Sissejuhatus
PCP ja selle derivaatide sünteesiks on kolm üsna otsest meetodit: need, milles kasutatakse nitriil-vahelist vaheainet (skeem I), need, milles kasutatakse enamiini vaheainet (skeem II). Valitud meetod sõltub sellest, millist analoogi soovitakse, ning sellest, millised reaktiivid on kättesaadavad. Kirjanduses on ilmunud ka teisi paljulubavaid viise PCP analoogide saamiseks, kuid need ei ole saanud salakeemikute poolt nii palju tähelepanu. III marsruudil saadakse 1-fenüül-1-tsükloheksüülamiini (PCA), mis on ise aktiivne uimasti ja mida saab kasutada ka vaheproduktina PCP ja teiste tugevamate analoogide sünteesimisel. Skeem III hõlmab 1-fenüül-1-tsükloheksanooli (PCOH) kasutamist vaheühendina. Skeemis III reageeritakse PCOH NaCN ja H2SO4-ga, et saada N-formüül-PCA (Ritteri reaktsioon), mida saab seejärel happe või alusega hüdrolüüsida PCA-ks. Neis reaktsioonides kasutatavat PCOH-d võib valmistada tsükloheksaanoonist ja fenüülmagneesiumbromiidist või fenüülliitiumist või saada kaubanduslikult. Tõenäoliselt kõige paljulubavam alternatiivne sünteesimeetod on esitatud skeemil IV. Selles meetodis reageeritakse N-bensoüülpiperidiin 1,5-dibromopentaani liitium- või magneesiumderivaadiga, et saada PCP ühes etapis.
Keemistemperatuur: 340 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 233-235 °C (hüdroklorisool);
Molekulmass: 279,85 g/mool;
Tihedus: 1,013 g/ml (20 °C);
CASi number: 956-90-1.
Keemistemperatuur: 340 °C 760 mm Hg juures;
Sulamistemperatuur: 233-235 °C (hüdroklorisool);
Molekulmass: 279,85 g/mool;
Tihedus: 1,013 g/ml (20 °C);
CASi number: 956-90-1.
Skeem I. PCC süntees
Kõige sagedamini kasutatav meetod PCP tootmiseks salajases laboris põhineb Bruylantsi reaktsioonil, st alfa-aminonitriili asendamisel metallorgaanilise reagendiga. Selle reaktsiooni üldine skeem on esitatud skeemil I. Reaktsioon koosneb kahest etapist: nitriil-vahelaengu (PCC) valmistamine ja selle vaheühendi reageerimine Grignardi reaktiiviga. PCC vaheühendit saab sünteesida mitmel viisil, millest kaks on siinkohal esitatud. Tüüpiline salajane partiioperatsioon võib toimuda 3-5 molaarses skaalas ja on tavaliselt piiratud kasutatava piperidiini kogusega (tavaliselt maksimaalselt 500 g). Selle tee üldine saagis on ~60%, raskusaste 2 10-st ja ohtlikkus 4 10-st.
Meetod 1:
Esimene meetod hõlmab tsükloheksaanooni reageerimist piperidiini vesinikkloriidsoola ja vesilahuse NaCN või KCN (viide 11) . See on kõige otsesem meetod ja seda kasutatakse salajases laboris kõige sagedamini. Kuigi sellest ei ole teatatud, näib, et selle protseduuri kasutamisel võib tekkida mõningane oht, et tekib surmav HCN-gaas. Selle ohu vähendamiseks tuleks reaktsiooni teostada väga hea ventilatsiooniga ja happekogust hoolikalt reguleerida, et lahus oleks õiges pH-vahemikus. Kui lahus muutub liiga happeliseks, suureneb HCNi tekke oht. Pärast seda, kui lahusel on lastud üle öö seista, kristalliseerub PCC tavaliselt ilusate jääga sarnaste vormidena. Kui PCC ei ole pärast üleöö seismist kristalliseerunud, on salajases laboris levinud menetluseks lahuse ekstraheerimine valge bensiiniga (Coleman's fuel) või benseeniga ning lahuse kuivatamine veevaba soola, näiteks magneesiumsulfaadi, kaltsiumkloriidi või kaaliumkarbonaadi lisamise teel. Seda PCC lahust lahustis võib nüüd järgmises etapis kasutada otse fenüülmagneesiumbromiidi lisamiseks.
Menetlus
Piperidiin, 85 g (99 ml, 1 mol) segatakse ettevaatlikult 84 ml conc. HCl ja 200 g jääveega ning pH reguleeritakse 3-4-ni. Sellele lahusele lisatakse 98 g (104 ml, 1 mol) tsükloheksaanooni, seejärel 68 g (1,0 mol) KCN-i 150 ml H2O-s (või 116 ml 40%-lises vesilahuses NaCN-is) ilma välise jahutuseta, kuid tõhusa segamise korral. Pärast 2 tunni möödumist lastakse lahusel seista üle öö, kristalliline sade kogutakse kokku, pestakse külma veega ja kuivatatakse. Järgmise etapi jaoks piisavalt puhta PCC saagis on 169-182 g (88-95%) mp 63-68 °C.
Meetod 1:
Esimene meetod hõlmab tsükloheksaanooni reageerimist piperidiini vesinikkloriidsoola ja vesilahuse NaCN või KCN (viide 11) . See on kõige otsesem meetod ja seda kasutatakse salajases laboris kõige sagedamini. Kuigi sellest ei ole teatatud, näib, et selle protseduuri kasutamisel võib tekkida mõningane oht, et tekib surmav HCN-gaas. Selle ohu vähendamiseks tuleks reaktsiooni teostada väga hea ventilatsiooniga ja happekogust hoolikalt reguleerida, et lahus oleks õiges pH-vahemikus. Kui lahus muutub liiga happeliseks, suureneb HCNi tekke oht. Pärast seda, kui lahusel on lastud üle öö seista, kristalliseerub PCC tavaliselt ilusate jääga sarnaste vormidena. Kui PCC ei ole pärast üleöö seismist kristalliseerunud, on salajases laboris levinud menetluseks lahuse ekstraheerimine valge bensiiniga (Coleman's fuel) või benseeniga ning lahuse kuivatamine veevaba soola, näiteks magneesiumsulfaadi, kaltsiumkloriidi või kaaliumkarbonaadi lisamise teel. Seda PCC lahust lahustis võib nüüd järgmises etapis kasutada otse fenüülmagneesiumbromiidi lisamiseks.
Menetlus
Piperidiin, 85 g (99 ml, 1 mol) segatakse ettevaatlikult 84 ml conc. HCl ja 200 g jääveega ning pH reguleeritakse 3-4-ni. Sellele lahusele lisatakse 98 g (104 ml, 1 mol) tsükloheksaanooni, seejärel 68 g (1,0 mol) KCN-i 150 ml H2O-s (või 116 ml 40%-lises vesilahuses NaCN-is) ilma välise jahutuseta, kuid tõhusa segamise korral. Pärast 2 tunni möödumist lastakse lahusel seista üle öö, kristalliline sade kogutakse kokku, pestakse külma veega ja kuivatatakse. Järgmise etapi jaoks piisavalt puhta PCC saagis on 169-182 g (88-95%) mp 63-68 °C.
PCC sünteesi teine meetod hõlmab tsükloheksaanooni lisamist naatriumbisulfiidi (NaHSO3) vesilahusele, mille tulemusena tekib bisulfiidi addukt. KCNi või NaCNi lisamise tulemusel moodustub PCC. See meetod on väga lihtne ja väldib HCNi tekkimise võimalust.
Menetlus
12,6 g naatriumbisulfitit lahustatakse 42 ml H2O-s. Lisatakse 10,6 g tsükloheksaanooni tugeva segamise korral. Bisulfiidi addukt moodustub kohe paksu valge sette kujul. Seejärel jahutatakse jäävanniga ja lisatakse 7,86 g KCNi ja 9,48 g piperidiini lahus. Pärast ööpäevaringset segamist toatemperatuuril ja sellele järgnevat jäävannis jahutamist kristalliseerub PCC. Seejärel filtreeritakse toode, pestakse veega ja kuivatatakse (võimaluse korral vaakumis 30 °C juures), et saada 10,9 g (86,6%) materjali, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilleerimine ei ole soovitatav ega vajalik. Kui PCC ei kristalliseeru, võib seda ekstraheerida lahustiga ja kuivatada, nagu eespool kirjeldatud.
Menetlus
12,6 g naatriumbisulfitit lahustatakse 42 ml H2O-s. Lisatakse 10,6 g tsükloheksaanooni tugeva segamise korral. Bisulfiidi addukt moodustub kohe paksu valge sette kujul. Seejärel jahutatakse jäävanniga ja lisatakse 7,86 g KCNi ja 9,48 g piperidiini lahus. Pärast ööpäevaringset segamist toatemperatuuril ja sellele järgnevat jäävannis jahutamist kristalliseerub PCC. Seejärel filtreeritakse toode, pestakse veega ja kuivatatakse (võimaluse korral vaakumis 30 °C juures), et saada 10,9 g (86,6%) materjali, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilleerimine ei ole soovitatav ega vajalik. Kui PCC ei kristalliseeru, võib seda ekstraheerida lahustiga ja kuivatada, nagu eespool kirjeldatud.
1-fenüültsükloheksüülpiperidiin (PCP) nitriilmeetodil
MenetlusValmistatakse 39 g (0,203 mooli) PCC lahust 50:50 eeter:benseen või paremates lahustites, nagu THF, heksaan/eeter või tolueen/eeter. See lisatakse aeglaselt fenüülmagneesiumbromiidile, mis on valmistatud 79 g (57 ml, 0,53 mooli) bromobenseenist ja 12,3 g (0,505 mooli) Mg-käändest 200 ml kuivas eetris. Seejärel kuumutatakse ja segatakse segu 3 tundi ning jahutatakse. Pärast jahutamist lisatakse aeglaselt 175 ml (0,7 ekvivalenti) 4 N vesilahust HBr, seejärel jahutatakse üleöö külmkapis. Väljasaadetud PCP-hüdrombromiid filtreeritakse, kuivatatakse õhu käes ja lahustatakse minimaalses koguses kuumas etanoolis. Kuum lahus leotatakse etanoolse NaOH-ga, mis annab raske kollase õli, mis kristalliseerub kiiresti. Pärast jahutamist filtreeritakse PCP-aluse kristallid koos vähese hulga anorgaaniliste ainetega, kuivatatakse ja lahustatakse benseenis (või tolueenis). Üks kolmandik benseenist destilleeritakse ära, et eemaldada vesi lahusest aseotroopse kuivatamise teel. Pärast lahuse jahtumist lahjendatakse see 2 mahu kuiva eetriga. Küllastamine kuiva HCl-ga annab PCP-hüdrokloriidi, mis filtreeritakse, saades umbes 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Selle meetodi abil valmistatud pürrolidiini analoogi (PCPy) füüsikalised omadused on bp 114-123 °C 0,14 mm Hg juures ja mp. 44-45 °C pärast ümberkristallisatsiooni isooktaanist. Hüdrokloriidsoola mp on 235-237 °C.
Selle meetodi abil valmistatud pürrolidiini analoogi (PCPy) füüsikalised omadused on bp 114-123 °C 0,14 mm Hg juures ja mp. 44-45 °C pärast ümberkristallisatsiooni isooktaanist. Hüdrokloriidsoola mp on 235-237 °C.
Märkused reaktsiooni kohta.
Grignardi reaktiivi moodustumine: Reaktsioon on kõige mugavam viia läbi kahekaelases kolvis, kuid sobib ka ühekaelaline kolb. Eelnevalt kuivatatud ümarpõhjalisse kolbi sisestatakse magneesiumilaastud ja magnetiline segamisriba. Seejärel hoitakse kolbi gaasileegi kohal ja pööratakse seda, kuni magneesium on üsna kuum. See eemaldab selle pinnalt kogu vee. Kolbi külge kinnitatakse kondensaator ja kuivatustoru ning kolbil lastakse jahtuda. Teises kolvis segatakse bromobenseen (või ekvimolaarne kogus klorobenseeni) THF-i või eetriga ja valatakse lisamissahtrisse. Kolbi lisatakse piisavalt lahustit, et katta Mg-lõhe. Umbes veerand bromobenseeni lahusest lisatakse kolbi segades ja jahutusvesi kondensaatorisse lülitatakse sisse. Kui reaktsioon ei alga 10 minuti jooksul, astutakse samme selle käivitamiseks (märkus 1). Reaktsiooni algust näitab mullide tekkimine, hallikas sademete tekkimine ja lahusti tagasivoolu algamine.
Kui reaktsioon on sujuvalt edenenud, lisatakse eeter/brromobenseeni aeglaselt ja piisava kiirusega, et säilitada tagasivool ilma välise kuumutamiseta. Kui kõik on lisatud, kuumutatakse kolbi ettevaatlikult tagasivoolul, kuni peaaegu kogu magneesium on kadunud.
Märkus 1. Grignardi reaktsiooni käivitamine: Kui reaktsioon ei alga 10 minuti jooksul, on selle algatamiseks mitu võimalust. Oluline on, et enne reaktsiooni algust ei lisataks rohkem bromobenseeni. Vastasel juhul võib reaktsioon ootamatult käivituda ja muutuda vägivaldselt kontrollimatuks. Sellisel juhul peaks kolvi jahutamiseks olema käepärast jäävett täis taldrik, et kolb jahutada. Samuti tuleb märkida, et reaktiiv võib pärast moodustumist veega ägedalt reageerida ja võib süttida. Kui kolb puruneb veevanni sees, võivad tulemused olla katastroofilised.
Erinevad reaktsiooni käivitamise meetodid.
Kui reaktsioon on sujuvalt edenenud, lisatakse eeter/brromobenseeni aeglaselt ja piisava kiirusega, et säilitada tagasivool ilma välise kuumutamiseta. Kui kõik on lisatud, kuumutatakse kolbi ettevaatlikult tagasivoolul, kuni peaaegu kogu magneesium on kadunud.
Märkus 1. Grignardi reaktsiooni käivitamine: Kui reaktsioon ei alga 10 minuti jooksul, on selle algatamiseks mitu võimalust. Oluline on, et enne reaktsiooni algust ei lisataks rohkem bromobenseeni. Vastasel juhul võib reaktsioon ootamatult käivituda ja muutuda vägivaldselt kontrollimatuks. Sellisel juhul peaks kolvi jahutamiseks olema käepärast jäävett täis taldrik, et kolb jahutada. Samuti tuleb märkida, et reaktiiv võib pärast moodustumist veega ägedalt reageerida ja võib süttida. Kui kolb puruneb veevanni sees, võivad tulemused olla katastroofilised.
Erinevad reaktsiooni käivitamise meetodid.
- Kolvi kaela sisestatakse kuiv klaasvarda, millega purustatakse mõned Mg-laastud vastu kolvi põhja.
- Mitu grammi Mg-laaste lisatakse leegikuivanud katseklaasi, millele järgneb mitu mL eetrit ja bromobenseeni. Seejärel pannakse katseklaasi sisse kuiv klaasvarda ja mõned Mg-laastud purustatakse vastu selle põhja. See väikesemahuline reaktsioon peaks algama peaaegu kohe. Kui see on käima läinud, valatakse sisu reaktsioonianumasse.
- Segamine lõpetatakse, kolbi lisatakse PISIKE joodikristall ja lastakse reaktsioonil seista, kuni see käivitub.
- Kolbi kuumutatakse ettevaatlikult, kuni lahusti hakkab tagasi voolama. Seejärel eemaldatakse soojus ja kolbi jälgitakse reaktsiooni märke.
Märkused PCC ja Grignardi reaktiivi reaktsiooni kohta:
Kui lahustina kasutatakse THF-i, lahustatakse PCC selles väikeses kolvis. Kui kasutatakse eetrit, on PCC lahustamiseks vaja kaaslahustit. Sobivad lahustid on kuiv heksaan, tolueen, benseen, tööstusbensiin või valge bensiin (destilleeritud). Valge bensiin on salajases laboris tavaliselt kasutatav lahusti. Minimaalne suhe 1,25 mooli Grignardi reaktiivi ja 1 mooli PCC vahel on minimaalne, mida tuleks kasutada. Kui Grignardi suhet saab suurendada 2:1, siis võib lõpptoote saagis olla kuni 65%, lähtudes kasutatud piperidiini kogusest.
Kolbi lisatakse piisavalt lahustit, et PCC lahustada, ja umbes poole rohkem eetrit. Seejärel lisatakse PCC lahus aeglaselt ja segades reaktsioonile liitmissahvli kaudu. Kui kogu kogus on lisatud, kuumutatakse kolbi, mida hoitakse tagasivoolutemperatuuril vähemalt 3 tundi. Pange tähele, et fenüülliitiumi kasutamine fenüülmagneesiumbromiidi asemel viib ebaõnnestumiseni pigem nitriili lisamise kui väljatõrjumise kaudu. Lewis'i happe juuresolekul tõrjub fenüülliitium siiski nitriilrühma välja ja annab soovitud toote. PCC esmased aminoanaloogid, nagu N-etüülaminotsükloheksaankarbonitriil, annavad reaktsioonil 3 mooli fenüülliitiumiga soovitud PCP analoogid.
Märkused reaktsiooni kustutamise ja lõppühendi isoleerimise kohta.
Kui lahustina kasutatakse THF-i, lahustatakse PCC selles väikeses kolvis. Kui kasutatakse eetrit, on PCC lahustamiseks vaja kaaslahustit. Sobivad lahustid on kuiv heksaan, tolueen, benseen, tööstusbensiin või valge bensiin (destilleeritud). Valge bensiin on salajases laboris tavaliselt kasutatav lahusti. Minimaalne suhe 1,25 mooli Grignardi reaktiivi ja 1 mooli PCC vahel on minimaalne, mida tuleks kasutada. Kui Grignardi suhet saab suurendada 2:1, siis võib lõpptoote saagis olla kuni 65%, lähtudes kasutatud piperidiini kogusest.
Kolbi lisatakse piisavalt lahustit, et PCC lahustada, ja umbes poole rohkem eetrit. Seejärel lisatakse PCC lahus aeglaselt ja segades reaktsioonile liitmissahvli kaudu. Kui kogu kogus on lisatud, kuumutatakse kolbi, mida hoitakse tagasivoolutemperatuuril vähemalt 3 tundi. Pange tähele, et fenüülliitiumi kasutamine fenüülmagneesiumbromiidi asemel viib ebaõnnestumiseni pigem nitriili lisamise kui väljatõrjumise kaudu. Lewis'i happe juuresolekul tõrjub fenüülliitium siiski nitriilrühma välja ja annab soovitud toote. PCC esmased aminoanaloogid, nagu N-etüülaminotsükloheksaankarbonitriil, annavad reaktsioonil 3 mooli fenüülliitiumiga soovitud PCP analoogid.
Märkused reaktsiooni kustutamise ja lõppühendi isoleerimise kohta.
Meetod 1: See on kõige lihtsam meetod, mida kasutatakse salajases laboris kõige sagedamini. Üks puudus on see, et ekstraheerimise ajal aluselise pH-ga sadestunud Mg-sooladest võivad tekkida tülikad emulsioonid. See võib olla probleemiks eriti siis, kui PCC lahustamiseks kasutati reaktsioonis eetrit/benseeni.
Mitusada cm3 purustatud jääd pannakse keeduklaasi koos ~15 g ammooniumkloriidi ja 10 ml ammooniumhüdroksiidiga. Ammooniumhüdroksiidi võib ära jätta, kuid see on kasulik. Reaktsioonikolvi sisu valatakse aeglaselt ja segades jääle/NH4Cl-le. Pärast seda, kui mullitamine on lõppenud ja jää on sulanud, valatakse keeduklaas koos 30 ml lahustiga, näiteks heksaanid, tolueen, kloroform, diklorometaan jne, eraldussahtrisse. Esimese ekstraheerimise puhul loksutatakse nõrgalt, mis aitab vältida emulsiooni tekkimist. Vesikiht ekstraheeritakse veel kaks korda lahustiga ja lahustikihid ühendatakse. Seejärel ekstraheeritakse ühendatud orgaanilised kihid kolm korda lahjendatud HCl-ga. Happekihid leotatakse NaOH-ga ja toode ekstraheeritakse orgaanilise lahustiga. Lahusti aurustamisel saadakse õline PCP vababaas, mis võib aeglaselt kristalliseeruda, mis võib võtta aega mitu päeva või nädalat.
Kui soovitud manustamisviisiks on suitsetamine, jääb ühend vababaasiks. Kui ühendit kavatsetakse manustada nasaalselt, süstimise teel või suu kaudu, kristalliseerub alus HCl-soolana. Selleks lahustatakse alus eetris ja lisatakse HCl-gaas. HCl-sool sadestub, pestakse eetriga ja lastakse kuivada. Alternatiivne, madalatehnoloogiline ja räpane meetod, mida tavaliselt kasutatakse salajases laboris, on lisada arvutatud kogus kontsentreeritud HCl, millele järgneb aurustamine, et saada sool.
Meetod 2: reaktsioonisegu hüdrolüüsimiseks võib kasutada ka vesialuselist HBr-d. Seda meetodit on illustreeritud eespool. Selle selge eelis on, et see võimaldab eraldada reageerimata PCC-d. Samuti välditakse selle meetodi abil töötlemisel sadenenud magneesiumsooladest tulenevate tülikate emulsioonide tekkimise võimalust. See võib siiski olla vähem sobiv, kui Grignardi reaktsiooni lahustina on kasutatud THF-i. Sellisel juhul võib THF lahustada osa PCP-hüdrobromiidi ja vähendada saagist. Samuti võib PCP HBr-soola ekstraheerida kustutatud reaktsioonisegust kloroformiga.
Meetod 3: Toote võib eraldada ka lihtsalt lahustidekanteerimisega reaktsioonisegust, millele järgneb kontsentreeritud HCl lisamine HCl-soola moodustamiseks, millele järgneb puhastamine happe/baasi ekstraheerimise teel. Seda meetodit on kasutatud suurtes madaltehnoloogilistes salajastes PCP-laborites.
Lähteained
Peamine takistus PCP salajase sünteesi jaoks USAs on piperidiini hankimine. Piperidiin on hoolikalt jälgitav kemikaal ja seda saadakse tavaliselt hulgimüüjatelt. Sellel on vähe seaduslikku kasutust väljaspool farmaatsiatööstust. Puhtat pudelit (st sellist, mida ei jälgita või mille päritolu ei ole jälgitav) võib mustal turul müüa kuni 1000 dollarit kilogrammi eest. Seda saab sünteesida püridiini redutseerimise teel, kuid tuleb märkida, et püridiini ennast jälgitakse mõnevõrra, sest seda kasutatakse metamfetamiini sünteesimisel. Seda võib saada ka piperiini, musta pipraõli peamise koostisosa hüdrolüüsi teel, hüdrolüüsi teel vesise KOH-ga või 1,5-diaminopentaani tsükliseerimise teel. Loomulikult saab piperiini vajaduse kõrvaldada, sünteesides PCP analoogi, mis ei sisalda piperidiini rõngast, näiteks PCPy. Piperidiinirõnga saab ehitada ka PCA alküülimise teel 1,5-dibromopentaaniga, nagu on kirjeldatud skeemil V.
Tsükloheksaanoon. Kuigi tsükloheksanooni ei jälgita nii tähelepanelikult kui piperidiini, on see teatavasti oluline koostisosa PCP valmistamisel. See on tavaliselt saadaval lahustitööstuses, kus seda kasutatakse lahustina, ning seda kasutatakse ka suurtes kogustes mitmete polümeeride valmistamisel. Seda võib sünteesida ka laboratoorselt tsükloheksanooli oksüdeerimise teel.
Tsükloheksaanoon. Kuigi tsükloheksanooni ei jälgita nii tähelepanelikult kui piperidiini, on see teatavasti oluline koostisosa PCP valmistamisel. See on tavaliselt saadaval lahustitööstuses, kus seda kasutatakse lahustina, ning seda kasutatakse ka suurtes kogustes mitmete polümeeride valmistamisel. Seda võib sünteesida ka laboratoorselt tsükloheksanooli oksüdeerimise teel.
Menetlus: Lisage ettevaatlikult 20 ml kontsentreeritud väävelhapet 60 g purustatud jääle ja segage hästi. Lisatakse 20 g tsükloheksanooli ja asetatakse segu sisse termomeeter (temperatuur peaks olema <30 °C). Valmistatakse 21 g naatriumdikromaatdihüdraadi lahus 10 ml vees. Lisage umbes 1 mL seda lahust reaktsioonikolbi, keerutades seda tugevalt. Lisage ülejäänud dikromaadi lahus pideva keerutamisega nii, et temperatuur jääks 25-35 °C vahele. Pärast lisamist jätkatakse segamist, kuni temperatuur langeb 1-2 kraadi võrra. Lisatakse umbes 1 g tahket oksaalhapet, et hävitada liigne dikromaat. Reaktsioonisegu loputatakse 500 mL destilleerimiskolbi 100 mL veega, lisatakse keedukivi ja destilleeritakse toode kiiresti. Tsükloheksaanoon destilleerub seguna veega (aseotroop) umbes 95 C juures. Destilleerimist jätkatakse, kuni saadakse 60-100 ml destillaati. Destillaadile lisatakse umbes 15 g naatriumkloriidi ja segatakse, kuni suurem osa sellest on lahustunud. Segu kantakse üle eraldussahtrisse ja visatakse ära alumine vesikiht. Ülemine kiht kuivatatakse 1-2 g kaaliumkarbonaadiga ja dekanteeritakse. Tsükloheksaanoon on nüüd piisava puhtusega, et kasutada seda PCP sünteesis, kuid kui soovitakse täiendavat puhastamist, võib seda uuesti destilleerida.
Skeem 2. PCP süntees
Seda meetodit kasutatakse maa-aluses sünteesis harvemini, kuid selle eeliseks on see, et see ei hõlma mürgiseid tsüaniidühendeid. Reaktsiooni esimene samm on piperidiini ja tsükloheksaanooni dehüdratatsioon enamiini moodustamiseks. Veevaba p-tolueensulfoonhappe või kuiva HBr lisamisel tekib vahepealne imminiumsool. Selle soola reageerimisel fenüülmagneesiumbromiidiga saadakse PCP. See meetod on kõige paremini kohaldatav tsükliliste sekundaarsete amiinianaloogide, nagu piperidiin, pürrolidiin või morfoliin, mitte aga atsüklilise N-substituendi, nagu etüül või dimetüül, puhul. Selle meetodi üldine saagis on ~70%, raskusaste 3 10-st ja ohtlikkus 2 10-st.
Menetlus
samm. Tsükloheksenüülpiperidiini valmistamine: 98 g (1,0 mol) tsükloheksaanooni, 100 g (1,17 mol) piperidiini ja 2 g (0,0105 mol) p-tolueen-sulfoonhappe lahust 300 ml tolueenis refluksitakse aseotroopsetes destillatsioonitingimustes, kuni vee areng peatub (umbes 13 tundi). Parim meetod selleks on kasutada Dean Starki või Barretti vesilõksu, kuid kui sellist ei ole, võib seda improviseerida destilleerimispeaga, nagu on kirjeldatud Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (Vogel'i praktilise orgaanilise keemia õpikus).
Järgmises etapis võib kasutada kas p-tolueensulfoonhapet või kuiva HBr-gaasi. Eelmises etapis saadud tsükloheksenüülpiperidiini (enamiini) on kõige parem kasutada töötlemata kujul, kuid seda võib piisava vaakumiga destilleerida.
2. etapp, meetod A. P-tolueen-sulfoonhappe kasutamine: 190 g p-tolueen-sulfoonhappe monohüdraati 250 ml tolueenis kuumutatakse Dean Starki lõksu all, kuni kogu vesi on eemaldatud. Seejärel lisatakse see 165 g tsükloheksenüülpiperidiinile 500 ml eetris, jahutades seda jääga, et hoida temperatuur 0 °C juures. 157 g bromobenseenist ja 24 g Mg-pööretest 750 ml eetris valmistatakse 1 mooli fenüülmagneesiumbromiidi lahus vastavalt skeemile I. See lahus valmistatakse 750 ml eetris. See lisatakse tsükloheksenüülpiperidiinile, hoides temperatuuri 0-5 °C juures. Segu segatakse veel 30 minutit pärast tilguti lisamist.
2. etapp, meetod A. P-tolueen-sulfoonhappe kasutamine: 190 g p-tolueen-sulfoonhappe monohüdraati 250 ml tolueenis kuumutatakse Dean Starki lõksu all, kuni kogu vesi on eemaldatud. Seejärel lisatakse see 165 g tsükloheksenüülpiperidiinile 500 ml eetris, jahutades seda jääga, et hoida temperatuur 0 °C juures. 157 g bromobenseenist ja 24 g Mg-pööretest 750 ml eetris valmistatakse 1 mooli fenüülmagneesiumbromiidi lahus vastavalt skeemile I. See lahus valmistatakse 750 ml eetris. See lisatakse tsükloheksenüülpiperidiinile, hoides temperatuuri 0-5 °C juures. Segu segatakse veel 30 minutit pärast tilguti lisamist.
Ülejäägi fenüülmagneesiumbromiidi neutraliseerimiseks lisatakse küllastunud vesilahuse ammooniumkloriidi ja ammooniumhüdroksiidi segu (umbes 100 g NH4Cl ja 20 ml tugevat NH4OH-d piisavas koguses vees, et saada küllastunud lahus). Seejärel eemaldatakse eetrikiht eraldussahvris, kuivatatakse kaaliumkarbonaadi lisamise teel, filtreeritakse ja aurustatakse, et saada PCP. Seda saab muuta vesinikkloriidsoolaks, lahustades seda HCl-gaasiga küllastunud isopropanoolis ja sadestades eetriga, millele järgneb kristalliseerumine eetri ja isopropanooli segust.
etapp, meetod B. HBr-gaasi kasutamine: Esimeses etapis saadud reaktsioonisegu lahjendatakse 2 liitrini kuiva tolueeniga ja kuiv HBr gaas mullitatakse läbi, kuni lahus on happeline. Saadud lahus lisatakse kohe külma (5 °C) segatud fenüülmagneesiumbromiidi lahusele, mis on valmistatud 236 g (1,51 mooli) bromobenseenist ja 38 g Mg (1,56 mooli) 1 L kuivas eetris. Temperatuur tõuseb 45 °C-ni ja segu segatakse veel 30 minutit. Seejärel lisatakse 300 mL 48 % vesilist HBr-d, mille tulemusena saadakse PCP HBr-sool, mis filtreeritakse reaktsioonisegust välja. Toores HBr-soola leotatakse seejärel NaOH-ga, ekstraheeritakse heksaanide, tolueeniga jne ja kas aurustatakse, et saada PCP vababaasi, või töödeldakse HCL-ga küllastunud isopropanooliga, millele järgneb lahjendamine eetriga, et saada PCP-hüdrokloriidi.
Skeem 3. PCP süntees
See meetod on üldiselt lihtne ja algab odava ja kaubanduslikult kättesaadava 1-fenüültsüklohekseeniga või alternatiivselt 1-fenüültsükloheksaanoliga (PCOH). PCOH või fenüültsüklohekseen reageeritakse naatriumtsüaniidi ja H2SO4-ga, et saada N-formüül-PCA umbes 50-60% saagisega. N-formüül-PCA hüdrolüüsitakse kergesti kas happelistes või aluselistes tingimustes, et saada PCA, mida saab seejärel alküülida, et saada PCP ja teisi analooge, nagu on näidatud skeemil IV. Selle tee üldine saagis on ~30%, raskusaste 1-2 10-st ja ohtlikkus 310-st.
Menetlus
PCA valmistamine15,8 g 1-fenüültsüklohekseeni (0,1 mooli) ja 12,2 g NaCNi (0,25 mooli) segule 50 ml dibutüüleetris lisati 1 tunni jooksul 30 ml H2SO4. Pärast täiendavat 1 tunni pikkust segamist valati reaktsioonisegu vette ja ekstraheeriti eetriga.
Lahustid eemaldati vaakumis, jäägile lisati 30 ml HCl ja segu refluksiti 3 tundi. Pärast jahutamist eraldati vesikiht, leotati NaOH-ga ja ekstraheeriti eetriga. HCl-soola valmistati kuiva HCl lisamisega isopropanoolis, millele järgnes aurustamine. Seejärel lisati jäägile 20 ml atsetooni, millele järgnes kahekordne ümberkristallisatsioon metanoolist/eetrist, et saada nõela (mp 247-248 °С).
PCP valmistamine PCA-st
8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentaani ja 8,0 g veevaba K2CO3 segu 50 ml kuivas DMFis segati ja kuumutati. Temperatuuril 50-55 °C toimus eksotermiline reaktsioon ja temperatuur tõusis 95-100 °C-ni. Kolbi kuumutati 1 h auruvannil, valati jääkülma vette ja ekstraheeriti eetriga, millele järgnes destilleerimine ja ümberkristallisatsioon, et saada lõplik ühend.
8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentaani ja 8,0 g veevaba K2CO3 segu 50 ml kuivas DMFis segati ja kuumutati. Temperatuuril 50-55 °C toimus eksotermiline reaktsioon ja temperatuur tõusis 95-100 °C-ni. Kolbi kuumutati 1 h auruvannil, valati jääkülma vette ja ekstraheeriti eetriga, millele järgnes destilleerimine ja ümberkristallisatsioon, et saada lõplik ühend.
Skeem 4. PCP süntees
See on paljulubav vähekasutatud meetod, mis toimub ühes etapis. Algmaterjaliks on N-bensoüülpiperidiin, mida saab hõlpsasti valmistada ~90% saagisega bensoüülkloriidist ja piperidiinist või osta kaubanduslikult. N-bensoüülpiperidiini reageerimine 1,5-dibromopentaani liitium- või magneesiumorgaanilise derivaadiga annab PCP. Ainus raskus selle tee puhul on dibromopentaani Grignardi reaktiivi valmistamine, mis nõuab rangelt veevabasid tingimusi. Selle meetodi saagis on ~75%, raskusaste 2/10 ja ohtlikkus 2/10. Selle meetodiga saab valmistada ka teisi analooge, asendades piperidiini reaktsioonis bensoüülkloriidiga mõne teise sekundaarse amiini (nt dimetüülamiin või dietüülamiin).
Menetlus
Grignardi reaktiivi valmistatakse 56 g magneesiumpöördest ja 230 g 1,5-dibromopentaani 2 liitris eetris ning segu segatakse ja tagasilöögitakse 3 tundi. 151 g N-bensoüülpiperidiini lisatakse ja eeter eemaldatakse destilleerimise teel, kuni temperatuur reaktsioonianumas saavutab umbes 83 °C. Seejärel segatakse reaktsioonisegu sellel temperatuuril kuusteist tundi, jahutatakse ja töödeldakse piisava koguse ammooniumhüdroksiidi ja küllastunud NH4Cl lahusega, kuni sade lahustub. Lahus lahjendati 2 l eetriga ja eetrikiht eemaldati dekanteerimise teel. Seejärel pestakse eetrikiht, kuivatatakse naatriumhüdroksiidi kohal ja eeter destilleeritakse ära. Jääk destilleeritakse vaakumis, et saada PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
