vaid serotoniini lagunemise inhibeerimisest, mis vahendas selle mõju. Hippokampuses paikneb ka palju kannabinoidiretseptoreid. Et neist rohkem teada saada, võime viidata uuringule, mis näitas, et kannabinoidiretseptorite aktiveerimine aitab kaasa atsetüülkoliini suurenenud tootmisele neuronites, kus neid koos ekspresseeritakse - peamiselt ajukoores, hipokampuses, striatumis. Seega põhjustab nikotiini toime hipokampuse neuronite inhibeerimise vähenemist. Regulaarne kokkupuude nikotiiniga põhjustab ka retseptorite arvu suurenemist. Seetõttu, kui nikotiini tarbimine lõpetatakse, on hipokampus depressioonis. Selle tagajärjel väheneb keskendumisvõime, tähelepanu, mälu halvenemine, meeleoluhäired ja ainevahetushäired ning une/ärkveloleku tsükli häired.
Prefrontaalne ajukoor.
Doraalne prefrontaalne ajukoor on kõige enam seotud aju piirkondadega, mis vastutavad tähelepanu, kognitiivse tegevuse ja motoorika eest, samas kui ventraalne prefrontaalne ajukoor on seotud aju piirkondadega, mis vastutavad emotsioonide eest. Mediaalne prefrontaalne ajukoor osaleb aeglase laine une kolmanda ja neljanda faasi tekkimises (neid faase nimetatakse "sügavaks uneks") ning selle atroofia on seotud sügava uneaja ja kogu uneaja suhte vähenemisega. See põhjustab mälu konsolideerimise, s.t selle ülekandmise lühiajalisest mälust pikaajalisse, halvenemist. Prefrontaalse koore üks põhifunktsioone on vaimse ja motoorse tegevuse kompleksne juhtimine vastavalt sisemistele eesmärkidele ja plaanidele. See mängib olulist rolli keeruliste kognitiivsete struktuuride ja tegevuskavade loomisel, otsuste tegemisel, nii sisemiste kui ka väliste tegevuste, näiteks sotsiaalse käitumise ja suhtlemise kontrollimisel ja reguleerimisel.
Prefrontaalse koore kontrollifunktsioonid avalduvad vastuoluliste mõtete ja motiivide eristamisel ja nende vahel valiku tegemisel, objektide ja mõistete eristamisel ja integreerimisel, selle tegevuse tagajärgede prognoosimisel ja selle kohandamisel vastavalt soovitud tulemusele, emotsionaalse reguleerimise, tahte kontrollimisel, tähelepanu koondamisel vajalikele objektidele. Prefrontaalne ajukoor on tugevalt seotud limbilise süsteemiga, kuigi ta ei kuulu päris sinna: ta on rohkem "ratsionaalne". See saadab keelavaid signaale, mis aitavad tal limbilist süsteemi kontrolli all hoida. Teisisõnu, see määrab võimaluse mõelda ratsionaalselt, mitte ainult emotsioonidega. Kui selle ajupiirkonna aktiivsus väheneb või on kahjustatud, eriti selle vasakpoolses osas, ei suuda prefrontaalne ajukoor enam korralikult mõjutada limbilist süsteemi, ja see võib põhjustada suuremat depressioonile kalduvust, kuid ainult siis, kui limbiline süsteem muutub hüperaktiivseks. Selle klassikaline näide võivad olla patsiendid, kes on saanud verejooksu aju vasakus frontaalluubis. Kuuekümnel protsendil neist patsientidest tekib esimese aasta jooksul pärast insulti raske depressioon. Sellega seoses ilmneb seos suitsetamise ja depressiooni, tähelepanuhäire ja sarnaste häirete vahel. Prefrontaalsel ajukoorel on vastastikused seosed ka tüve aktiveeriva süsteemiga ning prefrontaalsete piirkondade toimimine sõltub tugevalt aktiveerimise/defitsiidi tasakaalust. Prefrontaalses ajukoores on palju atsetüülkoliini retseptoreid, D4, glutamaati ja GABA. Fakt on see, et prefrontaalne ajukoor täidab palju keerulisi funktsioone, neid tuleb kokku panna ja sorteerida, seega tasub kusagil glutamaati või atsetüülkoliini aktiveerida ja kusagil mujal neid aeglustada.
Amügdala.
Tänu oma seotusele hüpotalamusega mõjutab amügdala endokriinsüsteemi, samuti reproduktiivset käitumist. Amügdala funktsioonid on seotud kaitsekäitumise, vegetatiivsete, motoorsete, emotsionaalsete reaktsioonide, konditsioneeritud reflekskäitumise motivatsiooni tagamisega. Ilmselt on need otseselt seotud inimese meeleolu, tema tunnete, instinktide ja võimalik, et ka hiljutiste sündmuste mäluga. Amygdala reageerib paljude oma tuumadega visuaalsetele, kuulmis-, interotseptoorsetele, lõhna-, nahaärritustele. Kõik need ärritused mõjutavad amügdala tuumade aktiivsust, st amügdala tuumad on polisensoorsed. Tuuma reaktsioon välistele stiimulitele kestab reeglina kuni 85 ms, s.t. oluliselt vähem kui uue ajukoore reaktsioon sellistele stiimulitele. Amügdalalal on oluline roll emotsioonide kujunemisel.
Inimestel ja loomadel osaleb see aju subkortikaalne struktuur nii negatiivsete (hirm) kui ka positiivsete emotsioonide (rõõm) kujunemisel, mälu kujunemisel, eriti hiljutise ja assotsiatiivse mälu kujunemisel. Amügdala talitluse häired põhjustavad inimestel mitmesuguseid patoloogilisi hirmu, agressiooni, depressiooni, traumajärgset šokki. Amügdalas on rohkesti glükokortikoidiretseptoreid ja seetõttu on see eriti tundlik stressi suhtes. Seal on ka delta (δ) opioidiretseptorid (DOP), mis vastutavad analgeesia, antidepressiivse toime, füüsilise sõltuvuse eest, ja kappa-opioidiretseptorid (KOP), mis põhjustavad aforiat, müoosi, ADH tootmise pärssimist. Opioidiretseptori aktiveerimisel inhibeeritakse adenülaatsüklaasi, millel on oluline roll sekundaarse cAMP-meeniumi (cAMP) sünteesis, samuti ioonikanalite regulatsioonis. Potentsiaalist sõltuvate kaltsiumikanalite sulgemine presünaptilises neuronis viib erutavate neurotransmitterite (nt glutamaat) vabanemise vähenemiseni. Ja kaaliumikanalite aktiveerimine postsünaptilises neuronis viib membraani hüperpolariseerumiseni. See vähendab neuroni tundlikkust erutavate neurotransmitterite suhtes. Nikotiini süsteemne manustamine põhjustab endogeensete opioidide (endorfiinide, enkefaliinide ja dinorfiinide) vabanemist.
Lisaks kutsub nikotiini süsteemne manustamine esile metioniin-enkefaliini vabanemise seljaaju dorsaalsarvedes. Seega on nikotiinil akuutne neurofüsioloogiline toime, sealhulgas antinotsitseptiivne toime, ning samuti on tal võime aktiveerida hüpotalamuse-hüpofüüsia-neerupealise (HPA) telge. Endogeense opioidsüsteemi osalemist analgeesias vahendavad α4β2 ja α7 nAChRid, samas kui HGH-telje aktiveerimist vahendavad α4β2, mitte α7. See viib uurijad järeldusele, et nikotiini mõju endogeensele opioidsüsteemile vahendavad α7, mitte α4β2. Opioidiretseptori antagonist naloksoon (NLX) põhjustab pärast korduvat manustamist nikotiini ärajätmist ja NLX-i põhjustatud nikotiini ärajätmist pärsib opioidiretseptori antagonisti manustamine. NLX-indutseeritud nikotiini ärajätmist pärsib ka α7 antagonisti manustamine, kuid mitte α4β2 antagonisti. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et NLX-i poolt põhjustatud analgeesiat ja füüsilise sõltuvuse tekkimist vahendavad endogeensed opioidsüsteemid, läbi a7 nAchRsF. Glutamaadi AMPA retseptorid, samuti oksütotsiini retseptorid, mis aktiveerivad amügdala oma retseptorite kaudu, ja just amügdala aktiveerimise fakt põhjustavad sama mõju: ärevuse vähendamine ja sotsiaalsete interaktsioonide edendamine, stimuleeriv toime. Huvitaval kombel moduleerivad neuropeptiid Y retseptorid GABA ja NMDA retseptorite tööd, millel on lõppkokkuvõttes juba mainitud stimuleeriv toime.
Amügdalas on suur tihedus D1 retseptoreid, mis on seotud G-valkudega ja aktiveerivad adenülaatsüklaasi. Neil on ka postsünaptiline inhibeerimine, mis on suurepärane "kaitsevahend", kuna amügdala ülestimuleerimine depressiooni ja kroonilise stressi tingimustes on seotud suurenenud ärevuse ja agressiivsusega. See on just emotsioonide kujunemise tõttu vastuseks nikotiini manustamisele ja mälu, reaktsioonide, reflekside kujunemisele. Amügdalalal on oluline roll nikotiinisõltuvuses ja selle mõju vahendamisel.
Hüpotalamus.
Viimane nikotiini kõige olulisematest sihtmärkidest kesknärvisüsteemis on hüpotalamus. Kontakt nikotiiniga aktiveerib POMK-neuroneid, mis Science'is ilmunud artikli kohaselt vähendab nende aktiveerimise kaudu söögiisu. Samuti osalevad POMK-neuronid valuvaigistavates reaktsioonides, mida kirjeldati eespool. Lisaks suurendab nikotiin neuropeptiidi Y sekretsiooni. Selle neuropeptiidi kohta ei ole siiski kõik selge, mida käsitletakse allpool. Hüpotalamus ekspresseerib ka retseptoreid leptiini, oreksiini (OX2) jaoks ja lisaks sellele eritab ta ka oreksiine. Oreksiinid (tuntud ka kui hüpokretiinid 1 ja 2) mängivad rolli söögiisu, une ja teatud narkootiliste ainete sõltuvuse reguleerimisel. Oreksiinide puudumisel tekivad narkolepsia ja rasvumine, hoolimata sellest, et võib esineda söögiisu vähenemine. Kui oreksiine on liigselt, esineb seevastu unetus ja anoreksia. Oreksiini aktiivsus on seotud ka ainevahetusprotsessidega (lipolüüs), vererõhu tõusuga ja isegi menstruaaltsükli reguleerimise protsessidega naistel ja sertoli rakkude geeniekspressiooni reguleerimisega meestel. Tundub, et nad reageerivad ka vere glükoosisisaldusele.
On näidatud, et krooniline nikotiini tarbimine suurendab oreksiinide taset, kuigi ei ole selge, kuidas. Autorid piirduvad arvamusega, et see mõju avaldub α4β2-sõltuva mehhanismi kaudu, mis ilmnes rohkem kui ühe immunohistokeemilise meetodi abil. Peamiseks näitajaks oli nikotiiniretseptori MRNA allühikute tase. Mina isiklikult eeldaksin, et kõik see on tingitud oreksiini neuronite aktiveerimisest (muide, neid ei ole nii palju, vaid paar tuhat aju kohta, kuid neil on projektsioonid teistesse olulistesse tsoonidesse).
Tuleb mainida, et nikotiini manustamine põhjustab noradrenaliini vabanemist hüpotalamuse paraventrikulaarsest tuumast (nucleus paraventricularis). Muide, sama asi toimub samaaegselt ka amügdalas NMDA-potentsiaali ja lämmastikoksiidi kaasavate kaskaadide kaudu. Kuna hüpotalamus on väga tihedalt seotud hüpofüüsiga, siis on oluline märkida, et hüpofüüsi ja nikotiini vastastikmõju käsitlevates katsetes leiti lõpuks, et oksütotsiin vabaneb vasopressiinist eraldi ja et nikotiin põhjustab spetsiifiliselt viimase vabanemise suurenemist. See teave oli inimkonna jaoks oluline - see seletas ebaselgeid mõjusid: nikotiini karotiinisisese või veenisisese manustamisega kaasnes vererõhu tõus ja väikeste annuste intraspinaalse manustamisega kaasnes selle langus, nende mõjude juurde pöördume tagasi artikli järgmises osas.
Nikotiini "perifeersed" mõjud.
On teada, et nikotiin aktiveerib sümpaatilist süsteemi ja üldiselt on kõik järgmised sündmused prognoositavad: vererõhk tõuseb, südame löögisagedus suureneb, liikumisvõime ja ärevus suurenevad neerupealiste glükokortikoidide tootmise tõttu. Samal ajal on glükokortikoididel omadus reguleerida põletikku ja immuunvastust. Nad suurendavad neutrofiilide teket ja suurendavad neutrofiilide granulotsüütide sisaldust veres. Samuti suurendavad nad luuüdi neutrofiilrakkude arengu reaktsiooni kasvufaktoritele G-CSF ja GM-CSF ning interleukiinidele, vähendavad pahaloomuliste kasvajate kiiritus- ja keemiaravi kahjustavat mõju luuüdile ning vähendavad nende mõjude põhjustatud neutropeenia astet. Tänu sellele kasutatakse meditsiinis laialdaselt glükokortikoide keemia- ja kiiritusravist põhjustatud neutropeenia ning leukeemiate ja lümfoproliferatiivsete haiguste puhul. Kuid see ei ole veel lõpp: atsetüülkoliin on sümpaatilise süsteemi pregangliooniline mediaator, mis põhjustab adrenaliini vabanemist ja selle sümpaatilist mõju. Nad pärsivad mitmesuguste kudesid hävitavate ensüümide - proteaaside ja nukleaaside, maatriksmetalloproteinaaside, hüaluronidaasi, fosfolipaasi A2 jt aktiivsust, pärsivad prostaglandiinide, kiniinide, leukotrieenide ja teiste põletikuvahendajate sünteesi arahhidoonhappest. Samuti vähendavad nad koebarjääride ja veresoonte seinte läbilaskvust, pärsivad vedeliku ja valgu eritumist põletikukoldesse, leukotsüütide migratsiooni põletikukoldesse (kemotaksis) ja sidekoe proliferatsiooni põletikukoldes, stabiliseerivad rakumembraane, pärsivad lipiidide peroksüdatsiooni, vabade radikaalide moodustumist põletikukoldes ja paljusid teisi protsesse, mis mängivad rolli põletiku arengus. Immunostimuleeriva või immunosupressiivse toime avaldumine sõltub glükokortikoidhormoonide kontsentratsioonist veres. On tõsiasi, et T-supressorite alampopulatsioon on oluliselt tundlikum madalate glükokortikoidide kontsentratsioonide pärssiva toime suhtes kui T-abiliste ja T-tapjate, samuti B-rakkude alampopulatsioonid.
Samuti tasub mainida, et kuna nikotiinil on eriline vasokonstriktoriline toime, võivad mõned probleemid olla otseselt seotud loote ebapiisava verevarustusega rasedatel naistel. On olemas seos raseduse ajal suitsetamise ja lapse rasvumise arengu vahel, keskmiselt 9-aastaselt. Ei ole teada, kas see on tingitud nikotiini mõjust arenevale hüpotalamusele ja seeläbi endokriinsüsteemi häiretest, kuid seni on see hüpotees kõige levinum. Kinnitatud näitena nikotiini endokrinoloogilisest mõjust konkreetselt (kõigis esitatud katsetes süstitakse rasedatele/lakteerivatele emasloomadele nikotiinisoolasid erinevatel viisidel) lootele võib tuua asjaolu, et see põhjustab häireid loote kõrvalkilpnäärmerakkude aktiivsuses koos kilpnäärmerakkude aktiivsuse suurenemisega. Koos nii ema kui ka loote sümpaatilise süsteemi aktiveerimisega võib see selgitada, miks nikotiiniga kokkupuutunud emade lapsed on sageli hüperaktiivsed, kapriissed ja ärrituvad. See mõju jääb rottidel ilmsiks esimese elukuu jooksul, kuid edasisi uuringuid ei ole tehtud.
Varases eas tekivad hüperaktiivsusega seotud muud probleemid: neuronite promootorfunktsioonide aktiivsus on pärsitud; laps nutab liigselt, seejärel muutub apaatiliseks ja letargiliseks; kahvatus; rasketel juhtudel on lapsel unepuudus; hilinenud mälu- ja õpiprobleemid (nagu hüperaktiivsust, peetakse ka laste astmat nikotiini poolt põhjustatuks. See esineb aga ka raseduse ajal stressi kogenud emade lastel).
Samuti põhjustab nikotiin sünnieelsel perioodil dopamiinergiliste neuronite ja dopamiiniretseptorite arvu suurenemist, mis ei ole loote jaoks positiivne sündmus: pärast sündi, varem või hiljem (imetamise ajal ja pärast selle lõpetamist, kui ema jätkab nikotiinitarbimist), selle tarbimine lõpetatakse, dopamiini kogus väheneb ja see oleks kahjulik kõigile asjaosalistele. Nikotiiniga kokkupuutuvad emad sünnitavad vähenenud kehakaaluga lapsi. Kuid see ei ole nii huvitav kui asjaolu, et neil on suurenenud ka TGF-β ja lämmastikoksiidi - põletiku markerite - sisaldus. Lämmastikoksiid vabaneb arvatavasti artiklis käsitletud mehhanismi kaudu. Samuti kuulub hilisemate tagajärgede hulka asjaolu, et "nikotiinitarbijate" järeltulijatel on suurem tõenäosus moodustada hüpertensiivne fenotüüp: sünnieelne kokkupuude nikotiiniga aktiveerib DNA metülatsiooni mehhanismi, mis reguleerib angiotensiin II retseptori geenide (AT-1aR, kuid mitte AT-1bR) ekspressiooni.
Nikotiini kasutamisest tingitud oksüdatiivne stress ja apoptoos.
Sigaretisuitsus on lämmastiku- ja süsinikmonoksiide ning palju muid aineid (nende hulgas on just aineid kantserogeenide registrist). Samuti on seal vaigud, mis lihtsalt ei võimalda kopsudes normaalset gaasivahetust. Apoptoos toimub konkreetselt tänu kaspaas-3 aktiveerimisele aktiivsete hapniku vormide poolt; muide, seda kaskaadi blokeerib edukalt askorbiinhape. Nikotiin ise ei ole kantserogeensete ainete nimekirjas ja mitte ainult ei põhjusta apoptoosi, vaid ka takistab seda. Sellel on pigem tsütoprotektiivne mõju, eriti neuronitele. Suitsetamine ise on omamoodi immunosupressiivne tegur ja immuunvastuse pärssimisega suureneb erinevate kasvajate tekkerisk.
Düsplaasiaprotsessid arenevad patsientidel, kellel on suitsetamise anamneesis, tänu sellele, et vaigud settivad bronhide, alveoolide seintele, gaasivahetus muutub raskeks - ja siis hakkavad rakud paljunema. Lisaks on olemas uuring, mis näitab, et kui inimene jätkab keemiaravi/kiiritusravi ajal suitsetamist, väheneb ravi tõhusus oluliselt nikotiinist põhjustatud resistentsuse tõttu. Immuunsüsteemi pärssides suurendavad nikotiin ja teised tubaka põlemissaadused juba olemasolevate vähirakkude paljunemise riski, kus iganes need ka ei oleks. Lisaks elavad kasvajarakud peamiselt glükolüüsist, mistõttu veresoonte ahenemine põhjustab organi hüpoksiat, selle funktsiooni halvenemist, samal ajal kui vähirakud seal õitsevad. Kõige levinum vähk suitsetajatel on kopsuvähk, sest sinna settivad lisaks nikotiinile ka peamised põlemissaadused.
Muuhulgas pakub suurt huvi nikotiini mõju immuunsüsteemile. Selle kohta võib leida erinevaid väiteid, mis võivad kergesti segadust tekitada. Proovime aru saada, et nikotiin vähendab süsteemset immuunsust, kuid tõstab lokaalset immuunsust - näiteks kasutatakse nikotiini Crohni tõve, st Clostridium Difficile toksiini põhjustatud koliitide (kuid mitte ileitise) puhul, tõstes IL-4, aine P ja teiste põletikuprootentsete peptiidide taset. Kuid põletuste puhul vähendab see põletikuvastaste tsütokiinide hulka, mis moodustuvad ülemääraselt termiliste vigastuste korral (me mõtleme kontrollrühmadele, kellel oli põletus vähemalt 30% kehapinnast, nii et põletikuvastane reaktsioon oli süsteemse iseloomuga). Toll-like retseptorid mängivad olulist rolli sepsise arengus, nikotiini intraperitoneaalsel manustamisel (400 µg/kg) leiti, et see inhibeerib neid retseptoreid a7nAchR kaudu, aktiveerides fosfoinosiid-3-kinaasi. Kuigi on vaieldav, kas see on infektsiooni korral hea või halb. Sama a7nAchR kaudu vähendab see üllatuslikult ka rasvumise kulgu.
Lisaks on suitsetavatel diabeetikutel/rasvunud inimestel vähem tõenäoline haavandiline koliit, mis samuti ilmneb kohaliku põletiku tagajärjel. Samal põletikuvastasel viisil kaitseb α7nAchR kaudu neerusid isheemia eest, vähendades tuumornekroosifaktor alfa, erinevate kemokiinide ja ka neutrofiilide infiltratsiooni. Sellele vaatamata jääb lahtiseks küsimus põletikuliste markerite suurenenud sisaldusega laste sünnist.
Mis puutub geneetikasse, siis praegused andmed näitavad, et nikotiin võib reguleerida erinevate funktsioonidega seotud geenide/valkude, nagu ERK1/2, CREB ja C-FOS, ekspressiooni ning moduleerida ka mõningaid biokeemilisi radu, näiteks mitogeeni - aktiveeritud valgukinaasi A (MARK), fosfatidüülinositooli fosfataasi signalisatsiooni, signaliseeriva kasvufaktori ja ubikvitiin-proteasoomi radu. Kolm nikotiinisõltuvusega seotud geeni on östrogeeni retseptor 1 (ESR1), arrestiin beeta 1 (ARRB1) ja ARRB2. ESR1 kui spetsiifiline tuumasuguhormooni retseptor on laialt levinud keskmise aju dopamiinergilistes neuronites ja võib moduleerida aju premeerimissüsteemi neurotransmitterite vabanemist. Lisaks mängib ESR1 olulist rolli ka apoptoosiprotsessis. ARRB1 ja ARRB2 on laialdaselt kasutusel ehitusvalkudena. Nad võivad reguleerida mitmeid rakusiseseid signaalvalke, mis on seotud rakkude proliferatsiooni ja diferentseerimisega, ning mängivad kriitilist rolli nikotiini mitogeensetes ja anti-apoptootilistes omadustes. Katsed viidi läbi rottidega, kes puutusid kokku nikotiiniga ja seejärel katkestasid järsult selle tarbimise (3,2 mg / kg / päev, 14 päeva): intaktsetel emasloomadel ilmnesid ärevus ja CRF, UCN ja DRD1 geenide ekspressiooni suurenemine. Nikotiini manustamise ajal ilmnes intaktsetel emasloomadel CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 geenide ekspressiooni vähenemine ja CRF-BP suurenemine. Selline tulemuste muster puudus ovariektoomiaga naistel.
Need protsessid on lokaliseeritud nucleus accumbens'is. Teisisõnu, kui nikotiini manustamine lõpetati, aktiveerusid stressiga seotud geenid nucleus accumbensis. Seos nikotiiniga on üsna oluliselt määratud ka ühe nukleotiidi polümorfism geenis rs16969968, mis kodeerib atsetüülkoliini retseptori α5 allüksust. Katseisikutel paluti regulaarselt suitsetada nikotiini (0,60 mg) ja platseebot (<0,05 mg) sisaldavaid sigarette. Analüüsitud alleeli (G: G) kandvad homosügoodid näitasid märkimisväärselt vähenenud puhumismahtu, samas kui polümorfsete alleelide (A: G või A: A) kandjad hingasid sisse samaväärse mahuga nii platseebo kui ka reaalseid sigarette. Saadud andmed viitavad sellele, et tõmbamismaht võib olla kasulikum objektiivne fenotüüpne kriteerium kui sigarettide arv päevas.
Last edited by a moderator: