Fenasotsiini (Prinadol, Narfen) süntees

[G.Patton]

Sissejuhatus

Fenasotsiin (kaubamärgid Prinadol, Narfen) on opioidanalgeetiline ravim, mis on suguluses pentasotsiiniga ja millel on sarnane toimeprofiil. Fenasotsiini toime hõlmab analgeesiat ja eufooriat, suurte annuste puhul võivad lisanduda ka düsfooria ja hallutsinatsioonid, mis on tõenäoliselt tingitud κ-opioid- ja σ-retseptorite toimest. Fenasotsiin näib olevat palju tugevam analgeetikum, millel on vähem kõrvaltoimeid kui pentasotsiinil, tõenäoliselt tänu soodsamale μ/κ seondumissuhtele. Fenasotsiin on palju tugevam analgeetikumi kui pentasotsiin ja teised bensomorfaanide seeriasse kuuluvad ravimid, tõenäoliselt N-fenetüülsubstitutsiooni olemasolu tõttu, mis teatavasti suurendab μ-opioidi aktiivsust paljudes opioidanalgeetikumide klassides. Järelikult on fenasotsiin analgeetikumina mõnevõrra 4x tugevam kui morfiin.

Seadmed ja klaastooted:

• 250 ja 100 ml ümarpõhjalised kolvid;
• 50 ml Kahekaelalised ümarpõhjalised kolvid;
• magnetiline segisti;
• Buchneri kolb ja lehter (Buchneri lehter asemel võib kasutada Schott'i filtrit) 100-500 ml;
• Klaasvarda ja spaatel;
• Retordialus ja klamber seadme kinnitamiseks;
• laborikaal (sobib 0,01-100 g);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 keeduklaasid;
• Jääveevann;
• Pasteuri pipett;
• tagasivoolukondensaator;
• 500 ml eraldussahtel, 500 ml;
• Septumkorki;
• Lämmastikupuhur koos ballooniga ~10-20 L (1 atm);
• Laboratooriumitermomeeter (-20 °C kuni 200 °C) koos kolmekaelalise kolvi adapteriga;
• Dewari vann (-78 kraadi valmistamiseks) ja kuivjää (CO2);
• Flash-kromatograafia komplekt (kolonn ja silikageel);
• Rotovap masin;
• Vaakumallikas.

Reaktiivid.

• 3,4-lutidiin (1) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietüüleeter (Et2O) 450 ml;
• 2-fenüületüülbromiid (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Naatriumboorhüdriid (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanool (MeOH) 100 ml;
• Destilleeritud vesi (H2O) 300 ml;
• Naatriumsulfaat (Na2SO4) veevaba ~100 g;
• Naatriumkloriid ~50 g;
• Booritrifluoriidi eeteraat (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sec-Butillitium (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoksübensüülkloriid 0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol;
• Soolhape 5% (HCl);
• Naatriumkarbonaat (Na2CO3);
• Kloroform (CHCl3) 140 ml;
• Heksaan ~200 mL;
• Etüülatsetaat (EtOAc) ~200 mL;
• Broomvesinikhape 48% (HBr) 10 mL;
• Ammooniumhüdroksiid (NH4OH);
• Trietüülamiin ~10 ml;

2′-Hüdroksü-5,9-dimetüül-2-fenetüül-6,7-bensomorfaan:
Keemistemperatuur: 461,0±45,0 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 181-182 °C;
Molekulmass: 321,46 g/mol;
Tihedus: 1,1±0,1 g/ml;
CASi number: 127-35-5.

Menetlus

N-(2-fenüületüül)-3,4-dimetüül-1,2,5,6-tetrahüdropüridiin (3)

3,4-lutidiini (1 ) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) jääga jahutatud segatud lahusele kuivas dietüüleetris (100 ml) lisati 2-fenüületüülbromiidi (2) (8,25 g, 44,5 mmol) ja saadud lahust segati 24 tundi ümbritseval temperatuuril 250 ml ümarpõhjalises kolvis. Välja sadestunud püridiiniumisool filtreeriti ja pesti põhjalikult dietüüleetriga. Selle soola (10 g, 40,1 mmol) jääga jahutatud lahusele 80%-lises veesises metanoolis (100 ml) lisati väikeste annustena naatriumborohüdriidi (2,98 g, 80 mmol). Pärast lisamise lõpetamist kuumutati lahust tagasivoolu all 1 tund. Metanool eemaldati vähendatud rõhu all ja jääkmassile lisati vett (50 ml). Ekstraheeriti dietüüleetriga (5 x 40 ml) ja ühendatud orgaaniline kiht pesti soolveega ning kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal ja kontsentreeriti vaakumis. Jääk destilleeriti vähendatud rõhu all, et saada (3) kahvatukollase vedelikuna (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-fenüületüül)-2-(4'-metoksübensüül)-3,4-dimetüül-1,2,5,6-tetrahüdropüridiin (4)

Leekkekuivatatud 50 ml kahekaelalistesse ümarpõhjalistesse kolbidesse, mis olid varustatud segamisraua, vaheseinakorgiga ja lämmastikupuhuriga, jahutati amiini (3) (0,5 g, 2,35 mmol) lahus lämmastiku all -78°С ja lisati BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol). Sisu segati 10 minutit ja lisati s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) ning segamist jätkati 30 minutit. Reaktsioonisegu kustutati p-metoksübensüülkloriidiga (0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol). Pärast 10-minutilist segamist temperatuuril -78°С laseti temperatuuril tõusta 30 minuti jooksul -30°С-ni. Seejärel valati sisu dietüüleetrisse (50 ml) ja ekstraheeriti 5% HCl-ga (4 x 10 ml). Kombineeritud happeline kiht muudeti aluseliseks tahke Na2CO3-ga ja ekstraheeriti kloroformiga (3 x 20 mL). Ühendatud orgaaniline kiht pesti vee ja soolveega ning kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal. Lahusti aurustati vaakumis ja järelejäänud õli läbis kolonnkromatograafia silikageelil. Elueerimine heksaan-etüülatsetaadiga (6:4) andis a-alküülitud amiini (3) (0,49 g, 64 %) viskoosse vedelikuna.

(+/-)-Fenaasotsiin (5)

Amini (4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) ja 48% HBr (10 ml) reaktsiooni kuumutati 100 ml ümarpõhjalises kolvis 135 °C juures 24 tundi. Jahtunud lahus lahjendati veega (20 ml) ja muudeti ammooniumhüdroksiidiga aluseliseks. Segu ekstraheeriti kloroformiga (4 x 20 mL) ja ühendatud orgaaniline kiht pesti soolveega ning kuivatati veevaba naatriumsulfaadi kohal. Lahusti eemaldati vaakumis ja jääk puhastati kolonnkromatograafiliselt silikageelil. Elueerimine heksaan-etüülatsetaat-trieetüülamiiniga (60:35:5) andis (+/-)-fenasotsiini (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

See võib tegelikult olla hea sünteetika, kuna reagentide välimus on kergesti hangitav hmmm