Protsess morfiini ekstraheerimiseks ja puhastamiseks oopiumist
Abstract
Kirjeldatakse protsessi morfiini ekstraheerimiseks oopiumist. Protsessi käigus ekstraheeritakse oopium põhilise alkoholilahusega. Aluseline alkoholilahus filtreeritakse ja alkohol eemaldatakse filtraadist, nii et järele jääb jääk. Seejärel ekstraheeritakse jääk aluselise vesilahusega, mille pH on vähemalt 11. Aluselist vesilahust võib filtreerida, et eemaldada pärast vee ekstraheerimise etappi allesjäänud tahked ained, ja seejärel segada piisava koguse soolaga, et vältida emulsiooni teket. Seejärel ekstraheeritakse aluseline vesilahus või filtraat benseeni või tolueeniga. Seejärel reguleeritakse aluselise vesifiltraadi pH väärtust pH-ni 8,5-9,5, mis võimaldab morfiini sadestuda ja seda taaskasutada.
Leiutise valdkond
Käesolev leiutis käsitleb täiustatud menetlust morfiini ekstraheerimiseks ja puhastamiseks oopiumist. Käesoleva leiutise eesmärk on pakkuda ökonoomsemat meetodit morfiini valmistamiseks, mis kasutab vähem keskkonnatoksilisi lahusteid.
Taustinfo
Morfiin on kasulik valuvaigistav ravim. Seda kasutatakse ka lähteainena kodeiini valmistamiseks, mis on teine valuvaigistav ja köhavastane ravim. Morfiin esineb oopiumis looduslikult 9-17 massiprotsendi ulatuses, sõltuvalt oopiumi allikast. Oopiumist morfiini ekstraheerimiseks ja puhastamiseks on mitmeid alternatiivseid meetodeid. Nende meetodite puuduseks on siiski mitmed puudused, nagu pikad ekstraheerimisaegade pikkused, madal efektiivsus ja ohtlike kemikaalide, nagu kloroform ja vääveldioksiid, kasutamine. Vaja on kulutõhusat protsessi, mis ei nõua suuri koguseid potentsiaalselt mürgiseid või ohtlikke lahusteid. Sellest vaatenurgast vaadatuna ei ole ükski praegustest meetoditest täiesti rahuldav.
Üldiselt ekstraheerivad praegused meetodid oopiumis olevad alkaloidid kas vee või happelise (nt oksaalhappe) lahusega. Kuna alkaloidide lahustuvus vesilahustes on piiratud, on ekstrakt väga lahjendatud. Selle tulemuseks on suur kogus veeekstrakti. Alkaloidide eraldamine vesiekstraktist nõuab samuti suurt kogust orgaanilisi lahusteid. Protsess on samuti pikaajaline ja töömahukas. Üks partii oopiumi tuleb tavaliselt ekstraheerida neli korda nelja päeva jooksul, et alkaloidid täielikult kätte saada. Morfiini eraldamine ja puhastamine teistest alkaloididest vesiekstraktis on samuti aeganõudev ja suhteliselt keeruline ekstrakti füüsikaliste omaduste ja sisalduvate ainete iseloomu tõttu.
Leiutise kokkuvõte
Käesolev leiutis käsitleb morfiini ekstraheerimist oopiumist. Leiutise menetlus vastab varasemate menetluste puudustele. Protsessis ekstraheeritakse oopiumi aluselise alkoholilahusega. Aluseline alkoholiline lahus filtreeritakse ja alkohol eemaldatakse filtraadist, nii et järele jääb jääk, mis seejärel ekstraheeritakse aluselise vesilahusega, mille pH on vähemalt 11. Selle tulemusena ekstraheeritakse jääkainet. Aluselist vesilahust võib filtreerida, et eemaldada pärast vee ekstraheerimise etappi allesjäänud tahked ained, ning seejärel segada seda piisava koguse soolaga, et vältida emulsiooni teket. Seejärel ekstraheeritakse aluseline vesilahus sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga, näiteks benseeni või tolueeniga. Seejärel reguleeritakse aluselise vesilahuse pH pH 8,5 kuni 9,5, mis võimaldab morfiini sadestuda ja saada tagasi.
Leiutise kirjeldus
Siin kirjeldatud leiutise kohaselt ekstraheeritakse morfiin oopiumist, segades ja/või kuumutades või eelistatavalt tagasilöögitades oopiumi alkoholi, eelistatavalt metanooli aluselises lahuses, mille pH on umbes 9. pH-d võib reguleerida anorgaanilise aluse (leelishüdroksiidi või karbonaadi), ammoniaagi vms lisamisega. Eelistatud anorgaanilised alused on muu hulgas naatriumhüdroksiid ja kaaliumhüdroksiid. Pärast ekstraheerimise lõpetamist filtreeritakse alkoholiekstrakt, et eemaldada lahustumatud tahked osakesed. Seejärel eemaldatakse alkohol ekstraheeritud alkaloididest, eelistatavalt aurustamise teel vähendatud rõhu all. Saadud jääk, mis sisaldab alkaloide, segatakse või ekstraheeritakse aluselise vesilahusega, mille pH on vähemalt 11, eelistatavalt leelishüdroksiidi vesilahusega. See muudab olemasoleva vaba aluse morfiini aniooniliseks (morfinaadiks), mis lahustub aluselistes lahustes pH väärtusega 11 või rohkem. Teised oopiumi alkaloidid on suhteliselt lahustumatud ja üldjuhul sadestuvad vähemalt osaliselt välja aluselisest vesilahusest. Pärast sademe eemaldamist, eelistatavalt filtreerimise teel, eraldatakse ülejäänud alkaloidid morfiini sisaldavast aluselisest vesilahusest ekstraheerimise teel sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga, näiteks tolueeniga või benseeniga. Lõpuks sadestatakse saadud vesilahusest välja morfiinivaba alus, reguleerides vesifiltraadi pH väärtust pH 8,5 kuni 9,5. Eelistatavalt on pH morfiini sadestamiseks vahemikus 9-9,3 ja kõige eelistatumalt umbes 9,1. See saavutatakse kas orgaanilise happe või mineraalhappe lisamisega. Selle menetluse abil toodetud morfiini saagis ja puhtus on majanduslikult rahuldav. Selle protsessi käigus saadud morfiini võib seejärel edasi puhastada teadaolevate meetoditega või kasutada seda otse edasises protsessis kodeiiniks muundamiseks.
Nagu eespool kirjeldatud, võib morfiini ekstraheerimine oopiumist toimuda oopiumi segamise ja/või kuumutamise, eelistatavalt tagasivoolamise teel koos alkoholi aluselise lahusega, mis on võimeline lahustama morfiini neutraalsel, kationilisel ja/või anioonilisel kujul. Eelistatavalt on alkohol C1-C4-alkohol. Eriti eelistatud alkoholid on metanool, etanool ja isopropanool. Võib kasutada ka alkoholide segusid. Metanool, mis on leiutises eelistatud lahusti, on suurepärane lahusti alkaloidide ekstraheerimiseks oopiumist. Peaaegu kõik alkaloidid, eriti morfiin, on metanoolis hästi lahustuvad. Eeliseks on, et alkaloidid lahustuvad metanoolis neutraalses, kationilises või anioonilises vormis. Leelismetalli, leelismuldmetalli või muu sobiva aluse lisamine alkoholi pH väärtuse reguleerimiseks umbes 9-ni muudab ekstraheerimisprotsessi tõhusamaks. Selle tulemusel ekstraheeritakse alkoholi rohkem alkaloide ja vähem lisandeid. Kui oopiumit ekstraheeritakse alkoholi, eelistatavalt metanooli aluselises lahuses, mille pH on umbes 9, umbes üks kuni kaks tundi, ekstraheeritakse rohkem kui 90 % morfiinist.
Ühe eelistatud teostuse puhul võib 5 g väikesteks tükkideks lõigatud oopiumi ekstraheerida tagasivoolu teel 0,2-0,6 g, eelistatavalt 0,4 g naatriumhüdroksiidiga 25 ml metanoolis 1 kuni 2 tunni jooksul. Oopiumi täiendav ekstraheerimine aluselise alkoholiga, näiteks metanooliga pH 9 juures, võib taastada põhiliselt kõik oopiumi alkaloidid. Teise ekstrakti võib ühendada esimese ekstraktiga või kasutada teise oopiumipartii ekstraheerimiseks. Alkoholiekstrakti eraldamine lahustamata jäägist filtreerimise või muu sarnase vahendi abil on üldiselt lihtne ja kiire. Erinevalt vesipõhisest ekstraheerimisprotsessist ei ole filtriabi kasutamine selles etapis üldiselt vajalik.
Alkoholi eemaldamine destilleerimise teel, vähendatud rõhu all, kõrgel temperatuuril või muude teadaolevate meetoditega on palju lihtsam ja kiirem kui varasemate meetodite puhul tavaliselt nõutav veeekstrakti või orgaaniliste lahuste (nt tolueeni) kontsentreerimine. Enne destilleerimist võib alkoholiekstraktile lisada väikese koguse filtriabi, et vältida alkoholiekstrakti vahutamist ja põrutamist. Teise eelisena saab taaskasutatud alkoholi, eriti metanooli, taaskasutada ja kasutada teise ekstraktsiooni jaoks ilma edasise puhastamiseta.
Varasemates ekstraheerimismeetodites hoitakse morfiini tavaliselt happesoolana, kuna morfiini stabiilsus aluselistes lahustes on probleemiks. Morfinaadi stabiilsuse kontrollimiseks aluselistes vesilahustes analüüsiti morfinaati kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (HPLC) abil ja seejärel lasti morfiinil toatemperatuuril ööbida. Seejärel analüüsiti morfinaat uuesti HPLC abil. Morfiini kadu ei leitud.
Vastavalt leiutisele ekstraheeritakse pärast alkoholi eemaldamist allesjäänud jääk seejärel aluselise vesilahusega, mille pH on vähemalt 11. Eelistatavalt on aluseline vesilahus leelishüdroksiidi, näiteks naatriumhüdroksiidi või kaaliumhüdroksiidi lahus. Võib kasutada ka muude aluste lahuseid. Veeekstrakti pH hoidmine selle pH väärtuse juures ja eelistatavalt suhteliselt kitsas eelistatud vahemikus võimaldab saada kõrge kvaliteediga morfiini hea saagise. Madalama pH väärtuse korral võib morfiini algsest sadestusest kaduda suurem kogus. Kõrgemate pH-väärtuste korral võib tolueenis ekstraheeruda vähem lisandeid. Seetõttu on eelistatud pH väärtuse hoidmine vahemikus 11,5 kuni 11,9.
Vajaduse korral võib aluselist vesilahust filtreerida, et eemaldada pärast vee ekstraheerimise etappi allesjäänud tahked ained. Leeliselise vesilahuse filtreerimine sel hetkel eemaldab lahustumatud mittemorfiinsed alkaloidid. Kõik sademed võib pesta täiendava koguse aluselise vesilahusega, et tagada morfiini suurem tagasisaamine.
Kui aluseline vesilahus või filtraat on filtreeritud, ekstraheeritakse see seejärel põhiliselt veega mitteseguneva orgaanilise lahustiga, et eemaldada ülejäänud alkaloidid aluselisest vesifiltraadist. Sobivad lahustid on muu hulgas benseen, tolueen, ksüleen, dietüüleeter ja kloroform. Saadud vesifaasi ja orgaanilise faasi eraldamine võib toimuda tuntud tehnikate abil.
Teoreetiliselt eeldatakse, et mittemorfiinsed alkaloidid sadestuvad kontsentreeritud vesilahustest välja pH-väärtuste juures, mis on umbes 11-12. Siiski võib kontsentreeritud morfinaatioonide olemasolu suurendada teiste alkaloidide lahustuvust. Seega võivad märkimisväärsed kogused mittemorfiinseid alkaloide jääda lahusesse. Aluselise vesilahuse või filtraadi otsene ekstraheerimine, kui see on filtreeritud, sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga võib need alkaloidid eemaldada, kuid see võib põhjustada emulsiooni tekkimist. Emulsiooni tekkimise vältimiseks võib vesilahust/filtraati enne ekstraheerimist sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga eelnevalt töödelda piisava koguse leelismetallsoola või leelismuldmetallisoolaga, näiteks 0,5-5 grammi soola iga 5 grammi oopiumi kohta. Eelistatud soolad on näiteks liitiumkloriid, liitiumbromiid, liitiumatsetaat, naatriumkloriid, naatriumbromiid, naatriumatsetaat, kaaliumkloriid, kaaliumbromiid või kaaliumatsetaat. Soola eelistatud kogus on 0,5-2 grammi 5 grammi oopiumi kohta. Eelistatud soolad on naatriumkloriid ja naatriumatsetaat, kusjuures eriti eelistatud on naatriumatsetaat. Ekstrakti võib seejärel eelistatavalt uuesti filtreerida, et vabaneda mis tahes kummist või muust sademest enne ekstraheerimist sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga, näiteks benseeni või tolueeniga.
Morfiini puhastamise järjekord võib siiski mõjutada morfiini saagistamist. Näiteks kui emulsiooni tekkimise vältimiseks ekstraheerimisel lisatakse põhilisele vesilahusele sool enne selle filtreerimist pärast vee ekstraheerimise etappi, võib koos teiste alkaloididega sadestuda kuni 20% morfiinist. Sellest tulenevalt on morfiini saagis oluliselt väiksem.
Kui vesilahus/filtraat ekstraheeritakse sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga, näiteks tolueeniga või benseeniga, võib lahustisse ekstraheeruda väike kogus, tavaliselt umbes 8% morfiini. Selle võib tagasi saada ekstraheerimisega täiendava aluselise lahusega, näiteks naatriumhüdroksiidi lahusega. Kogu morfiini kadu vesilahuses, umbes 2%, võib taastada täiendava ekstraheerimisega lahustiga. Tervishoiu huvides eelistatakse leiutise menetluses kasutada tolueeni, eriti benseeni. Protsessis filtri abil või paberil sadestunud alkaloidid võib taastada ekstraheerimise teel alkoholiga, eelistatavalt metanooliga. Filtriabi võib uuesti kasutada ilma edasise puhastamiseta. Teised opiaat-alkaloidid, mis ekstraheeriti sisuliselt veega mittesegunevasse lahustisse, võib ühendada alkaloididega, mis sadestusid veeekstraktist pH 11,5 kuni 11,9 juures, ja neid võib edasi puhastada muude teadaolevate meetoditega.
Pärast ekstraheerimist sisuliselt veega mitteseguneva lahustiga reguleeritakse morfiini sadestamiseks aluselise vesilahuse/filtraadi pH ligikaudu 8,5-9,5ni. Eelistatavalt reguleeritakse pH 9-9,3 ja veelgi eelistatumalt 9,1. pH-d võib reguleerida happe, näiteks väävelhappe, soolhappe või äädikhappe abil. Eelistatavalt kasutatakse 50% äädikhappe vesilahust.
Seejärel võib sadestunud morfiini eraldada, kasutades selleks tuntud tehnikat, näiteks filtreerimist või dekanteerimist. Taaskasutatud morfiin pestakse eelistatavalt enne kuivatamist veega.
Eespool kirjeldatud menetlus võimaldab morfiini isoleerimist oopiumist kuluefektiivselt. See menetlus tagab hea saagise ja kvaliteetse toote Joonisel 1 on kujutatud leiutise eelistatud menetlus. Kogu protsess, alates oopiumi ekstraheerimisest kuni puhastatud morfiini sadestamiseni, saab tavaliselt lõpule viia ühe päevaga. See on palju tõhusam kui teised olemasolevad kaubanduslikud puhastusmeetodid.
Järgnev konkreetne näide illustreerib leiutist, kuid selle eesmärk ei ole piirata leiutise ulatust.
Näide
5 g oopiumi lõigati väikesteks tükkideks ja ekstraheeriti tagasivoolu teel 0,4 g naatriumhüdroksiidiga 25 ml metanoolis 1 kuni 2 tunni jooksul. Seejärel filtreeriti metanooliekstrakt tahkete osakeste eemaldamiseks. Pärast 1 g filtriabi lisamist metanooliekstraktile, mis sisaldas 465-485 mg morfiini, eemaldati metanool vähendatud rõhu all. Seejärel segati jääk 5,5 ml 1,0 N naatriumhüdroksiidi lahusega 35 °C juures 10 minuti jooksul ja pH-d reguleeriti 50% äädikhappega vees umbes 11,5-11,9-ni. Seejärel filtreeriti see vesine ekstrakt ja sade pesti 5,5 ml 0,01 N naatriumhüdroksiidi lahusega. Ühendatud vesifiltraati segati 0,5 g naatriumatsetaadiga 10 minutit ja filtreeriti uuesti. Seejärel ekstraheeriti filtraat kaks korda 5 ml tolueeniga ja seejärel reguleeriti veefiltraadi pH pH 9,1-le 50% äädikhappega vees. Segu jäeti 6-10 tunniks toatemperatuuril seisma, et see oleks täielikult sadestunud, ja seejärel filtreeriti. See sade pesti veega ja kuivatati toatemperatuuril. See lõplik sade sisaldas 400-426 mg morfiini, mis vastas 86-88%-lisele saagisele, võttes aluseks morfiini koguse algses metanooliekstraktis. Morfiini puhtus oli pärast seda protseduuri 84-86 massiprotsenti.
erowid
