Kas ibogaiinil on potentsiaali sõltuvuse vastu?
Ibogaiin on Tabernanthe iboga põõsa peamine alkaloid. Mõned ekvatoriaal-Aafrika hõimud kasutavad seda väikestes annustes stimulandina, et vältida väsimust, nälga ja janu jahil, ning suurtes annustes religioossetes rituaalides (joonis 7).
Ibogaine'il on siiski ka negatiivseid kõrvaltoimeid, nagu tahhükardia, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja isegi surm. Mõned autorid oletavad, et noribogaiin, peamine metaboliit, võib olla surmajuhtumite taga inimestel, sest ibogaiini poolväärtusaeg on 4-7 tundi ja surm saabub ≥8 tundi ja 24-48 tundi pärast sissevõtmist.
Ibogaiin on Tabernanthe iboga põõsa peamine alkaloid. Mõned ekvatoriaal-Aafrika hõimud kasutavad seda väikestes annustes stimulandina, et vältida väsimust, nälga ja janu jahil, ning suurtes annustes religioossetes rituaalides (joonis 7).
Ibogaine'il on siiski ka negatiivseid kõrvaltoimeid, nagu tahhükardia, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja isegi surm. Mõned autorid oletavad, et noribogaiin, peamine metaboliit, võib olla surmajuhtumite taga inimestel, sest ibogaiini poolväärtusaeg on 4-7 tundi ja surm saabub ≥8 tundi ja 24-48 tundi pärast sissevõtmist.
Tabernanthe iboga toodi Prantsusmaale 19. sajandi keskel ja selle psühhoaktiivne komponent isoleeriti 1901. aastal juurte koorest. Aastatel 1939-1970 turustati ibogaiini neuromuskulaarse stimulandina kaubanime Lambarene all, mida soovitati väsimuse, depressiooni ja nakkushaigustest taastumise raviks. Suur osa ibogaiini populaarsusest tuleneb siiski taime sõltuvusevastasest toimest, mis oli teada juba varem, kuid sai erilise populaarsuse tänuHoward Lotsoffile.
Noormees uuris 1960. aastatel koos sõpruskonnaga ibogaiini mõju psüühikale - võime oletada, et tol ajal ei olnud sellised sõpradega kogunemised üllatavad. Lisaks toimusid need sündmused mõned aastad enne seda, kui ibogaine ei olnud enam seaduslik ja Lambarene'i müük lõpetati.
Üheks ootamatuks tagajärjeks oli soovimatus heroiini tarvitada, kuigi enne seda oli G. Lotsof opioidsõltuvuses. Umbes ühe päeva kestnud reisi ajal külastasid teda nägemused ja selle lõpus tekkis äratundmine: "Kui varem nägin heroiini kui narkootikumi, mis andis mulle mugavustunde, siis nüüd on see vaade muutunud - heroiin oli midagi, mis toob surma. Järgmine asi, mida ma teadsin: ma eelistasin elu surmale".
Kakskümmend aastat pärast oma psühhedeelset kogemust ja intensiivset tööd asutas G. Lotsof Dora Weineri fondi, mittetulundusühingu, mille eesmärk oli edendada ibogaiiniteraapiat.
Samal perioodilsai G.Lotsof patendi ibogaiini kasutamiseks võõrutusraviks. Hiljem saadi patendid kokaiini-, alkoholi-, nikotiini- ja polü sõltuvuse raviks ning psühhiaater Claudio Naranjo sai Prantsuse patendi ibogaiini psühhoteraapiliseks kasutamiseks. 1991. aastal alustas riiklik kuritarvitamise instituut (NIDA) projekti ibogaiini toksikoloogiliseks hindamiseks ja vabatahtlike uurimisprotokolli koostamiseks. Kuigi toimusid koosolekud 1. ja 2. faasi kliiniliste uuringute väljatöötamiseks, lõpetas NIDA projekti farmakoloogiatööstuse liikmete kriitika tõttu.
18-metoksükoronaridiin
Nagu iga tänapäeval tuntud psühhedeelikum, kanti ibogaiin lõpuks Ameerika Ühendriikides ja mitmes teises riigis 1. kategooria uimastite loetellu. Lotsof ei loobunud siiski oma katsetest kasutada ibogaiini sõltuvuse raviks ja veenis farmakoloogi Stanley Glicki katsetama ainet morfiinisõltlastel rottidel. Katseuuring näitas, et ibogaiin vähendas morfiini iseeneslikku manustamist (vähemalt järgmiseks päevaks). S. Glicki, M. Kühne ja J. Bandaraj edasise koostööga sünteesisid teadlased ühendit 18-metoksükoronaridiin (joonis 9), mis oli tõhus morfiini- ja kokaiinisõltuvuse ravimisel rottidel, olles ibogaiiniga võrreldes nii vähem neurotoksiline kui ka mitte-tremorit esilekutsuv.
18-MC testitakse praegu tervete vabatahtlike peal ohutuse hindamiseks ja tulevikus opioidsõltuvuse raviks. Enamik 18-MC sünteesitud analoogidest inhibeeris nükoatsetüülkoliini retseptori α3β4 (asub peamiselt medulloomi-medulloomirada), mis toimib teise tasustamissüsteemina - eraldi mesolimbilisest süsteemist. Eeldatakse, et need on vastastikku seotud ja võivad üksteise aktiivsust pärssida. Glick et al. pakkusid välja, et 18-MC võib medulla-veresoonkonna rajas olles nõrgestada mesolimbilist aktiivsust, vähendades seeläbi uimastitarbimisest tulenevat eufooriat.
Molekulaarsed perversioonid
Praegu ei ole selge arusaam sellest, kas ibogaiinil on "lemmikretseptor", sest see seondub paljude erinevate afiinsustega. Ibogaiin, noribogaiin ja 18-MC seonduvad μ-opioidiretseptoritega (MOR) mikromolaarses vahemikus. Ibogaiinil üksi ei ilmne klassikaline MOR-vahendatud analgeesia mõju, kuid see suurendab seda morfiini juuresolekul. Noribogaiin seondub κ-retseptoritega rohkem kui MOP-ga.
Ibogaiin pärsib rottidel radioligandiga märgistatud disokilpiini (MK-801 ) seondumist, mis on mittekompetitiivne NMDA antagonist. NMDA-antagonistid blokeerivad "tasu" (mille puhul keskkonna stiimulid tekitavad soovi tarvitada) ja tugevdamise (mille puhul teatud stiimulid tugevdavad seda soovi) mõju sellistest uimastitest nagu morfiin ja kokaiin. Võib oletada, et NMDA retseptori inhibeerimine mängib rolli sõltuvuse ravis.
Mittekompetentsed antagonistid on molekulid, mis seonduvad retseptoriga pöördumatult mis tahes koguses agonistiga (aine, mis põhjustab retseptoriga seondudes füsioloogilise reaktsiooni).
Noormees uuris 1960. aastatel koos sõpruskonnaga ibogaiini mõju psüühikale - võime oletada, et tol ajal ei olnud sellised sõpradega kogunemised üllatavad. Lisaks toimusid need sündmused mõned aastad enne seda, kui ibogaine ei olnud enam seaduslik ja Lambarene'i müük lõpetati.
Üheks ootamatuks tagajärjeks oli soovimatus heroiini tarvitada, kuigi enne seda oli G. Lotsof opioidsõltuvuses. Umbes ühe päeva kestnud reisi ajal külastasid teda nägemused ja selle lõpus tekkis äratundmine: "Kui varem nägin heroiini kui narkootikumi, mis andis mulle mugavustunde, siis nüüd on see vaade muutunud - heroiin oli midagi, mis toob surma. Järgmine asi, mida ma teadsin: ma eelistasin elu surmale".
Kakskümmend aastat pärast oma psühhedeelset kogemust ja intensiivset tööd asutas G. Lotsof Dora Weineri fondi, mittetulundusühingu, mille eesmärk oli edendada ibogaiiniteraapiat.
Samal perioodilsai G.Lotsof patendi ibogaiini kasutamiseks võõrutusraviks. Hiljem saadi patendid kokaiini-, alkoholi-, nikotiini- ja polü sõltuvuse raviks ning psühhiaater Claudio Naranjo sai Prantsuse patendi ibogaiini psühhoteraapiliseks kasutamiseks. 1991. aastal alustas riiklik kuritarvitamise instituut (NIDA) projekti ibogaiini toksikoloogiliseks hindamiseks ja vabatahtlike uurimisprotokolli koostamiseks. Kuigi toimusid koosolekud 1. ja 2. faasi kliiniliste uuringute väljatöötamiseks, lõpetas NIDA projekti farmakoloogiatööstuse liikmete kriitika tõttu.
18-metoksükoronaridiin
Nagu iga tänapäeval tuntud psühhedeelikum, kanti ibogaiin lõpuks Ameerika Ühendriikides ja mitmes teises riigis 1. kategooria uimastite loetellu. Lotsof ei loobunud siiski oma katsetest kasutada ibogaiini sõltuvuse raviks ja veenis farmakoloogi Stanley Glicki katsetama ainet morfiinisõltlastel rottidel. Katseuuring näitas, et ibogaiin vähendas morfiini iseeneslikku manustamist (vähemalt järgmiseks päevaks). S. Glicki, M. Kühne ja J. Bandaraj edasise koostööga sünteesisid teadlased ühendit 18-metoksükoronaridiin (joonis 9), mis oli tõhus morfiini- ja kokaiinisõltuvuse ravimisel rottidel, olles ibogaiiniga võrreldes nii vähem neurotoksiline kui ka mitte-tremorit esilekutsuv.
18-MC testitakse praegu tervete vabatahtlike peal ohutuse hindamiseks ja tulevikus opioidsõltuvuse raviks. Enamik 18-MC sünteesitud analoogidest inhibeeris nükoatsetüülkoliini retseptori α3β4 (asub peamiselt medulloomi-medulloomirada), mis toimib teise tasustamissüsteemina - eraldi mesolimbilisest süsteemist. Eeldatakse, et need on vastastikku seotud ja võivad üksteise aktiivsust pärssida. Glick et al. pakkusid välja, et 18-MC võib medulla-veresoonkonna rajas olles nõrgestada mesolimbilist aktiivsust, vähendades seeläbi uimastitarbimisest tulenevat eufooriat.
Molekulaarsed perversioonid
Praegu ei ole selge arusaam sellest, kas ibogaiinil on "lemmikretseptor", sest see seondub paljude erinevate afiinsustega. Ibogaiin, noribogaiin ja 18-MC seonduvad μ-opioidiretseptoritega (MOR) mikromolaarses vahemikus. Ibogaiinil üksi ei ilmne klassikaline MOR-vahendatud analgeesia mõju, kuid see suurendab seda morfiini juuresolekul. Noribogaiin seondub κ-retseptoritega rohkem kui MOP-ga.
Ibogaiin pärsib rottidel radioligandiga märgistatud disokilpiini (MK-801 ) seondumist, mis on mittekompetitiivne NMDA antagonist. NMDA-antagonistid blokeerivad "tasu" (mille puhul keskkonna stiimulid tekitavad soovi tarvitada) ja tugevdamise (mille puhul teatud stiimulid tugevdavad seda soovi) mõju sellistest uimastitest nagu morfiin ja kokaiin. Võib oletada, et NMDA retseptori inhibeerimine mängib rolli sõltuvuse ravis.
Mittekompetentsed antagonistid on molekulid, mis seonduvad retseptoriga pöördumatult mis tahes koguses agonistiga (aine, mis põhjustab retseptoriga seondudes füsioloogilise reaktsiooni).
Ibogaine stabiliseerib in vitro dopamiini (DAT) ja serotoniini (SERT) transporterite sissepoole avatud konformatsiooni, toimides vastupidiselt amfetamiinidele. Viimased põhjustavad DAT-iga seondudes dopamiini väljavoolu rakust sünaptilisse pilusse, samas kui ibogaiin seevastu vähendab dopamiini vabanemist.
Serotoniini tagasihaarde blokeerimine viib selle koguse suurenemiseni sünaptilises pilus; selle antidepressiivne toime, nagu ka paljude stimulantide toime, võib olla sellega seotud. Rottidel on näidatud, et ibogaiin blokeerib kokaiini, morfiini ja nikotiini põhjustatud rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni tõusu, mis võib olla mehhanism, mis pärsib tarvitamist.
Ibogaiinil ja selle analoogidel on ka ebatavaline omadus toimida DAT-i "farmakosaperoonidena": kui ibogaiini lisati mutantidele transporteritele, muutis see ebaküpsed valgud küpseteks ja mutantsed valkud jälle töötavateks. Prantsuse keemik Robert Gutarel püstitas hüpoteesi, et ibogaiinravi kutsub esile une REM-faasiga funktsionaalselt sarnase seisundi. Selles faasis toimub õpitud teabe uuesti kinnistumine: kõik, mis päeva jooksul juhtus, pannakse ajus uuesti kokku ja tekivad uued assotsiatsioonid. Gutarel oletas, et see vastab suurenenud plastilisuse perioodile, mille jooksul võivad nõrgeneda patoloogilised seosed muu hulgas tarbimisega seotud võtmereaktsioonide vahel.
Howard Lotsof tabernantaloogi kohta
Milles seisneb aga ibogaiini farmakoloogiliste omaduste saladus?
David Olsoni laboratooriumi teadlased tahtsid mõista, millist farmakofoori on vaja psühhoplastiliste omaduste ilmnemiseks (joonis 12). Vahepealset analoogi, millel puudus isokinuklidiin, nimetati ibogainaloogiks (edaspidi IBG). See toimis nagu ibogaiin, kuid oli lihtsustatud keemilise struktuuriga. Valitud molekul oli ka väiksema lipofiilsusega, mis tähendab (ja seda näidati in vitro katsetes) väiksemat kardiotoksilisust. Lõplikuks variandiks oli molekul nimega tabernanthalog (TBG). See sünteesiti 6-MeO-DMT, tugeva hallutsinogeeni dimetüültrüptamiini analoogi, molekuli, millel väidetavalt puudub hallutsinogeenne toime (loomkatsete kohaselt ei põhjustanud see rottidel pea tõmblemist).
Head twitch response (HTR) on hallutsinogeeni toime käitumismuster, mis väljendub kiirest küljelt küljele liikumisest pea suunas hiirtel ja rottidel pärast serotoniini 5-HT2A retseptori aktiveerimist. Mõned ühendid (nt lüsuriid) ei kutsu siiski esile HTR-i, kuigi nad tõenäoliselt seonduvad samade retseptoritega.
Serotoniini tagasihaarde blokeerimine viib selle koguse suurenemiseni sünaptilises pilus; selle antidepressiivne toime, nagu ka paljude stimulantide toime, võib olla sellega seotud. Rottidel on näidatud, et ibogaiin blokeerib kokaiini, morfiini ja nikotiini põhjustatud rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni tõusu, mis võib olla mehhanism, mis pärsib tarvitamist.
Ibogaiinil ja selle analoogidel on ka ebatavaline omadus toimida DAT-i "farmakosaperoonidena": kui ibogaiini lisati mutantidele transporteritele, muutis see ebaküpsed valgud küpseteks ja mutantsed valkud jälle töötavateks. Prantsuse keemik Robert Gutarel püstitas hüpoteesi, et ibogaiinravi kutsub esile une REM-faasiga funktsionaalselt sarnase seisundi. Selles faasis toimub õpitud teabe uuesti kinnistumine: kõik, mis päeva jooksul juhtus, pannakse ajus uuesti kokku ja tekivad uued assotsiatsioonid. Gutarel oletas, et see vastab suurenenud plastilisuse perioodile, mille jooksul võivad nõrgeneda patoloogilised seosed muu hulgas tarbimisega seotud võtmereaktsioonide vahel.
Howard Lotsof tabernantaloogi kohta
Milles seisneb aga ibogaiini farmakoloogiliste omaduste saladus?
David Olsoni laboratooriumi teadlased tahtsid mõista, millist farmakofoori on vaja psühhoplastiliste omaduste ilmnemiseks (joonis 12). Vahepealset analoogi, millel puudus isokinuklidiin, nimetati ibogainaloogiks (edaspidi IBG). See toimis nagu ibogaiin, kuid oli lihtsustatud keemilise struktuuriga. Valitud molekul oli ka väiksema lipofiilsusega, mis tähendab (ja seda näidati in vitro katsetes) väiksemat kardiotoksilisust. Lõplikuks variandiks oli molekul nimega tabernanthalog (TBG). See sünteesiti 6-MeO-DMT, tugeva hallutsinogeeni dimetüültrüptamiini analoogi, molekuli, millel väidetavalt puudub hallutsinogeenne toime (loomkatsete kohaselt ei põhjustanud see rottidel pea tõmblemist).
Head twitch response (HTR) on hallutsinogeeni toime käitumismuster, mis väljendub kiirest küljelt küljele liikumisest pea suunas hiirtel ja rottidel pärast serotoniini 5-HT2A retseptori aktiveerimist. Mõned ühendid (nt lüsuriid) ei kutsu siiski esile HTR-i, kuigi nad tõenäoliselt seonduvad samade retseptoritega.
Lootus tulevikuks
David Olson, üks siin käsitletud artikli kaasautoritest, on ka Delix Therapeutics 'i kaasasutaja, mille inspireeriv loosung on - Rewiring the brain to heal the mind. Nad soovivad luua maailmatasemel ettevõtte, mis põhineb psühhoplastiliste ainete terapeutilisel potentsiaalil. Ja nad näevad oma missiooni selles, et suurendada patsientide juurdepääsu ohututele, kiiresti toimivatele ja pikaajalistele ravimitele. Võib-olla õnnestub neil see, sest neil on palju investoreid, kes on valmis andma raha paljutõotavate ja läbimurdeliste teadusuuringute eest.
Delix Therapeutics'i hiljutine töö keskendub biosensori väljatöötamisele ühendite hallutsinatoorsete mõjude määramiseks. Biosensor PsychLight, mis põhineb kimeerilisel serotoniiniretseptoril, võimaldab registreerida konformatsioonimuutusi, kui serotoniinergilised hallutsinogeenid sellega seonduvad. See tehnoloogia võimaldab arendada terapeutilisi aineid, mis on suunatud 5-HT2A retseptoritele, kuid ei põhjusta hallutsinatsioone.
Ja käesolevas peatükis käsitletud töö avaldati 2020. aastal USA riiklike tervishoiuinstituutide (NIH) ja USA riikliku narkomaania instituudi (NIDA) ning paljude teiste sihtasutuste toetusel. Ja 2021. aasta detsembris teatas Delix Therapeutics partnerlusest nende instituutidega, et katsetada üht juhtivat arendustegevust: ibogaiini mittehallutsinogeenset ja mittetoksilist analoogi, tabernanthalooli.
Potentsiaalse ravimi uurimiseks tehtavates prekliinilistes uuringutes tuleb kindlaks teha, kui ohutu see on, kui kantserogeenne see on, kuidas see mõjutab viljakust ja paljusid muid tervisega seotud tegureid. See töö ei näe välja nagu täieulatuslik prekliiniline uuring (mis võib olla alles tulemas, arvestades partnerlust riiklike instituutidega), kuid laenab sealt mõningaid elemente.
Retseptorite mehhanism
Nagu me oleme varem näinud, seonduvad ibogaiin ja noribogaiin paljude erinevate retseptoritega. Me uurisime nende analoogide IBG ja TBG seondumist ainult serotoniini- ja opioidiretseptoritega ning kuigi viimaste suhtes peaaegu puudus aktiivsus, toimisid need molekulid inimese ja hiire serotoniini 5-HT2A retseptorite suhtes suurepäraselt. 5-HT2B retseptorite suhtes käituvad TBG ja IBG antagonistidena, mis vähendab südamepuudulikkuse tõenäosust.
Paljutõotavatest tulemustest hoolimata jääb veel üks oluline küsimus: kas TBG ei tekita sõltuvust? Kuigi on teada, et psühhedeelsed ained ei tekita (näiliselt) sõltuvust, viisid autorid läbi tinglikult-refleksiivse kohavaliku testi. Seda testi saab kasutada selleks, et näidata, kas loom veedab rohkem või vähem aega selles puurikambris, kus eksperimentaalne manipulatsioon (antud juhul TBG manustamine) viidi läbi, võrreldes teise kambriga. Teisisõnu, kui meeldiv või ebameeldiv see oli ja kas see tekitas sõltuvust. Selgus, et väikeste annuste puhul ei tekitanud TBG loomadel eelistusi ja suurte annuste puhul viis see isegi selle kambrite vältimiseni. Sel juhul aitas see vastata küsimusele: kas tabernantaliin tekitab sõltuvust?
Vastus: ei ole.
David Olson, üks siin käsitletud artikli kaasautoritest, on ka Delix Therapeutics 'i kaasasutaja, mille inspireeriv loosung on - Rewiring the brain to heal the mind. Nad soovivad luua maailmatasemel ettevõtte, mis põhineb psühhoplastiliste ainete terapeutilisel potentsiaalil. Ja nad näevad oma missiooni selles, et suurendada patsientide juurdepääsu ohututele, kiiresti toimivatele ja pikaajalistele ravimitele. Võib-olla õnnestub neil see, sest neil on palju investoreid, kes on valmis andma raha paljutõotavate ja läbimurdeliste teadusuuringute eest.
Delix Therapeutics'i hiljutine töö keskendub biosensori väljatöötamisele ühendite hallutsinatoorsete mõjude määramiseks. Biosensor PsychLight, mis põhineb kimeerilisel serotoniiniretseptoril, võimaldab registreerida konformatsioonimuutusi, kui serotoniinergilised hallutsinogeenid sellega seonduvad. See tehnoloogia võimaldab arendada terapeutilisi aineid, mis on suunatud 5-HT2A retseptoritele, kuid ei põhjusta hallutsinatsioone.
Ja käesolevas peatükis käsitletud töö avaldati 2020. aastal USA riiklike tervishoiuinstituutide (NIH) ja USA riikliku narkomaania instituudi (NIDA) ning paljude teiste sihtasutuste toetusel. Ja 2021. aasta detsembris teatas Delix Therapeutics partnerlusest nende instituutidega, et katsetada üht juhtivat arendustegevust: ibogaiini mittehallutsinogeenset ja mittetoksilist analoogi, tabernanthalooli.
Potentsiaalse ravimi uurimiseks tehtavates prekliinilistes uuringutes tuleb kindlaks teha, kui ohutu see on, kui kantserogeenne see on, kuidas see mõjutab viljakust ja paljusid muid tervisega seotud tegureid. See töö ei näe välja nagu täieulatuslik prekliiniline uuring (mis võib olla alles tulemas, arvestades partnerlust riiklike instituutidega), kuid laenab sealt mõningaid elemente.
Retseptorite mehhanism
Nagu me oleme varem näinud, seonduvad ibogaiin ja noribogaiin paljude erinevate retseptoritega. Me uurisime nende analoogide IBG ja TBG seondumist ainult serotoniini- ja opioidiretseptoritega ning kuigi viimaste suhtes peaaegu puudus aktiivsus, toimisid need molekulid inimese ja hiire serotoniini 5-HT2A retseptorite suhtes suurepäraselt. 5-HT2B retseptorite suhtes käituvad TBG ja IBG antagonistidena, mis vähendab südamepuudulikkuse tõenäosust.
Paljutõotavatest tulemustest hoolimata jääb veel üks oluline küsimus: kas TBG ei tekita sõltuvust? Kuigi on teada, et psühhedeelsed ained ei tekita (näiliselt) sõltuvust, viisid autorid läbi tinglikult-refleksiivse kohavaliku testi. Seda testi saab kasutada selleks, et näidata, kas loom veedab rohkem või vähem aega selles puurikambris, kus eksperimentaalne manipulatsioon (antud juhul TBG manustamine) viidi läbi, võrreldes teise kambriga. Teisisõnu, kui meeldiv või ebameeldiv see oli ja kas see tekitas sõltuvust. Selgus, et väikeste annuste puhul ei tekitanud TBG loomadel eelistusi ja suurte annuste puhul viis see isegi selle kambrite vältimiseni. Sel juhul aitas see vastata küsimusele: kas tabernantaliin tekitab sõltuvust?
Vastus: ei ole.
Neuronaalse plastilisuse hindamine
Nagu eespool mainitud, on üks neuroplastilisuse tunnuseid dendriitiliste harude struktuuri muutus. TBG süstimine rottide embrüote kortikaalsete neuronite sisse suurendas dendriitiliste harude keerukust (joonis 14), kuid selle mõju blokeeris serotoniini retseptori agonist ketansiriin, mis viitab 5-HT2A retseptorite osalusele selles protsessis. Lisaks hargnemise keerukusele vaatlesime kortikaalkultuurides ka dendriitiliste selgroogade tihedust - ja see suurenes samas ulatuses, kui neuroneid raviti ibogaiiniga. Sellised muutused võivad potentsiaalselt olla kasulikud psühhiaatriliste haiguste ravis, sest see stimuleerib plastilisust, mis võib uuesti ühendada need närvikontuurid, mis viivad haiguse tekkimiseni uutel viisidel.
Nagu eespool mainitud, on üks neuroplastilisuse tunnuseid dendriitiliste harude struktuuri muutus. TBG süstimine rottide embrüote kortikaalsete neuronite sisse suurendas dendriitiliste harude keerukust (joonis 14), kuid selle mõju blokeeris serotoniini retseptori agonist ketansiriin, mis viitab 5-HT2A retseptorite osalusele selles protsessis. Lisaks hargnemise keerukusele vaatlesime kortikaalkultuurides ka dendriitiliste selgroogade tihedust - ja see suurenes samas ulatuses, kui neuroneid raviti ibogaiiniga. Sellised muutused võivad potentsiaalselt olla kasulikud psühhiaatriliste haiguste ravis, sest see stimuleerib plastilisust, mis võib uuesti ühendada need närvikontuurid, mis viivad haiguse tekkimiseni uutel viisidel.
Nagu lugejad ehk mäletavad, on psühhoplastogeenide eripära see, et toimunud muutused püsivad, mitte ei ole ajutine mõju. Seda kinnitas transkraniaalne kahefotoniline pildistamine, mis näitas, et moodustatud spikulaarid ei kadunud vähemalt 24 tunni jooksul pärast IBG ja DOI manustamist (joonis 15).
Porsolt sunnitud ujumistest
Eeldatakse, et ketamiini püsivat (>24 h) antidepressioonilaadset toimet närilistel vahendab suurenenud struktuurne plastilisus aju eesmistes piirkondades (nt prefrontaalne ajukoor) ja ketamiin on psühhoplastikogeen. Varasematest katsetest näeme, et TBG mõjutab ka plastilisuse muutusi, kuid kas see avaldub käitumuslikul tasandil? Kas võib olla, et TBG-l on ka antidepressiivne toime?
Hiirte depressiivsust hinnatakse selle järgi, kui kaua nad üritavad veega täidetud silindrist välja tulla. TBG mõju käitumisele hinnati pärast nädalast stressi, mille jooksul hiired ei suutnud ennustada, millise stressoriga nad täna kokku puutuvad, sunniviisilise sukeldumise teel (joonis 16).
Eeldatakse, et ketamiini püsivat (>24 h) antidepressioonilaadset toimet närilistel vahendab suurenenud struktuurne plastilisus aju eesmistes piirkondades (nt prefrontaalne ajukoor) ja ketamiin on psühhoplastikogeen. Varasematest katsetest näeme, et TBG mõjutab ka plastilisuse muutusi, kuid kas see avaldub käitumuslikul tasandil? Kas võib olla, et TBG-l on ka antidepressiivne toime?
Hiirte depressiivsust hinnatakse selle järgi, kui kaua nad üritavad veega täidetud silindrist välja tulla. TBG mõju käitumisele hinnati pärast nädalast stressi, mille jooksul hiired ei suutnud ennustada, millise stressoriga nad täna kokku puutuvad, sunniviisilise sukeldumise teel (joonis 16).
Selle (üsna ebainimliku) kokkupuute tulemusena pikenes märkimisväärselt aeg, mille jooksul hiired olid liikumatud pärast seda, kui nad ei püüdnud enam välja tulla. Ja pärast TBG annuse manustamist vähenes see taas, st hiired tegid rohkem pingutusi, et püsida vee peal! Võib-olla räägib see ka TBG antidepressiivsest potentsiaalist.
TBH mõju alkoholi ja heroiini tarbimisele
Inimeste joovastust simuleeriv eksperiment viidi läbi "kahe pudeliga katse" abil: kui hiirtel on juurdepääs alkoholi või vett sisaldavatele joogipudelitele (joonis 17). Hiired allutati 7 nädala jooksul korduvatele joomise ja võõrutamise tsüklitele, mille tulemuseks oli suur etanooli tarbimine ja vere tasemed, mis on samaväärsed inimestel, kes joovad regulaarselt alkoholi.
TBH mõju alkoholi ja heroiini tarbimisele
Inimeste joovastust simuleeriv eksperiment viidi läbi "kahe pudeliga katse" abil: kui hiirtel on juurdepääs alkoholi või vett sisaldavatele joogipudelitele (joonis 17). Hiired allutati 7 nädala jooksul korduvatele joomise ja võõrutamise tsüklitele, mille tulemuseks oli suur etanooli tarbimine ja vere tasemed, mis on samaväärsed inimestel, kes joovad regulaarselt alkoholi.
Kas me näeme alkoholi tarbimise vähenemist, kui me anname hiirtele eelnevalt TBG-süste? Jah, me näeme! TBG süstimine kolm tundi enne joomise alustamist vähendas alkoholi tarbimist esimese nelja tunni jooksul, ilma et see mõjutaks vee tarbimist. Jällegi on küsimus, mis siis, kui TBG vähendab põhimõtteliselt mõne teise aine tarbimist?
Selgus, et ei - ei sahharoosi ega vee eelistused ei muutunud, mis näitab alkoholi tarbimise selektiivset vähenemist.
Lotsof soovis kogu elu ibogaiinravi tunnustamist psühhoaktiivsete ainete ja muidugi heroiini sõltuvuse ravina. Tänu tema visadusele ja akadeemilise kogukonna soovile aidata sõltuvusega inimesi, jätkuvad katsed: rotid treeniti seostama valgust ja heli heroiini annusega (joonis 18), et näha: Kas TBG aitab ka seekord?
Selgus, et ei - ei sahharoosi ega vee eelistused ei muutunud, mis näitab alkoholi tarbimise selektiivset vähenemist.
Lotsof soovis kogu elu ibogaiinravi tunnustamist psühhoaktiivsete ainete ja muidugi heroiini sõltuvuse ravina. Tänu tema visadusele ja akadeemilise kogukonna soovile aidata sõltuvusega inimesi, jätkuvad katsed: rotid treeniti seostama valgust ja heli heroiini annusega (joonis 18), et näha: Kas TBG aitab ka seekord?
Kõigis kolmes tingimuses vähendas TBG manustamine võrreldes kontrolltingimustega dramaatiliselt heroiini otsimise käitumist. Samas vähendas TBG manustamine sarnases eksperimendis tugevalt ka sahharoosi enesekasutust, mis viitab sellele, et operantne vastus TBG annusele võib olla mitteselektiivselt kahjustatud.
Samuti näidati, et vastus konditsioneeritud stiimuli esitamisel pärast väljasuremist oli väiksem nendes rühmades, kes said eelnevalt TBG-d. Siiski ei mõjutanud TBG sahharoosi otsimise käitumist. Seega põhjustas TBG ühekordne manustamine sõltuvust vähendavat toimet, mis kestis kuni 12-14 päeva.
Samuti näidati, et vastus konditsioneeritud stiimuli esitamisel pärast väljasuremist oli väiksem nendes rühmades, kes said eelnevalt TBG-d. Siiski ei mõjutanud TBG sahharoosi otsimise käitumist. Seega põhjustas TBG ühekordne manustamine sõltuvust vähendavat toimet, mis kestis kuni 12-14 päeva.
Kokkuvõte
Kliinilisest praktikast, inim- ja loomkatsetest saadud juhtumid näitavad psühhoplastiliste ühendite potentsiaali nii probleemsete ainete tarvitamise kui ka psühhiaatriliste haiguste ravis. Nende peamine eelis on pakkuda neuroplastilisuse kaudu püsivat terapeutilist toimet ühe päeva jooksul ja pärast ühekordset manustamist võrreldes farmakoteraapia ja psühhoteraapia pikaajalise mõjuga.
Ibogaiini struktuuri lihtsustamine TBG saamiseks muutis selle ühendi mitte ainult ohutumaks, vaid ka sünteesitavaks ühes etapis, erinevalt 18-MC-st, mille sünteesimiseks on vaja 13 etappi. Lisaks ei ole teada, kas 18-MC-l on psühhoplastiline toime võrreldes TBG neuroplastilisuse tõestatud mõjuga.
Jälgime hämmastavat lugu, mis algas Aafrika taime Tabernanthe iboga kasutamisega Bwiti usuliikumise poolt, selle müügiga Prantsusmaal mitmesuguste haiguste raviks, patentide saamisega, keelustamisega ja ibogaiini aastatepikkuse uurimise algusega läbi kirgliku Lotsofi ja teiste teadlaste uskumatu visaduse ning jõudsime punkti, kus see uurimistöö jõudis uuele tasemele - teadlasi ei huvita enam ainult fenomenoloogiline kogemus, vaid kuidas seda kogemust saab lahti võtta ja vaadata, kas see toimib.
Jälgime hämmastavat lugu, mis algas Aafrika taime Tabernanthe iboga kasutamisega Bwiti usuliikumise poolt, selle müügiga Prantsusmaal mitmesuguste haiguste raviks, patentide saamisega, keelustamisega ja ibogaiini aastatepikkuse uurimise algusega läbi kirgliku Lotsofi ja teiste teadlaste uskumatu visaduse ning jõudsime punkti, kus see uurimistöö jõudis uuele tasemele - teadlasi ei huvita enam ainult fenomenoloogiline kogemus, vaid kuidas seda kogemust saab lahti võtta ja vaadata, kas see toimib.
Ja pöördudes tagasi artikli alguses esitatud küsimuste juurde - neile võib esialgu positiivselt vastata: jah, psühhedeelikumide struktuuri saab muuta nii, et säilitada nende terapeutiline mõju, kuid kõrvaldada hallutsinatsiooniline mõju; jah, on ka võimalik, et psühhedeelikumide terapeutiline mõju on tingitud nende mõjust neuroplastilisusele, mitte sügavast müstilisest kogemusest.
Müstilise kogemuse ühendite farmakofooride tuvastamisega seotud töö lisab kindlasti meie arusaamist nende mõjust aju funktsioonile, kui mitte ei muuda seda vastupidiseks. Ei ole kahtlust, et järgnevad teised ühendid, millel on potentsiaali paljude psühhiaatriliste häirete raviks ja mis on tõhusamad kui praegu olemasolevad ravimeetodid.
Müstilise kogemuse ühendite farmakofooride tuvastamisega seotud töö lisab kindlasti meie arusaamist nende mõjust aju funktsioonile, kui mitte ei muuda seda vastupidiseks. Ei ole kahtlust, et järgnevad teised ühendid, millel on potentsiaali paljude psühhiaatriliste häirete raviks ja mis on tõhusamad kui praegu olemasolevad ravimeetodid.
Last edited:
