Nature Communications'is avaldatud uuringus on Lõuna-Carolina meditsiiniülikooli teadlased avastanud kriitilise ajumehhanismi, mis võib selgitada, miks narkootikumidega seotud vihjed võivad kokaiinisõltuvuse puhul vallandada retsidiivi. Uuringus keskendutakse konkreetse valgu, Neuronal PAS Domain Protein 4 (NPAS4), rollile neuronaalse aktiivsuse tasakaalu kontrollimisel aju tuuma accumbensis, piirkonnas, mis on teadaolevalt sügavalt seotud sõltuvuse ja retsidiivse käitumisega.
Teadus tagasilanguse taga
Retsidiiv aine tarvitamise häire puhul tekib sageli siis, kui varasema uimastitarbimisega seotud keskkonnamärguanded vallandavad intensiivse isu, mis viib tagasi uimastit otsiva käitumise juurde. Need märguanded aktiveerivad ajus spetsiifilisi närvikontakte, eriti nucleus accumbens'is (NAc). See piirkond sisaldab kahte tüüpi neuroneid, D1-klassi ja D2-klassi keskmise okastraadiga neuroneid (MSN), millel on narkootikumide otsimise käitumises vastandlikud rollid: D1-MSN-d soodustavad üldiselt uimastite otsimist, samas kui D2-MSN-d on tavaliselt sellele vastu.Uuringust selgub, et neuronite aktiivsusega aktiveeritud transkriptsioonifaktor NPAS4 mängib nende neuronite aktiivsuse reguleerimisel olulist rolli. Huvitaval kombel indutseeritakse NPAS4 peamiselt NAc-neuronite alamhulgas kokaiini konditsioneerimise ajal, mis viitab sellele, et sellel on ainulaadne roll narkootikumide ja konteksti assotsiatsioonide tugevdamisel.
Peamised leiud
NPAS4 ja neuronite aktiivsuse tasakaal: Uuringud näitasid, et NPAS4 on oluline D1- ja D2-MSN-i aktiivsuse tasakaalu säilitamiseks. See tasakaal on oluline narkootikumide otsimise käitumise moduleerimiseks, kusjuures NPAS4 toimib peamiselt D2-MSN-des, et pärssida kohandusi, mis tavaliselt vastanduvad retsidiivile.Rakutüübispetsiifilised mõjud: Rühm leidis mitme keerulise katse abil, milles kasutati hiiremudeleid, et NPAS4-i lammutamine spetsiaalselt D2-MSN-des kõrvaldas kokaiiniga seotud koha eelistamise (CPP), käitumise, mida kasutatakse narkootikumide ja konteksti assotsiatsioonide mõõtmiseks. See viitab sellele, et NPAS4 roll D2-MSN-des on oluline selleks, et säilitada kokaiini otsimise soovi vastusena keskkonnamärguannetele.
Transkriptoomilised teadmised: Ühe tuumaga RNA sekveneerimine (snRNA-seq) andis täiendava ülevaate sellest, kuidas NPAS4 mõjutab geeniekspressiooni nendes neuronites. Uuringus leiti märkimisväärseid muutusi sünaptilise funktsiooni, plastilisuse ja kokaiiniga seotud käitumise geenide ekspressioonis D2-MSN-des, kui NPAS4 löödi maha, rõhutades veelgi selle rolli uimastitega seotud neuronaalsetes kohandustes.
Mõju retsidiivi ennetamisele: Võib-olla on selle uuringu kõige põnevam aspekt selle potentsiaalne mõju uute sõltuvusravimeetodite väljatöötamisele. NPAS4i poolt reguleeritavate radade suunamisega võib olla võimalik katkestada tugevaid narkootikumide ja vihjeühendusi, mis viivad retsidiivi tekkimiseni, pakkudes uut ravivõimalust kokaiinisõltuvusest taastuvatele inimestele.
Järeldus
See uuring heidab valgust kokaiinisõltuvuse ja retsidiivi aluseks olevatele keerulistele neurobioloogilistele mehhanismidele, kusjuures NPAS4 on võtmetähtsusega mängija, kes reguleerib aju reaktsiooni narkootikumidega seotud vihjetele. Mõistes, kuidas NPAS4 kontrollib konkreetsete neuronitüüpide aktiivsust tuuma accumbensis, sillutavad teadlased teed uuenduslikele lähenemisviisidele, et vältida retsidiivi sõltuvusega võitlevatel inimestel.See uuring ei lisa mitte ainult meie arusaamist sõltuvusest molekulaarsel tasandil, vaid avab ka uusi võimalusi terapeutilisteks sekkumisteks, mis võiksid aidata katkestada sõltuvuse ja retsidiivi tsükli.
Viide: Hughes, B.W., Huebschman, J.L., Tsvetkov, E., Siemsen, B.M., Snyder, K.K., Akiki, R.M., Wood, D.J., Penrod, R.D., Scofield, M.D., Berto, S., Taniguchi, M., & Cowan, C.W. (2024). NPAS4 toetab kokaiiniga konditsioneeritud vihjeid närilistel, kontrollides rakutüübispetsiifilist aktiveerimise tasakaalu tuuma accumbensis. Nature Communications, 15, 5971.