Sissejuhatus
Pentasotsiin, mida müüakse muu hulgas kaubamärgi Talwin all, on valuvaigisti, mida kasutatakse mõõduka kuni tugeva valu raviks. Arvatakse, et see toimib κ-opioidiretseptorite (KOR) ja μ-opioidiretseptorite (MOR) aktiveerimise (agoniseerimise) kaudu. Sellisena nimetatakse seda opioidiks, kuna see avaldab oma mõju valule opioidiretseptoritega suheldes. Keemiliselt liigitatakse seda bensomorfaani ja seda on kaks enantiomeeri, mis on molekulid, mis on teineteise täpsed (mittesupimpeeruvad) peegelpildid. See patenteeriti 1960. aastal ja kiideti meditsiiniliseks kasutamiseks heaks 1964. aastal. Tavaliselt kombineeritakse seda suukaudsete preparaatide puhul naloksooniga, et inimesed ei saaks tablette purustada, lahustada neid lahustis (näiteks vees) ja süstida, et saada kõrvetust (kuna suukaudselt manustatav naloksoon ei avalda opioide neutraliseerivat mõju, samas kui veenisisene või intramuskulaarne manustamine avaldab seda).
Seadmed ja klaastooted:- 2 L ja 500 ml ümarpõhjalised kolvid (RBF);
- magnetiline segisti koos soojendajaga;
- Klaasvarda ja spaatel;
- Retordialus ja klamber seadme kinnitamiseks;
- laborikaal (sobib 0,1-200 g);
- tagasivoolukondensaator;
- Buchneri kolb ja lehter (Buchneri lehtri asemel võib kasutada Schott'i filtrit);
- 1 L eraldussahtel;
- Rotovap masin;
- Vaakumallikas;
- Pasteuri pipett;
- Veevann;
- 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 keeduklaasid.
Reaktiivid:
- 42,2 g 2-fenüülkloroetaani (1);
- 35,7 g 3,4-lutidiini (2);
- 36,3 g p-metoksübensüülmagneesiumkloriidi (4);
- 6,0 g 1-brom-3-metüül-2-buteeni (7);
- 14 g ammooniumkloriidi (NH4Cl);
- 200 ml atsetooni;
- 1,5 l dietüüleeter (Et2O);
- ~2 L destilleeritud vesi;
- ~300 mL etanool (EtOH);
- 3,9 g naatriumboorhüdriidi (NaBH4);
- 17,5 g fosforhapet 85% (H3PO4);
- ~50 g naatriumhüdroksiidi;
- 9,1 g oksaalhapet;
- 145 ml äädikhapet (AcOH);
- 285 mL vesinikbroomhape 62% (HBr);
- 800 ml isopropüülalkoholi (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g naatriumbikarbonaati (NaHCO3);
- 125 ml dimetüülfomamiidi (DMF);
- 5 ml soolhapet (HCl) (25 ml vesilahust);
- ~ 50 ml ammooniumhüdroksiidi (NH4OH).
2-dimetüülallüül-5,9-dimetüül-2′-hüdroksübensomorfaan:
Keemistemperatuur: 403,5 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 145,4-147,2 °C;
Molekulmass: 285,42 g/mool;
Tihedus: 1,0±0,1 g/ml;
CASi number: 359-83-1.
Menetlus
1-Bensüül-3,4-dimetüülpüridiiniumkloriid (3)42,2 g 2-fenüülkloroetaani (1) ja 35,7 g 3,4-lutidiini (2 ) lahust 100 ml atsetoonis lastakse 500 ml ümmarguse põhjaga kolvis (RBF) üleöö toatemperatuuril seista. Saadud toode (3), saagis 81-89 % kahes saagis, m.p. 196-197°С.
1-Bensüül-2-(p-metoksübensüül)-3,4-dimetüül-1,2,5,6-tetrahüdropüridiin (5)
36,3 g p-metoksübensüülkloriidi (4) Grignardi reaktiivi (kasutades 3 L Et2O/mool sidumise vähendamiseks) 600 ml-s lisati 32,8 g-le (3 ) Et2O-s 2 L RBF-s. Segu segati ja tagasilöögitati 1,5 h tagasilöögikondensaatoriga ning valati 14 g NH4Cl lahust H2O-s. Toores bianisüül eemaldati filtreerimise teel, Et2O kiht eraldati ja pesti H2Oga ning Et2O eemaldamise teel eraldati toorjäägina dihüdropüridiin (57,5 g). See redutseeriti EtOH-s 3,9 g NaBH4-ga H2O-s. Reaktsioonisegu segati üle öö toatemperatuuril ja seejärel eemaldati EtOH vaakumis. Veefaas ekstraheeriti Et2O-ga ja viimane ekstraheeriti mitmes annuses kokku 17,5 g 85 % H3PO4-ga 400 ml H2O-s. Happeliste ekstraktide juurde lisati liigne 35%-line vesialuseline NaOH, saadud õli ekstraheeriti Et2O-sse, kuivatati, filtreeriti ja kontsentreeriti, mille tulemusena saadi 32,5 g toorbaasi. See lisati 9,1 g oksaalhappele 100 ml atsetoonis, et sadestada 31,2 g (5) oksaalaati, m.p. 153-158°С.
36,3 g p-metoksübensüülkloriidi (4) Grignardi reaktiivi (kasutades 3 L Et2O/mool sidumise vähendamiseks) 600 ml-s lisati 32,8 g-le (3 ) Et2O-s 2 L RBF-s. Segu segati ja tagasilöögitati 1,5 h tagasilöögikondensaatoriga ning valati 14 g NH4Cl lahust H2O-s. Toores bianisüül eemaldati filtreerimise teel, Et2O kiht eraldati ja pesti H2Oga ning Et2O eemaldamise teel eraldati toorjäägina dihüdropüridiin (57,5 g). See redutseeriti EtOH-s 3,9 g NaBH4-ga H2O-s. Reaktsioonisegu segati üle öö toatemperatuuril ja seejärel eemaldati EtOH vaakumis. Veefaas ekstraheeriti Et2O-ga ja viimane ekstraheeriti mitmes annuses kokku 17,5 g 85 % H3PO4-ga 400 ml H2O-s. Happeliste ekstraktide juurde lisati liigne 35%-line vesialuseline NaOH, saadud õli ekstraheeriti Et2O-sse, kuivatati, filtreeriti ja kontsentreeriti, mille tulemusena saadi 32,5 g toorbaasi. See lisati 9,1 g oksaalhappele 100 ml atsetoonis, et sadestada 31,2 g (5) oksaalaati, m.p. 153-158°С.
5,9-dimetüül-2'-hüdroksü-6,7-bensomorfaan (6)
53,8 g toor- (5) oksalaadi, 145 ml AcOH ja 285 ml 62% HBr segu refluksiti 22 tundi 2 l RBFis, kontsentreeriti vaakumis ja lahjendati 800 ml i-PrOHga. Lahust segati, kontsentreeriti umbes 250 ml-ni, jahutati ja filtreeriti. Toode võeti EtOH-s ja sadestati umbes sama mahu Et2O-ga, et saada 23,7 g (5 ) hüdrobromiidina, m.p. 259-262°С.
53,8 g toor- (5) oksalaadi, 145 ml AcOH ja 285 ml 62% HBr segu refluksiti 22 tundi 2 l RBFis, kontsentreeriti vaakumis ja lahjendati 800 ml i-PrOHga. Lahust segati, kontsentreeriti umbes 250 ml-ni, jahutati ja filtreeriti. Toode võeti EtOH-s ja sadestati umbes sama mahu Et2O-ga, et saada 23,7 g (5 ) hüdrobromiidina, m.p. 259-262°С.
2-dimetüülallüül-5,9-dimetüül-2′-hüdroksübensomorfaan (pentasotsiin) (8)
9,7 g 5,9-dimetüül-2'-hüdroksü-6,7-bensomorfaani (6), 6,0 g 1-bromo-3-metüül-2-buteeni (7), 5,0 g naatriumbikarbonaadi ja 125 ml dimetüülfomamiidi (DMF) segatud segu refluksiti 4,5 tundi 500 ml RBFis koos tagasivoolukondensaatoriga. Reaktsioonisegu filtreeriti ja filtrikooki pesti etanooliga. Lahusti eemaldati vaakumis ning toode lahustati eetris ja filtreeriti väikesest hulgast lahustumatust materjalist. Eetrikiht ekstraheeriti 5 ml soolhappega 20 ml vees. Lahjendatud ammooniumhüdroksiidi lisamine vesifaasi sadestas 10,6 g toorprodukti (8), m.p. 128-139°С. Kaks ümberkristalliseerimist vesilahusest metanoolist andis 8,2 g, m.p. 145-148°С. Teine katse kaks korda suurema koguse juures andis 18,2 g ümberkristallatud materjali.
9,7 g 5,9-dimetüül-2'-hüdroksü-6,7-bensomorfaani (6), 6,0 g 1-bromo-3-metüül-2-buteeni (7), 5,0 g naatriumbikarbonaadi ja 125 ml dimetüülfomamiidi (DMF) segatud segu refluksiti 4,5 tundi 500 ml RBFis koos tagasivoolukondensaatoriga. Reaktsioonisegu filtreeriti ja filtrikooki pesti etanooliga. Lahusti eemaldati vaakumis ning toode lahustati eetris ja filtreeriti väikesest hulgast lahustumatust materjalist. Eetrikiht ekstraheeriti 5 ml soolhappega 20 ml vees. Lahjendatud ammooniumhüdroksiidi lisamine vesifaasi sadestas 10,6 g toorprodukti (8), m.p. 128-139°С. Kaks ümberkristalliseerimist vesilahusest metanoolist andis 8,2 g, m.p. 145-148°С. Teine katse kaks korda suurema koguse juures andis 18,2 g ümberkristallatud materjali.
Last edited:
