Psühhedeelsed ained on revolutsioon ravimimaailmas

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
"Kolmekordsed" ravimid võivad avada psühhiaatriale rohkem võimalusi. Lihtsalt ärge nimetage neid psühhedeelseteks aineteks.

Tänane psühhedeelne renessanss õitseb narkootikumide nimekirjast, mida võib ühe käe sõrmedel üles lugeda. MDMA, psilotsübiin, LSD ja DMT muudavad psühhiaatriat ja sõltuvusravi revolutsiooniliselt, avades uusi horisonte teadvuse uurimisel. Kui eelnimetatud uimastitele lisada ketamiin ja ibogaine, siis on selles väikeses ainerühmas piisavalt mõistatusi, et teadlasi aastakümneid hõivata.

Yx9o75TCs2


Aga mis siis, kui neid on veel sadu või tuhandeid? Narkootikumid on nagu pisikesed LEGO-konstruktorid, mida saab mitmel erineval viisil ümber paigutada. Keemikud on vaevalt hakanud avastama kõiki psühhedeelsete ainete lõputuid molekulaarseid vorme. 1960. aastatel leiutas biokeemik Alexander Shulgin, kes tutvustas maailmale MDMA-d, umbes 200 psühhedeeliat (enamasti oma tagahoovilaboris, kus ta kasutas valkude eemalhoidmiseks plekki). Kui president Richard Nixon 1970. aastal psühhedeelsed ained keelustas, seiskus narkootikumide avastamine.

Peaaegu kaks aastakümmet pärast psühhedeelsete ainete uurimise taaselustamist on narkootikumide uurimise uksed taas laialt avatud ja hiljutised arengud on psühhedeelsed ained segi ajanud, paljastades veapiirid, mis on valdkonna kaheks lõhestanud.


Küsimus: kas me saame psühhedeelsete ühendite molekulaarstruktuuri piisavalt segi ajada, et säilitada nende terapeutiline kasu, kuid loobuda sõidust? Ja kas me peaksime seda tegema? Paljude jaoks on trip peamine. Paljud teadlased usuvad, et lisaks ebatavaliste ja sügavate elamustevoogamisele on inimeste reisilt saadud teadmised vajalikud, et pakkuda pikaajalist kasu, mis võib ulatuda isiklikest tähenduslikest elamustest kuni selliste seisundite nagu depressioon või sõltuvus ravimiseni .

FzLWA1a0KQ


2020. aastal
avaldasDelixi kaasasutaja ja keemiku David Olsonijuhitud teadlaste rühm paberi, milles pakuti välja, et kolmekordne psühhedeelikumi kasutamine on võimalik. Sel juhulnäitas ibogaiini - dissotsiatiivsete omadustega psühhoaktiivne aine, mida leidub Lääne-Aafrika põõsas, mida traditsiooniliselt kasutatakse Gaboni bwiti usundis ja mida nüüd uuritakse selle sõltuvusevastase potentsiaali tõttu - moderniseeritud vormsiiski terapeutilist mõju ilma teadvuse moonutamist arvestamata, vähemalt hiirtel.

Aastate jooksul on ilmunud rohkem artikleid, mis näitavad, et moderniseeritud psühhedeelsed ained, nagu LSD, võivad säilitada terapeutilise toime, kaotades samal ajal tripi - kuid jällegi kõik hiirtel.

Nüüd katsetatakse neid kolmekordse toimega psühhedeelseid uimasteid esimest korda inimestel. Juunis teatas Delix Therapeutics edukast esimesest annustamise I faasi kliinilisest uuringust DLX-001, MDMA "mittehallutsinogeense" versiooni kohta. Kui tulemused korduvad inimestel, võivad tagajärjed olla märkimisväärsed.

Kui ei oleks vaja reisida, võiksid need ravimid osutuda ohutuks ja terapeutiliselt tõhusaks kodus võtmiseks, vältides vajadust (ja kulusid) mitmete isiklike seansside ja värbamise järele. Kuid isegi kui sellised ravimid osutuvad tõhusaks selliste seisundite nagu depressioon, ärevus või sõltuvus leevendamisel, jääb teiste valdkonna spetsialistide sõnul puudu just see, mis teeb psühhedeelikud nii usaldusväärselt elumuutvaks.

MrZilNzKRq


Milleks on vaja psühhedeelseid aineid, millel puudub tripi mõju?
Hoolimata kõigist psühhedeelsete ainete renessansist rääkivatest juttudest, on lihtne saada vale ettekujutus. Hiljutise YouGovi küsitluse kohaselt ei ole 68% ameeriklastest kunagi psühhedeeleid proovinud. Vaimse tervise teenuste kasutajate seas läbi viidud uuringust selgus, et 20% peab psühhedeelseid aineid endiselt ebaturvaliseks isegi meditsiinilise järelevalve all, viidates muredele kõrvaltoimete pärast (lisaks muudele hirmudele, nagu teadmiste puudumine ja ebaseaduslikkus). Juhtivad teadlased valmistuvad juba "psühhedeelsete hüpoteekide mulli lõhkemiseks".
.

Siiski on valdav enamik kliinilisi psühhedeelseid trippe oma olemuselt positiivsed. Kasutajad nimetavad neid järjepidevalt üheks kõige olulisemaks sündmuseks oma elus, mis on samaväärne nende esmasündinud lapse sünniga. Ja paljutõotavate terapeutiliste rakenduste nimekiri kasvab. Ehkki need on haruldased,esineb ka halbu trippide ja negatiivsete kõrvalmõjude esinemist ning nende mõju võib püsida nädalaid või isegi aastaid.

Pärast meskaliini (LSD-sarnane psühhedeelikum, mida leidub mitmetes kaktuseliikides) võtmist nägi prantsuse eksistentsialistist filosoof Jean-Paul Sartre hallutsinatsioone, mis jälitasid teda nädalaid. "Pärast meskaliini võtmist hakkasin kogu aeg nägema enda ümber krabisid. Ma mõtlen, et nad järgnesid mulle õues, klassiruumi" -
meenutab ta. Tänapäeval nimetaksime seda episoodi püsivaks hallutsinogeense tajumise häireks, mis on äärmiselt haruldane kõrvalmõju ja üks põhjusi, miks kliinilistes uuringutes testitakse psühhootiliste häirete eelsoodumusega osalejaid.

Dq3T1mHCpf


Sõltumata sellest, millist uut vaimse tervise paradigmat psühhedeelsed ained võivad katalüüsida, on nende vahel, kellel on seisundid, mis suurendavad reisimise riski, ja nende vahel, kes lihtsalt eelistavad seda vältida, palju inimesi, kes võiksid kasu saada erinevatest ravivõimalustest.

Kui teadlased suudavad psühhedeelsed ained kõrvaldada, säilitades samal ajal mõningase terapeutilise kasu, saavad patsiendid neid ravimeid kodus võtta murdosa psühhedeelse ravi kulust ja ajast, laiendades ravivõimaluste valikut, et teenindada neid enam kui
50 miljonit ameeriklast , kes teatavad 2020. aastal mingist psüühikahäirest.

Ärge nimetage seda psühhedeelikumiks
Olson lõi termini "psühhoplastogeen", millega määratletakse ravimite klassi, mis võivad pärast ühekordset annust kiiresti suurendada neuroplastilisust. See eristab neid depressiooniravimitest SSRI-dest, nagu Prozac, mis suurendavad neuroplastilisust ainult pikaajalise manustamise korral. Kuid nii klassikalised psühhedeelsed ained kui ka nende uuemad kolmekordsed sugulased sobivad psühhoplastogeenide määratlusse. Kolmekordsete sortide märgistamiseks kohtab ebameeldivat terminit "mittehallutsinogeenne psühhoplastogeen", mis ei kujuta endast ohtu levida teadlaste ringkondadest väljapoole. Selle asemel on mõned hakanud neid nimetama teise põlvkonna psühhedeelikumiteks või "mittehallutsinogeenseteks psühhedeelikumiteks": mis on vastuolus sõna "psühhedeelikum" tegeliku tähendusega.
.

Etümoloogiliselt pärineb sõna "psühhedeelikum" vanakreeka sõnast "meele avaldumine", mis viitab otseselt sellele, mida teadlased tänapäeval nimetavad "ägedateks subjektiivseteks kogemusteks". Psühhiaater Humphrey Osmond lõi selle nime 1950. aastatel vestluses filosoofi ja kirjaniku Aldous Huxleyga, kirjutades: "Et mõista põrgut või hõljuda ingellikult / Võta lihtsalt näputäis psühhedeeliat". Mitte-hallutsinogeenne psühhedeelikum, mis subjektiivselt ei näita midagi ebatavalist, on oksümoron.

VGDxakYqoE


Russile ja Olsonile on see okei. Nad tegelevad psühhoplastogeenidega, mitte psühhedeelikumidega. Oluline on kiirete neuroplastogeensete pursete kasutamata terapeutiline potentsiaal, mitte see, kuidas nende uued ravimid on võrreldavad ja vastanduvad traditsioonilistele psühhedeelikumidele.

Mis puutub nimetusse, siis "neuroplastogeen" on hakanud kinnistuma terminina, mis kirjeldab psühhoplastogeenide kolmekordset kategooriat. Me võiksime veel kasutada kirjanduslikku sekkumist Huxley ja Osmandi vaimus, et tulla välja millegi sujuvamaga, kuid seni on see paranemine.

Mida tegid teadlased?
Ehkki aju on endiselt paljude saladuste varju jäänud, on teada, et klassikalised psühhedeelikud - psilotsübiinseened, DMT, LSD ja meskaliin - seonduvad sama serotoniini 2A retseptoriga, mis on arvatavasti üks peamisi mehhanisme, mis on aluseks teadliku kogemusegaseotud peamiste ajuahelate aktiivsuse muutustele.

Üks lähenemisviis tripi ja ravi eraldamiseks, mille avaldas eelmisel aastal Shanghai biokeemia ja rakubioloogia instituudi biokeemikute meeskond, oli sügavama kihi suurendamine. Selle asemel, et peatuda selle jälgimisel, millise retseptoriga ravimid seonduvad, vaatasid nad, kuidas molekulid tegelikult retseptori kõverusesse sobivad. Paigutus ei ole päris tihe, nii et kasutades tehnikat, mida tuntakse röntgenkristallograafiana, suutsid nad näha, kus on kokkupuutepunktid.

Kui saata röntgenkiirte läbi ühendi kristalliseeritud koopia ja selle põhjal, kuidas kiired keerlevad ja läbivad kristalli, saab kindlaks teha, kuidas kõik aatomid selles paigutuvad, luues omamoodi aatomikaardi. Kaasautor Sheng Wang rakendas seda meetodit esmakordselt 2017. aasta uuringus, et näha, kuidas LSD sobib seotud serotoniini 2B retseptorisse, ja leidis, et see paigutub õõnsusesse, mida nimetatakse ortosteriliseks sidumistaskuks (OBP).
OPdQYwy0DG


2022. aasta väljaandes lõid Wang ja kolleegid kuus uut ravimikristallkoopiat, seekord seotud 2A retseptoriga. Nad leidsid, et lisaks OBP-le asuvad mõned, kuid mitte kõik ühendid ka kõrvalasuvas teises õõnsuses, laiendatud sidumistaskus (EBP).

Seejärel süstisid nad hiirtele iga ravimit. Hiirtel peetakse pea tõmblemist reisimise märgiks, samas kui selle aja suurendamine, mille jooksul nad püüavad veesilindris vee peal püsida, enne kui lasevad end lihtsalt uppuda, on märk antidepressiivsest toimest (seda tuntakse kui sunnitud ujumiskatset) ja me peaksime selle tegemise lõpetama. Wang et al. said teada, et EBP-sse sobivatel ravimitel on hallutsinatoorsed mõjud, samas kui ainult OBP-sse sobivad ravimid, näiteks serotoniin, näitavad ainult antidepressiivset toimet.


Selle arusaamaga relvastatud, lõid nad LSD uued variandid, mis on mõeldud EBP-st eemale ja keskenduvad OBP-le. Selle tulemusena saavutasid vähemalt hiirtel kaks LSD-sugulast oodatud tulemust: ei mingeid peapööriseid, kuid rohkem aega, mis veedeti depressioonitankis; teisisõnu, kui Delix MDMA variant, uus potentsiaalne neuroplastogeen.


Kui palju kaotavad inimesed ravi ilma tripita?
Vaatamata hiljutistele edusammudele on hiirte peast tõmblemisest ja vee peal kõndimisest kuni psühhedeelsete elamusteni depressiooni ravimisel inimestel suur hüpe. "Mulle tundub lihtsalt uskumatu, et psühhedeelikute täielikku ja püsivat kasu saaks näha ilma (trippimise) ägeda subjektiivse mõjuta " - David Yaden, Johns Hopkinsi ülikooli dotsent, kes töötab psühhedeelsete ja teadvusuuringute keskuses (Center for Psychedelic and Consciousness Studies).

YB9ocf75mC


2021. aasta artiklisväidavad Yaden ja tema kolleeg Roland Griffiths, et psühhedeelikute täieliku kasuliku mõju saavutamiseks on vaja reisida. Sellega nõustub isegi Delixi kaasasutaja Olson, kes avaldas samal päeval vastukirja. Reis võib olla "terapeutilise efektiivsuse maksimeerimiseks ülioluline " - kirjutab ta. Sellegipoolest väidab Olson, et mis tahes kasu, mis reisimata jätmisest järele jääb, võib siiski olla väärtuslik, eriti kuna see võib jõuda laiema patsiendipopulatsioonini.

Kui palju kasu järele jääb, sõltub psühhedeelse teraapia maailmas lahendamata küsimusest: Kas neuroplastilisuse kiire suurenemine iseenesest on hea ravi? Olson arvab, et jah, ja on olemas mõned prekliinilised uuringud selliste uimastite nagu ketamiin, MDMA ja ibogaine kohta, mis seda toetavad. Üks väga hiljutine eeluuring näitas siiski, et ketamiini anti katsealustele anesteesia all ( ilma igasuguste kaasnevate trippideta) ja ei leidnud erinevust platseebost, mis viitab sellele, et midagi kogemuse juures on oluline.

Wisconsin-Madisoni ülikoolis mõtiskleb anestesioloogiaprofessor Matthew Banks midagi tripist üksi loobumise ja anesteesia vahel: mis siis, kui lasta inimestel saada täielik psühhedeelne kogemus, kuid seejärel kustutada täielikult nende mälestus tripist?Kas reisi mäletamine on vajalik, et kasu säiliks?

Ülikooli psühhoaktiivsete ainete transdistsiplinaarse uurimiskeskuse kaheksaliikmelises pilootuuringus anti osalejatele psilotsübiini ja midasolaami, amneesia tekitavat ravimit, mis jätab teadliku kogemuse alles, kuid kustutab mälestused (seda kasutatakse sageli patsientide abistamiseks). "See on nagu üks neist filosoofilistest zombidest. Sa oled teadvusel ja räägid, kuid järgmisel päeval ei mäleta sa midagi ," - ütles Banks.

MhWkdTAsre


Ta selgitas, et õige annuse leidmine on keeruline, sest psiilotsübiin näib moodustavat püsivaid mälestusi, mis Banksi arvates on tingitud suurenenud neuroplastilisusest. Kui teadlased suurendasid annust piisavalt, et kustutada mälust suurem osa tripist, näis ka kasu kaduvat. "Tundub, et midagi toimub, kui me kõrvaldame osa ravimi pikaajalistest käitumuslikest mõjudest ," - ütles Banks.

Osaliselt oli see ilmselt tingitud sellest, et osalejad olid pigem terved vabatahtlikud kui patsiendid, kes kannatasid selliste haiguste all nagu raviresistentne depressioon. Kuna neuroplastogeene peetakse terapeutilisteks aineteks, ütlevad amneesiauuringud vähe nende rolli kohta vaimuhaiguste ravis.

Kuigi Banks tunnistas, et edukad prekliinilised uuringud hiirtel "avavad võimaluse, et kõik hallutsinogeenid on terapeutiliste tulemuste suhtes suuresti ebaolulised", usub ta, et
"oluline on see, mida te tegelikult kogu selle plastilisusega teete".

Kui neuroplastogeenidest saavad kodus võetavad tabletid, kaotavad nad mõlemad psühhedeelse ravi osad: psühhedeelse kogemuse ja teraapia enda. San Francisco California Ülikooli neuroteaduste professor Robin Carhart-Harris märkis eelmisel aastal New York Timesile antud intervjuus, et plastilisus on lihtsalt suurem võime muuta kuju. Paremini või halvemini võib sõltuda sellest, mis juhtub pärast ravimi võtmist.

Reisimise ja ravi kombineerimine aitab suunata plastilisust soodsate tulemuste suunas. Ilma reisita, ütles Carhart-Harris Timesile, oleks tulemus võinud olla üle jõu käiv: ravim, mis tekitab "natuke plastilisust, kuid tegelikult ei muuda".

Lnw5iEcH6D


Asjaolu, et neuroplastogeenid on täiesti erinevad psühhedeelsest ravist, ei tähenda siiski, et nad ei saa pakkuda oma kasu. Selle asemel, et kasutada plastilisust konkreetse harjumuse ümberprogrammeerimiseks, rääkimata metafüüsilise maailmavaatemuutmisest , kirjeldas Roos , kuidas nad võivad aidata parandada neuronite kulumist, mis on seotud kõige muu, alates kroonilisest stressist kuni neurodegeneratiivsete haigusten, nagu Alzheimeri tõbi.

Pidev stress võib hävitada neuroneid ja mõjutada aju ühenduvust, eriti sellistes võtmealadel nagu
prefrontaalne ajukoor. Lihtsalt neuroplastilisuse suurendamine võib aidata parandada kulunud neuroneid ja panna nõrgenenud kommunikatsioonivõrgustikud uuesti tööle.

"Need uued psühhoplastilised ained on tõesti head [neuroneid ühendavate] piikide kiireks taastamiseks ja ahelatasandi ühenduste taastamiseks. Seda, mil määral taastunud ühenduvus toob kaasa inimese soovitud käitumuslikud muutused või tunded, näitab lõpuks aeg ja andmed " - ütles Roos.

Keegi ei usu, et praeguse põlvkonna antidepressandid -
SSRI-d, nagu Prozac ja Lexapro - on depressiooni ravi tipp. Prozac'i ja psühhedeelilise ravi vahel on palju ruumi keskpärasele ravile, mis parandab seda, mis meil praegu on, kuid jääb alla transformatiivsetele reisidele, mida võiks teha psühhedeelide võtmise ajal.

Inimkatsed näitavad, kas neuroplastogeenid leiavad koha kultuurilises ravimikapis. Kuid see on vaid üks kategooria sadade tuhandete potentsiaalsete uute psühhedeelsete uimastite seas, mis ootavad avastamist nüüd, kui teadusuuringud on taas alanud. Meie ühekohaline nimekiri psühhoaktiivsetest ühenditest muudab juba praegu mõtteid ja tööstusharusid. Kui see nimekiri laieneb, võime avastada, et meile tuttavad psühhedeelsed ained olid vaid tagasihoidlik algus sellest, mis on tulemas.
 
Top