Psilotsübiin (3-[2-(dimetüülamino)etüül]-1H-indool-4-üüldihüdrofosfaat) on triptamiini perekonda kuuluv alkaloid, fosforüülitud psilotsiini derivaat, millel on psühhedeelsed omadused. Kõikidest bioloogilistest psiilotsübiini allikatest sisaldavad suurima koguse psiilotsübiini perekondade Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe seeneliigid; psiilotsübiini sisaldavad aga veel umbes 200 seeneliiki. Psiilotsübiini sisaldavat seeneperekonda, mis on tuntud "maagiliste seente" nime all, on läbi aegade kasutatud hallutsinogeense toime tõttu. 1950. aastate lõpus isoleeris ja sünteesis psühhoaktiivsed ühendid psilotsübiin ja psilotsiin psilotsübiini sisaldavatest seentest Albert Hoffman firmast Sandoz Laboratories. Psilotsübiini müüs Sandoz indotsübiinina, mida kasutati fundamentaalsetes psühhofarmakoloogilistes ja terapeutilistes kliinilistes uuringutes. Praegu tuntakse Psilocybe liike Aasias, Austraalias, Ameerika Ühendriikides, Kanadas, Mehhikos, Kesk- ja Lõuna-Ameerikas, Aafrikas ja Euroopas. On palju tõendeid selle kohta, et psilotsübiini sisaldavad liigid said alguse Aafrikast ja Euroopast, samuti viitab see sellele, et Psilocybe oli Vanas Maailmas olemas enne kaasaegsete inimeste tekkimist. Psilotsübiini sisaldavaid seeni võib leida loodusest või kasvatada kontrollitud keskkonnas spooritrükistest. Psilotsübiini populaarsus kasvas kiiresti 1960-ndatel aastatel. 1970. aastal kanti see I nimekirja, mis tõi kaasa psilotsübiini uurimise olulise kärpimise. Hiljutised eeluuringud psiilotsübiini kohta on siiski näidanud selle kasutamise väljavaateid obsessiiv-kompulsiivse häire, alkoholisõltuvuse, raske depressiivse häire ja terminaalse vähiga patsientide depressiooni ravis. Psilotsübiin on 1971. aasta kontrollitavate ainete seaduse alusel liigitatud Ameerika Ühendriikides I nimekirja kuuluvaks aineks; seega võib igal aastal toota ainult piiratud koguseid. Hoolimata oma I nimekirja kuuluvast staatusest on psiilotsübiin olnud populaarne meelelahutuslik uimast alates 1960ndatest aastatest ja kuigi selle kasutamine on pärast selle muutumist kontrollitavaks aineks vähenenud, jätkub selle kasutamine meelelahutuslikul eesmärgil. Enamik teisi arenenud riike on psiilotsübiini ja psiilotsübiini sisaldavaid seeni samuti ebaseaduslikuks liigitanud. Suurim erand sellest üldistusest on Madalmaad, kus on seaduslik lünk, mis lubab psilotsübiini sisaldavate psühhoaktiivsete "trühvlite" kasvatamist, müüki ja tarvitamist. Kesk- ja Lõuna-Ameerika šamaanide varajase kasutamise kohta on tuvastatud arvukates kohtades varajasi tõendeid. Kaasaegne uurimine algas 1950. aastate lõpus etnomükoloog R. Gordon Wassoni poolt ning jätkus kuulsate psühhedeeliate uurijate Timothy Leary, Ralph Metzneri ja Ram Dassi poolt Harvardi ülikoolis, Albert Hofmanni poolt Sandoz Labsis, Terrence McKenna ja Jonathan Otti poolt 1960. aastatel ja 1970. aastate alguses. Psühhiaatrite ja psühholoogide huvi 1950. aastatel tekkis tänu selle tajutud potentsiaalile psühhoteraapia lühendamise vahendina. Psühhedeelsest sõltuvuse ravist huvitatud teadusuuringud algasid juba 1950. aastatel. Sageli täheldati sisekaemuslikke mõjusid, mis aitasid kainenemisele kaasa, mis ajendas Humphry Osmondit looma terminit "psühhedeelikum", et kirjeldada selle uimastiklassi "meelt avaldavaid" võimeid." Enamik kliinilisi uuringuid viidi läbi 1960. aastatel, kasutades sageli sünteetilist versiooni indotsübiini.
Pcilotsübiini süntees
Pcilocini süntees
Psiilotsübiini on leitud enam kui 100 seeneliigist, millest paljud kuuluvad perekonda Psilocybe. Psiilotsübiini alkaloid Inocybeacede perekonnas esineb 10 ja 20 mya vahel ja tõenäoliselt ilmus psiilotsübiin ka perekonna Psilocybe perekonnas umbes sel ajal. Praegu on Psilocybe'i liike teada Aasias, Austraalias, Ameerika Ühendriikides, Kanadas, Mehhikos, Kesk- ja Lõuna-Ameerikas, Aafrikas ja Euroopas. On palju tõendeid selle kohta, et psilotsübiini sisaldavad liigid said alguse Aafrikas ja Euroopas, ning samuti viitab see sellele, et Psiloche oli Vanas Maailmas olemas juba enne tänapäeva inimeste tekkimist. Psilotsübiini sisaldavaid seeni võib leida loodusest või kasvatada kontrollitud keskkonnas spoorijälgede põhjal, mis luuakse, kui tuntud seene kork asetatakse vahapaberile ja lastakse spooridel paberile langeda, tekitades ainulaadse seene sõrmejälje. Kuigi viimane on oluliselt levinum ja palju ohutum, otsivad mõned kasutajad ikka veel "võluseeni" loodusest. Eksimise oht on alati olemas ja see on viga, millele on vastuvõtlikud isegi kõige kogenumad mükoloogid. Vale identifitseerimine võib põhjustada vea, millele on vastuvõtlikud isegi kõige kogenumad mükoloogid. Vale identifitseerimine võib põhjustada kõike alates kergest ebamugavustundest kuni surmani. Äkilist surma esineb kõige sagedamini amatöörmükoloogidel, kes otsivad psiilotsübiini sisaldavaid seeni ja teist tüüpi psühhoaktiivseid seeni, mida tavaliselt tuntakse kui "kärbseseened" (Amanita muscaria), mis on ikooniline punase ja valge täpilise seenekübaraga, mida sageli nähakse muinasjuttudes (psiilotsübiini asemel sisaldab A. muscaria psühhoaktiivseid ravimeid muscimooli ja iboteniohapet). Kahjuks on mitmed Amanita liigid surmavad, sealhulgas tabavalt nimetatud "surmamüts" (Amanita phalloides) ja "hävitav ingel" (Amanita virosa), mis võivad olla väga sarnased Amanita muscaria ja sellega seotud liikidega. "Maagiliste seente" pärand ja kasutamine on näha kogu varajases ajaloos ja jätkub ka tänapäeval. Kesk- ja Lõuna-Ameerika šamaanide varajase kasutamise kohta on tuvastatud arvukalt tõendeid. Kaasaegne uurimine algas 1950. aastate lõpus etnomükoloog R. Gordon Wassoni poolt ning jätkus kuulsate psühhedeelsete ainete uurijate Timothy Leary, Ralph Metzneri ja Ram Dassi poolt Harvardi Ülikoolis, Albert Hofmanni poolt Sandoz Labsis, Terrence McKenna ja Jonathan Otti poolt 1960. aastatel ja 1970. aastate alguses. Psühhiaatrite ja psühholoogide huvi 1950. aastatel tekkis tänu selle tajutud potentsiaalile psühhoteraapia lühendamise vahendina. Psühhedeelsest sõltuvuse ravist huvitatud teadusuuringud algasid juba 1950. aastatel. Sageli täheldati mõistvat mõju, mis aitas kaasa kainestumisele, mis ajendas Humphry Osmond'i, looma terminit "psühhedeelikum", et kirjeldada selle uimastiklassi "meelt manifesteerivaid" võimeid.
Psiilotsübiini ja teiste indoolalküülamiini hallutsinogeenide struktuur on sarnane endogeense neurotransmitteri serotoniini, hormooni melatoniini ja oletatava endogeense psühhedeeli N, N-dimetüültrüptamiini struktuuriga. Kõik nad tulenevad samast ühendist - trüptamiinist. Psilotsübiin (O-fosforüül-4-hüdroksü-N, N-dimetüültrüptamiin) ja selle aktiivne defosforüülitud metaboliit psilotsiin (N, N-dimetüültrüptamiin) kuuluvad struktuuriliselt trüptamiini/indolamiini hallutsinogeenide rühma ja on struktuuriliselt seotud serotoniiniga. Ekvimolaarne annus 1 mol psiilotsiini kohta on 1,4 mol psiilotsübiini. Indoolituuma asendamine positsioonis 4 mängib tõenäoliselt olulist rolli selle hallutsinogeenses toimes. Psilotsübiin ja psiilotsiin on puhtal kujul valged kristallilised pulbrid. Kui psiilotsübiin lahustub vees, siis psiilotsiin seevastu lahustub rohkem lipiidides. Psiilotsiini võib siiski lahjendada ka hapestatud vesilahuses ja dimetüülsulfioksiidis (DMSO; kuni 100 mM). Lisaks sellele on mõlemad ained lahustuvad metanoolis ja etanoolis, kuid peaaegu lahustumatud petrooleetris ja kloroformis. Mõlemad ravimid on valguse käes ebastabiilsed (eriti lahustena), nende stabiilsus madalatel temperatuuridel pimedas inertses keskkonnas on väga hea. Psilotsübiin on termolabiilne ühend, lahustub vees, metanoolis, etanoolis, kuid on lahustumatu orgaanilistes lahustites. Selle aktiivsus on iseenesest äärmiselt väike; see toimib peamiselt psilotsiini eelravimina. PKa väärtused jäävad vahemikku 1,3 kuni 6,5. Ultraviolettvalgusega kokkupuutel on selle stabiilsus lahuses häiritud, mis põhjustab oksüdeerumist. Lahustub 120 osas keevas metanoolis; raskesti lahustub etanoolis; praktiliselt lahustumatu kloroformis, benseenis, aururõhk - 1,9X10-12 mm Hg 25 °C juures. Molekulmass on 285,25; on ammoniaagimaitse, sulamistemperatuur 224 kraadi Celsiuse järgi, pH 5,2 50% vees etanoolis, TDLo 75 mkg/kg inimesele intramuskulaarselt manustatuna, TDLo 60 mkg/kg inimesele suukaudselt manustatuna, LD50 280 mg/kg rottidele intravenoosselt manustatuna. Psilotsübiini peetakse halvasti vere-aju barjääri läbivaks, võrreldes psilotsiiniga. Selle põhjuseks on erinevus vesiniksidemetes, mis muudavad viimast lüpofiilsemaks, hõlbustades läbipääsu vere-aju barjäärist. Visuaalsel vaatlusel on puhastatud psiilotsübiin ja psiilotsiin eristatavad. Üks neist näeb välja valge või peaaegu valge nõelakristallina, teine moodustab õlise tumepruuni kuni musta värvi.
Õiguslik staatus.
Valitsus kehtestas 1968. aastal psilotsübiini ja psiilotsiini omamise keelu. 1970. aastal kanti psiilotsübiin ja psiilotsiin I nimekirja kuuluvate uimastite hulka. USAs on Denveris, Oaklandis, Chicagos, Ann Arboris ja Santa Cruzis dekriminaliseeritud maagiliste seente omamine, kuid seente müümine on endiselt keelatud. 2020. aastal legaliseeris Oregon psiilotsübiini ja Columbia ringkond dekriminaliseeris maagiliste seente kasutamise. Psiilotsübiini müük ja transportimine Austriast on ebaseaduslik. Omandamine on dekriminaliseeritud ja kasvatamine on seaduslik, kui seened ei ole mõeldud tarbimiseks. Isiklikuks kasutamiseks mõeldud seente valdamisel tabatud isikutelt võidakse nõuda tasuta ravi. Portugalis on psiilotsübiini seened ebaseaduslikud, kuid dekriminaliseeritud. Isikutelt, kes on tabatud isiklikuks tarbimiseks mõeldud koguste pealt, võidakse nõuda rehabilitatsiooni või teraapia läbimist. Madalmaades on psiilotsübiini seened trühvlite kujul seaduslikud. Kooskõlas ÜRO poliitikaga on psiilotsübiin Itaalias ebaseaduslik, kuid psiilotsübiini seened on dekriminaliseeritud. Kasvatuskomplektide ja spooride müük ja hankimine on seaduslik, kuid seentega tabamise tagajärjeks võivad olla halduskaristused, näiteks juhiloa kaotamine. Hispaania dekriminaliseeris psilotsübiini seente isikliku omamise ja tarbimise, kuid psilotsübiin ise on endiselt ebaseaduslik. Kasvatamine ja müük on ebaseaduslik ning spooride ja kasvukomplektide seaduslikkus on ebamäärane. Briti Neitsisaared lubavad psiilotsübiini seente valdamist ja kasvatamist. Kuigi nende müümine või transportimine on ebaseaduslik (kuid seda ei ole jõustatud). Püsilotsübiini seente omamine, müük, transport ja kasvatamine on Jamaical seaduslik. Jamaica müüb avalikult psiilotsübiini seeni. Brasiilias on maagiliste seente omamine, müümine, transport ja kasvatamine seaduslik. Psilotsübiin ja psiilotsiin on loetletud ebaseaduslikena, kuid seeni ennast ei peeta ebaseaduslikuks. Maagiliste seente omamine on Mehhikos ebaseaduslik, kuigi seal ei ole jõustamist, kui maagilised seened kuuluvad põlisrahvaste kultuuridesse. Seente kasvatamine on ebaseaduslik, välja arvatud juhul, kui seened on kasvatatud looduses. Müük ja transport on ebaseaduslik. Maagilised seened on seaduslikud Samoas. Alates 2018. aastast on need Vietnamis ebaseaduslikud.
Praegu I nimekirja kuuluvaks liigitatud aine, Johns Hopkinsi ülikooli teadlased väidavad, et psiilotsübiini seened tuleks liigitada I nimekirjast IV nimekirja kuuluvaks aineks. 2019. aastal hääletas Oaklandi linn, CA, võltseente dekriminaliseerimise poolt vaid kuu aega pärast seda, kui Denver, CO, otsustas seda teha. Californias püütakse dekriminaliseerida psilotsübiini seened üleriigiliselt, kusjuures paljud psühhedeelsete ainete teadlikkuse ja propageerimise rühmitused toetavad seda muudatust. Lisaks kaalub Oregoni osariigi seadusandja seaduseelnõu vastuvõtmist, et dekriminaliseerida psiilotsübiini seened ja pakkuda kasvatuslitsentse. Suur osa neist paljulubavatest uuringutest toimub tänu Multidistsiplinaarsele Psühhedeeliate Uuringute Assotsiatsioonile (MAPS), mis teeb praegu meditsiinilisi uuringuid MDMA, psiilotsübiini, LSD, marihuaana, ibogaiini ja ayahuasca'ga. Teine organisatsioon, Heffter Research Institute on spetsialiseerunud psilotsübiini uuringutele. Heffter Research Institute'i juhatusse kuulub ka kaasasutaja dr David Nichols, kes on laialdaselt tunnustatud teadlane, professor ja hallutsinogeenide keemia ekspert. Teiste teadlaste hulka kuuluvad dr Dennis McKenna, hinnatud kirjanik, etnofarmakoloog, psühhonaut ja lahkunud Terrence McKenna vend, ning dr Roland Griffiths, kes teeb Johns Hopkinsis fenomenaalseid uuringuid psilotsübiini ja sõltuvuse kohta. Praegu on rahvusvaheliselt käimas ka mitu psilotsübiiniuuringut. Ühendkuningriigis asuv Beckley Foundation sponsoreerib mõningaid kõige progressiivsemaid psilotsübiini uuringuid. Beckley Fond, mille asutas 1996. aastal Amanda Fielding - hinnatud psühhonaut ja teadlane ise -, sponsoreerib praegu koos MAPSi ja Heffteriga psilotsübiini neuroteaduslikke uuringuid. Need uuringud toimuvad Londoni Imperial College'is koos dr David Nutt'i ja dr Robin Carhart-Harris'iga, kes mõlemad on varem avaldanud psilotsübiiniuuringuid, nimelt "Entroopilise aju mudelit". Heffter sponsoreerib ka Šveitsis läbiviidavat uuringut "Psilotsübiini mõju tähelepanule, tajule ja tunnetusele". Samamoodi sponsoreerib MAPS Saksamaal uuringut pealkirjaga "Eksperimentaalsed uuringud psilotsübiini mõju kohta binokulaarsele sügavusinversioonile, binokulaarsele rivaliteedile".
Farmakokineetika ja farmakodünaamika.
Psiilotsübiin läbib allaneelamisel biotransformatsiooni maksas, kus see defosforüleeritakse tundmatu ensüümi abil psilotsiiniks. Pärast psilotsiini sattumist süsteemsesse vereringesse jõuab see ajju, kus tal on psühhoaktiivne toime. Teiste andmete kohaselt defosforüleeritakse psiilotsübiin pärast suukaudset manustamist kiiresti mao happelises keskkonnas või aluselise fosfataasi (ja muude mittespetsiifiliste esteraaside) toimel soolestikus, neerudes ja tõenäoliselt ka veres, kusjuures moodustub fenoolne ühend psiilotsiin, mis võib kergesti läbida vere-aju barjääri. Tähelepanuväärne on, et psiilotsiini ja psiilotsübiini suhteline tugevus on peaaegu identne nende ühendite molekulmassi suhtega. Leeliselise fosfotaasi blokeerimine konkureerivate β-glütserofosfaadi substraatidega ühtlustab mürgistuse sümptomeid. Psilotsiin läbib mõlemad ainevahetuse faasid. Esimese faasi metabolism hõlmab psilotsiini oksüdatiivset deaminatsiooni 4-hüdroksüindool-3-atsetaldehüüdiks, mida katalüüsivad maksa monoamiinioksüdaas või aldehüüdi dehüdrogenaas, mis seejärel oksüdeerub 4-hüdroksüindool-3-äädikhappeks, 4-hüdroksüindool-3-atsetaldehüüdiks ja 4-hüdroksütrüptofooliks. Neis protsessides osalevad ensüümid ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu võivad MAO-inhibiitorid suurendada psiilotsübiini hallutsinogeenset toimet, nagu etanool võib suurendada trippi, sest selle peamine metaboliit atseetaldehüüd reageerib in vivo endogeensete amiinidega, mille tulemusena moodustuvad MAO-inhibiitorid tetrahüdroisokinoliinid ja β-karboliinid. Kuna psiilotsübiin põhjustab MAO (mis metaboliseerib serotoniini) konkureerivat inhibeerimist, suureneb serotoniini tase ajus ja samal ajal väheneb 5-HIAA kontsentratsioon. Samuti on kliinilise mõju seisukohalt ebaoluline metaboolne tee, mis hõlmab oksüdatsiooni, mille tulemusel moodustub tumesinine toode, millel on o-kinooni või iminokinooni struktuur. Seda rada katalüüsivad hüdroksüindooli oksüdaasid (tseruloplasmiin, imetajate plasma vaske sisaldav oksüdaas ja tsütokroomoksüdaas). Ülaltoodud metaboliidid näitavad ebaolulist füsioloogilist aktiivsust. Psiilotsübiini parenteraalsel manustamisel on koefosfataasidel sama roll, kusjuures neerudes olevad fosfataasid on ühed kõige aktiivsemad. Arvestades, et fosforüleerimise konkurentsivõimeline blokeerimine blokeerib psiilotsübiini psühhotroopse toime, on selge, et psiilotsiin on psiilotsübiini peamine aktiivne metaboliit. Viie tunni jooksul pärast psiilotsübiini suukaudset manustamist on kuni 80% psiilotsiinist veres konjugaadi O-glükuroniidina ja eritub muutumatul kujul uriiniga. Hüdroksüülrühma glükuronisatsioon psilotsiiniO-glükuroniidiks on oluline detoksikatsiooni etapp, mistõttu ensümaatiline hüdrolüüs pikendab uriiniproovides tuvastamise aega. Kuigi psiilotsiin läbib ulatusliku glükoronidatsiooni UDP-glükuronosüültransferaaside (UGT)1A10 poolt peensooles, annab UGT1A9 peamise panuse glükoronidatsiooni pärast selle imendumist verre. N-glükuronidatsioon ei toimu sel juhul kogu metabolismi jooksul. Lisaks eespool nimetatud teele läbib psilotsiin ise ka oksüdatiivset metabolismi. 4-hüdroksüindool-3-üülatsetaldehüüdi (4-HIA) demetüleerimine ja desamineerimine koos järgneva oksüdeerimisega (arvatavasti maksa aldehüüdi dehüdrogenaasi ja monoamiini oksüdaasi poolt) viib 4-hüdroksüindool-3-äädikhappe (4-HIAA) ja 4-hüdroksütrüptofooli (4-HT) moodustumiseni. Neid ebaolulisi metaboliite (umbes 4% laguneb eespool kirjeldatud viisil) võib tuvastada inimese vereplasmas. Kolmas psiilotsiini metabolismi viis hõlmab oksüdeerimist hüdroksüindooloksüdaaside poolt, nagu eespool öeldud. Psilotsiin jaotub kõikidesse kudedesse, sealhulgas aju, ja see elimineerub 24 tunni jooksul. Suurem osa elimineeritakse esimese 8 tunni jooksul (umbes 65% uriiniga ja 15-20% sapiga ja väljaheitega). See on uriinis tuvastatav 2 nädala jooksul. Suurimad psiilotsiini kontsentratsioonid on neokorteksis, hipokampuses, ekstrapüramidaalses motoorses süsteemis ja retikulaarses formatsioonis. Inimestel võib psiilotsübiini ja psiilotsiini tuvastada vereplasmas 20-40 minuti pärast suukaudset manustamist. Maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 80-100 minutiga ja see on tuvastatav kuue tunni jooksul. Psiilotsiini poolväärtusaeg vereplasmas on umbes 2/5 tundi pärast suukaudset manustamist ja 1,23 tundi - pärast parenteraalset manustamist. Nagu juba mainitud, on umbes 80% psiilotsiinist plasmas konjugeeritud kujul. Psilotsiini (90-97%) ja psiilotsübiine (3-10%) võib uriinis tuvastada muutumatul kujul või konjugeerituna glükoroonhappega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 50 minutit, eliminatsioonikonstant on 0,307/h. Suurem osa ainest elimineerub esimese kolme tunni jooksul pärast suukaudset manustamist ja eritub täielikult uriiniga 24 tunni jooksul. Psiilotsübiini täielikku metaboolset teekonda on väga vähe uuritud ja selle ainevahetuses osalevate täpsete mehhanismide kindlaksmääramiseks tuleb veel palju teavet koguda.
Psiilotsübiini farmakoloogia on väga keeruline ja seda ei ole piisavalt uuritud. Psilotsübiinil võib eeldatavasti olla oma ebaoluline aktiivsus; enamasti toimib see siiski psilotsiini eelravimina. Viimane läbib kergesti vere-aju barjääri ja avaldab seal oma psühhoaktiivset toimet. Peamised seondumiskohad on kokkuvõtlikult esitatud ülaltoodud tabelis. Psilotsiin seondub kõige tugevamalt serotoniiniretseptoritega: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), tal on ka mõõdukas seondumispotentsiaal serotoniiniretseptorite kohtadega (5-HT1A, 1B, 2A). Lisaks serotoniiniretseptoritele on psilotsiinil teatav afiinsus esimese tüübi histamiiniretseptoritele (H1), alfa-2A ja -2B retseptoritele ning kolmanda tüübi dopamiiniretseptoritele (D3). 5HT2A retseptorit ekspresseerivatel neuronitel, kuid mitte 5HT2A knockoutidel, suurendab psiilotsübiin varajaste geenide (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) ekspressiooni ja vähendab sty-kinase ekspressiooni. On ütlematagi selge, et täpne signaalirada, mis viib retseptorilt varajaste geenide aktiveerimiseni, ei ole veel teada. Arvestades, et ka mittehallutsinogeenne lisuriid aktiveerib c-fos'i, on tõenäoline, et c-fos'i ekspressioon peegeldab ainult suurenenud neuronaalset aktiivsust, samas kui egr-1/ egr-2 ekspressioon on hallutsinogeense toime spetsiifiline. Gonzales-Meaeso selgitas seda selektiivsust "retseptori signaalimise agonistide liikumise teooriaga", kus hallutsinogeenid aktiveerivad 5HT2A / MGlu2 retseptori heterokompleksi ja erinevaid G-valke võrreldes mittehalutsinogeensete 5-HT2A agonistidega. Seda hüpoteesi toetab uuring, kus hiired, kellel on mGlu2 retseptori knockout-geen, ei näita mingit peapöörituskäitumist. On tõestatud, et psilotsiliin inhibeerib naatriumist sõltuvat serotoniinitransporterit (SERT), mis viib serotoniini kontsentratsiooni suurenemiseni. Serotoniin jääb pärast selle vabanemist sünaptilisse pilti, mis lõpuks viib serotonergiliste postganglioonsete neuronite korduvale aktiveerimisele. Mis puutub retseptoritega seondumise afiinsuse hindamisse, siis on need järjestatud järgmiselt: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. On tõestatud ka sidumine esimese tüübi imidasoliini retseptoritega. Huvitav on märkida, et psiilotsübiini afiinsus inimese 5-НТ2А retseptorite suhtes on 15 korda suurem kui rottidel. 5НТ2А retseptorite agonism ja nende retseptorite ja retseptori alatüüpide ülemäärase arvu aktiveerimine on vastutav psiilotsübiini poolt põhjustatud unikaalse ja intensiivse psühhedeelse toime eest. Varem on palju arutletud selle üle, kas 5-НТ2А või 5-НТ2С retseptorid vastutavad üksikute hallutsinatsioonide eest pärast psiilotsübiini sisaldavate seente tarvitamist. Uuringud on näidanud, et 5-НТ2А-antagonistid pärsivad hallutsinatsioone, samas kui 5-НТ2С antagonistidel ei ole hallutsinatsioone võimendavat ega tasandavat mõju. Seega on 5-НТ2А retseptorite agonism seotud üldise neuronite erutusega, mälu ja õppimise paranemisega, veresoonte silelihaskoe, seedetrakti ja bronhide kokkutõmbumisega, teatud põletikuvastase toimega, prolaktiini ja oksütotsiini, adrenokortikotroopse hormooni ja reniini suurenenud tootmisega reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi aktiveerimisel. Mis puutub 5-НТ2С aktiveerimisse psilotsiini poolt, siis toimub proopiomelanokortiini (α-, β- ja γ-melanotsüütide stimuleeriva hormooni ja adrenokortikotroopse hormooni eelkäija) aktiveerimine ja kortisooli vabanemine. Need hormoonid tagavad suurenenud söögiisu, insuliinitundlikkuse, glükoosi ainevahetuse, stabiliseerumise anksiogeensetele ja stressi tekitavatele stiimulitele. Psilotsiin toimib 5-НТ1А retseptorite osalise agonistina, mis ekspresseeruvad peamiselt raphe tuumas (DRN) ja mediaanses raphe tuumas (MRN), mis asuvad aju tüve keskjoone lähedal kogu selle rostro-caudaalses pikenduses, kui somatodendriitilised autoretseptorid. MRN soodustab mälu konsolideerimisprotsesside aktiveerimist ja projitseerub hipokampusesse, samas kui VRN on üks suurimaid serotonergilisi tuumasid inimese ajus, mis annab märkimisväärse osa esiaju serotonergilisest innervatsioonist; lisaks on MRN-l projektsioonikiud amügdalas ja hüpotalamuses, mis on seotud ööpäevase rütmi ja mitut tüüpi katehhoolamiini ja aine-P-d tootvate rakkude regulatsiooniga. DRN ja MRN on rikas presünaptiliste 5-НТ1А retseptorite poolest ja psilotsiinil on mitu korda (5-6 korda) tugevam toime eriti selle presünaptilistes kohtades võrreldes postsünaptilistega. See eelistus on seletatav 5-НТ1А retseptorite suure tihedusega, mis asuvad nendes piirkondades. Seda teatud tüüpi retseptoreid, mis asuvad rafetsooni serotonergiliste rakkude kehadel, ei leidu näiteks postsünaptilistel membraanidel. Uuringutes fMRI abil selgus, et psiilotsübiin vähendab märkimisväärselt verevoolu ja venoosse hapniku sisaldust ajus. See asjaolu korreleerub selle subjektiivse mõjuga ja vähendab oluliselt positiivset ühendust kahe peamise struktuurse sõlme vahel (mPFC ja PCC). On tõestatud, et psiilotsübiin suurendab glükoosi metabolismi ajus. Samuti on mõnede katsetega tõestatud, et DMN on samuti oluline kognitiivse integratsiooni ja piirangute säilitamiseks normaalsetes tingimustes. Pärast psilotsiini seondumist DRN-i piirkonna presünaptiliste 5-НТ1А retseptoritega pärsib see selle piirkonna mõju, samas kui selle aluseks olevad rakud jäävad puutumatuks ja suurendavad lokus coeruleusega seotud sümpaatilist aktiivsust. Teised 5-НТ2А retseptorite lokalisatsioonid näitavad selle retseptori aktiivsuse kiiret vähenemist ja nende tiheduse vähenemist psilotsiini aktiveerimisel. Seega ei ole psiilotsübiinil tolerantsust DRN-i inhibeeriva toime suhtes. Oluline on märkida, et 5-НТ1а retseptorite selektiivsed agonistid ei ole oma olemuselt hallutsinogeensed, kuid neil on roll DRN-is tuvastatud inhibeeriva toime mõjutamisel.
Kuigi teise tüübi dopamiiniretseptoril on oluline roll erinevate psüühikahäirete puhul tekkivate hallutsinatsioonide puhul, eeldatakse, et sellel ei ole aktiivset ja kaudset seost psilotsiini toimega. Seda hüpoteesi tõestasid esmakordselt Vollenweider jt, kui nad leidsid, et galoperidooli (D2R agonisti) manustamine ei nõrgendaks psilotsiini psühhoaktiivset toimet. Kuigi psilotsiini dopamiinergilist toimet peetakse minimaalseks, on tal võrreldes teiste dopamiiniretseptori alatüüpidega suhteliselt suur seondumisvõime D3-retseptoriga. Hoolimata sellest, et D3R-i kaudu vahendatud mõjusid on vähe uuritud, aitab see arvatavasti kaasa psiilotsübiini iseloomulikele psühhoaktiivsetele omadustele ja selle võimele tekitada sõltuvust. Psilotsiini keemilisel lähteainel, 4-atsetoksü-N,N-dimetüültrüptamiinil, on fosforüüloksürühm asendatud atsetoksürühmaga. See metaboliseerub samamoodi nagu fosforüüloksügrupp ja see modifikatsioon võimaldab vältida mõningaid esimese faasi ainevahetusprotsesse. Hoolimata sellest, et psiilatsetiin on farmakoloogiliselt identne asendaja psiilotsübiiniga, teatavad paljud kasutajad, et neil on mõningaid ebaolulisi, kuid eristatavaid erinevusi. Psilatsetiini kirjeldatakse sageli kui kiirema toime algusega ainet, millega ei kaasne ärevust ja iiveldust (mis on seotud psiilotsübiini kasutamisega tavaliselt seentes sisalduva kitiini puudumise tõttu) ja mille toime kestus on lühem. On hästi teada, et keskmine surmav annus rottidel on umbes 293 mg/kg, mis viitab psiilotsiini suurele terapeutilisele aknale. Tahhüfülaksia, kiire desensibiliseerumine aine suhtes, mis viib füsioloogilise toime vähenemiseni, on nähtus, mis on seotud paljude hallutsinogeenide kasutamisega. Tolerantsus psiilotsübiini suhtes hakkab tekkima kohe pärast esimest ühekordset kasutamist. Mehhanism hõlmab füsioloogilist reaktsiooni 5-НТ2А retseptorite liigsele stimuleerimisele retseptorikohtade kiire vähenemisega ja retseptorite tiheduse vähenemisega rakus. Üldiselt arvatakse, et need retseptorikohad taastuvad 3-7 päeva jooksul pärast esmast kasutamist viiekümne protsendini algsest tasemest. Sõltuvalt annusest ja korduva kasutamise kestusest taastuvad need 4 nädala jooksul algsele tasemele. Peale selle esineb risttolerantsust hallutsinogeenide indoolalküülamiini ja fenüülalküülamiini klasside vahel.
Attachments
Last edited by a moderator: