Tahaksin teie tähelepanu all esitada uudishimulikku analüüsi amfetamiini sünteesi kohta, millel kahjuks ei ole palju praktilist rakendust, samas kui kogu kasu väljendub teaduslikus huvis. Algaja keemikud saavad selgelt näha amfetamiini sünteesi variatsioonide mitmekesisust. Samal ajal võivad kogenumad keemikud võtta kasutusele kaasaegsed kiraalsuse selektiivsed või ensüümsünteesid, tuginedes tohutule hulgale patendiviidetele.
Amfetamiini molekul on üsna lihtne ja selle valmistamiseks on mitmeid viise. Paljud keemiaspetsialistid on alates 1900. aastast kuni tänapäevani leiutanud erinevaid sünteesi lähenemisviise. Vanasti olid lihtsad amfetamiini sünteesid tavalised maa-alustes ja kodulaborites ning ka praegu. Selliste meetodite lähteained on enamasti 1-fenüül-2-nitropropeen (P2NP) ja fenüülatsetoon (P2P). Keemia arengust alates muutusid meetodid keerukamaks, esiteks selleks, et toota olulisemat dekstroamfetamiini, molekuli, mille farmakoloogiline aktiivsus on tugevam. Lühidalt öeldes on kaasaegsed ensüümide biotransformatsioonid lähteainete puhul pigem teaduslik kui pragmaatiline huvi.
Amfetamiini molekul on üsna lihtne ja selle valmistamiseks on mitmeid viise. Paljud keemiaspetsialistid on alates 1900. aastast kuni tänapäevani leiutanud erinevaid sünteesi lähenemisviise. Vanasti olid lihtsad amfetamiini sünteesid tavalised maa-alustes ja kodulaborites ning ka praegu. Selliste meetodite lähteained on enamasti 1-fenüül-2-nitropropeen (P2NP) ja fenüülatsetoon (P2P). Keemia arengust alates muutusid meetodid keerukamaks, esiteks selleks, et toota olulisemat dekstroamfetamiini, molekuli, mille farmakoloogiline aktiivsus on tugevam. Lühidalt öeldes on kaasaegsed ensüümide biotransformatsioonid lähteainete puhul pigem teaduslik kui pragmaatiline huvi.
Tüüpiline orgaaniline transformatsioon 1900-1950-ndate aastate alguses.
Varajane amfetamiini süntees, mis puudutab 1900ndate kirjandust, oli valdavaks klassikaline orgaaniline muundamine (skeem 5). Järgmised reaktsioonid, nagu Friedel-Craftsi reaktsioon [105,], Ritteri reaktsioon [102], Leuckarti reduktiivne aminatsioonireaktsioon [106, 97, 76, 71], nitro-aldooli dehüdratsioonireaktsioon, mida nimetatakse ka Henry reaktsiooniks [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] ja ümberkorraldusreaktsioonid, mis said tuntuks Hofmanni ümberkorraldusena [105, 116], Curtiuse ümberkorraldusena [118, 110, 80], Schmidti ümberkorraldusena [80], Losseni ümberkorraldusena [118], Beckmanni ümberkorraldusena [111] ja Wolffi ümberkorraldusena [109], olid tõhusad teed amfetamiini sünteesiks. Amiinivaba ühend, a-metüülbensüüläädikhape, ehitati üles С-С sideme moodustamisega karbaniooni enolaadi kaudu, mis kondenseeriti sobiva alküülhalogeniidiga. Neid kondenseerimisi, mida traditsiooniliselt nimetati atseetoäädikhappeestri sünteesiks [105, 118] ja maloonhappeestri sünteesiks [91], hakati hiljem nimetama Claiseni kondenseerimise juhtudeks. Fenüülketonitriili (bensüülnitriili) [107] puhul kasutatakse keskseid metüleenhüdrogeenide happesust nitriili ja aromaatse rõnga vahel kõrvaldamiseks ja karboaniooni tootmiseks enne alküülhalogeniidi reaktsiooni.
Orgaaniline transformatsioon 1950-1985. aastate alguses.
Liikudes ajaskaalal edasi, traditsiooniliste orgaaniliste transformatsioonide poolt valitsevast ajast (1900-1950), läheme amfetamiini sünteesi perioodi, kus laiendatud huvi lahustatud metallide redutseerimise ja varaste kiraalsete moodustiste vastu. Selles ajavahemikus (1950-1985) rõhutati katalüütilisi redutseerimisi, metallide lahustuvaid redutseerimisi ja metallihüdriidide redutseerimist, mis suunduvad amfetamiini. Just sel perioodil kaasati Friedel-Craftsi reaktsiooni kiraalne täiendus amfetamiini sünteesiks [55]. Kaksiksidemete aminatsiooni parandati dietüülfosforamidaadi abil [58] ja atsetonitriiliga merkuratsiooniga [69], mis viivad amfetamiinini. Kiraalse amfetamiini sünteesini jõuti reduktiivse aminatsiooniga (R)-1-fenüületanamiiniga fenüül-2-propanooni Schiff-baasil, millele järgnes diasteroisomeeriline eraldamine [64]. Seejärel avaldati kaks amfetamiini kiraalset sünteesi D-fenüülalaniinist lähtudes [84a, 84b] (1977, 1978).
Kokkuvõte.
Autorid on teinud kokkuvõtte ajavahemikul 1900-2009 avaldatud sünteetilistest transformatsioonidest nii hästi kui võimalik, rõhutades 1985-2009. Täielik graafiline lähteaine/viited amfetamiini viirukile on illustreeritud skeemil 6 ja see on loodud kohtuekspertiisi jaoks amfetamiini viiside ja kirjanduse täieliku kaardina. Need üksikud reaktsioonid on lahtikirjutatud, laiendatud ja illustreeritud koos lisatud nomenklatuuriga lisamaterjalis.
Mitte-kiraalsete amfetamiini sünteeside käsitlus 1985-2009.
Kirjanduses on ilmunud mittekiraalsed amfetamiini sünteesid (skeem 3, marsruudid 3A-N); 1985-2009. Need tüübid on näidatud skeemil 3 ja esindavad 25 individuaalset tsitaati. Nagu eespool kirjeldatud kiraalsete marsruutide puhul, on Mitsunobu reaktsioonitüüpi keemiat rakendatud 3 erinevat mittekiraalset viisi, millest igaüks algab rassemaatilisest 1-fenüülpropaan-2-oolist [13, 17, 28; marsruut 3A ja 3D]. Nitrostüreeni ahhiraalsed redutseerimised amfetamiiniks olid sel ajavahemikul kõige enam otsitud meetodid [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; marsruut 3B]. Need tsitaadid on esimesed farmaatsiatoodete analoogide loomise / uurimise ajal. Organometallilisi (Grignardi või liitiumalküülimise) reaktsioone kasutati mitmesugustes alküülimisreaktsioonides amfetamiinile [15, 31, 52; marsruut 3C, 3G ja 3N]. Need meetodid hõlmavad fosforüülitud asiridiini Grignardi rõnga avamist (N-fosforüülitud asiridiinide nukleofiilne rõnga avamine) [31; marsruut 3G], reaktsiooni elektronpuudusega oksiimiga (Grignardi reaktiivi elektrofiilne aminatsioon) [15; marsruut 3C] ja a-aminokarbaaniooniga samaväärse reaktsiooni liitiumalküülimist [52; marsruut 3N]. Allylbenseeni aminatsioonile mõjub alus-katalüüsitud hüdroaminatsioonireaktsioon [27; marsruut 3E]. See reaktsioon on lähteaine ja toote poolest sarnane, kuid selle mehhanism erineb 1982. aasta fosforamidomerkuratsioon-demerkuratsioonist allylbenseeni amfetamiiniks [58; marsruut 6U]. 1-fenüül-1-propüüni hüdroreformatsiooniks amfetamiiniks kasutati kaubanduslikult kättesaadavat a-aminodifenüülmetaani aminatsiooni, mis toimib ammoniaagi ekvivalendina [26; marsruut 3F]. Kirjanduses on ilmunud mitu viidet P2P reduktiivsele aminatsioonile amfetamiiniks [32, 22, 40; marsruut 3H]. Tüüpilist maloonestri sünteesi kasutati 2-metüül-3-fenüülpropaanhappe valmistamiseks [37, marsruut 3I], mis seejärel muudeti Curtiuse ümberkujundamise/hüdrolüüsi teel amfetamiiniks [37]. Vastavat reaktsiooni, Claiseni/Dieckmanni kondensatsiooni, kasutades bensüülnitriilanaloogi, kasutati P2P-kompleksi loomiseks [45; marsruut 3K]. See analoog muudeti oksiimiks, millele järgnes redutseerimine ja desulfureerimine naatriumi/etanooliga amfetamiiniks [45; marsruut 3K]. Lisaks sellele redutseeriti P2P O-metoksü-oksiim Red-Al®-ga, et saada amfetamiini vähese saagisega [48; marsruut 3M].
Arutelu amfetamiini isomeeride ensümaatilise, fotoindutseeritud ja keemilise manipuleerimise kohta: 1985-2009.
Suurenes huvi biotransformatsioonide, kontseptsiooni tõestamise ja patenditaotluste vastu aastatel 1985-2009. Skeem 4 illustreerib selle teema raames esitatud tsitaate amfetamiini isomeeride kohta. Nii fenüül-2-propanooni [14, 43; marsruut 4A] kui ka nitrostüreeni, (E)-1-(2-nitroprop-1-enüül)benseeni [39,48; marsruut 4C] on kasutatud amfetamiini ensümaatilise sünteesi lähtealustena. Muul juhul on teatatud või patenteeritud ratseemilise amfetamiini biotransformatsioonidest, mis viivad ühe isomeeri väljajätmiseni või suurendamiseni (tõhustatud ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; marsruut 4B]. Vastupidi, üks tsitaat [2; marsruut 4D] kirjeldab ühe amfetamiini isomeeri fotokeemiliselt indutseeritud-radikaalselt vahendatud rassemiseerimist rassemaatiliseks seguks. Ajavahemikul 1900-2009 on näidatud tüüpilisi kiraalsetel orgaanilistel sooladel põhinevaid kiraalse eraldamise meetodeid, kasutades D-(-)-viinhapet [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], bensoüül-d-viinhapet [38], di-p-toluoüül-d-viinhapet [38], (S)-2-naftüülglükoolhapet [66], a-aminohappeid [78] ja optilist-10-kamfersulfoonüülkloriidi [37].
Stereoselektiivsete amfetamiini sünteeside arutelu 1985-2009.
Skeem 2 illustreeritud marsruudid 2A-2Q tutvustavad aastatel 1985-2009 avaldatud stereoselektiivsete amfetamiini lähenemisviiside paljusust. Me oleme paigutanud viited vastupidises kronoloogilises järjekorras - päripäeva [#] selles illustreeritud reaktsioonimarsruutide hammasratta sees. Arutelu alustuseks võtame Schiffi aluse (1-fenüülpropaan-2-imiin, marsruut 2A) kui kiraalse lähenemise amfetamiinile [1, 36, 51, 54]. Seda lähenemist on hõlbustanud kiraalsete metallorgaaniliste ligandide täiustamine üleminekumetallidega, pidades silmas kiraalsete katalüütiliste redutseerimiste teostamist [1, 36, 51, 54, marsruut 2A]. Samamoodi on nitrostüreenide [(E)-(2-nitroprop-1-enüül)benseeni] redutseerimine saavutatud stereoselektiivselt kiraalsete metallorgaaniliste ligandide abil koos ruteeniumi ja roodiumiga [18, 20, 41; marsruut 2F]. Hoopis teistsugust lähenemist kasutasid Talluri, S. jt; [marsruudid 2B-E], kus nad algatasid 1-fenüülpropanaalist amfetamiini marsruudi [5, marsruut 2E].
Alustades sellest ühe süsinikuga pikendatud aldehüüdist, mitte klassikalisest 2-fenüülatsetaldehüüdist [17, 49; marsruut 2K] või bensaldehüüdist [47, 80, 89, 92, 95, 110; marsruut 5Z, samuti kaudselt 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; marsruut 5A] lähteaine, need keemikud teostasid eelnevalt nitrosobenseeniga (R)-3-fenüülpropaan-1,2-dioolile [5, marsruut 2C-2D] kiraalse oksüalküülimise. Tosüülkloriidiga toetatud rõngassulgemine viis epoksiidini, 2-bensüüloksiraanini [5, marsruut 2B]. Epoksiidi reduktiivne rõnga avamine andis alkoholi, (S)-1-fenüülpropaan-2-ooli; [vt struktuuri marsruudil 2I]. Seejärel järgnes alkoholiosa vahetamine asiidi vastu. Viimane etapp oli katalüütiline (PtO2) redutseerimine amfetamiiniks [5]. Kuigi amfetamiinini jõudmine on pikk protsess, seisneb selle potentsiaalne tähtsus kohtuekspertiisi keemikute jaoks selles, et iga vaheprodukt on potentsiaalne lähteaine kiraalse amfetamiini sünteesi jaoks. Eelmise marsruudi alkoholi-asiidi vahetusega on tihedalt seotud Mitusnobu reaktsiooni tüüpi vahetusega saavutatud variatsioonid (R)-1-fenüülpropaan-2-oolist (S)-1-fenüülpropaan-2-NX-ks, kus konfiguratsiooni inversioon on täielik amiini komplimendi suhtes [8, 14, 19, 5, 34; marsruut 2I ja marsruut 2P]. Kiraalsed eelkäijad, nagu fenüülpropanoolamiin [11, 23, 29, 40, 53; marsruut 2H] ja fenüülalaniin [33, 25, 6, 9, 44; marsruut 2O ja marsruut 2G], on olnud lihtsad eesmärgid stereoselektiivse amfetamiini sünteesi lähteaineks. Fenüülalaniinist lähtuvad viisid on J. W. Wilsoni 1977. aasta originaalartikli [84; marsruut 6BB] variatsioonid, kasutades karboksüülhappe redutseerimiseks, alkoholi vahetamiseks halogeniidiks, alküülhalogeniidi redutseerimiseks ja BOC-deoproteerimiseks teisi reagente. Fenüülpropanolamiini kui lähteaine kohaldamisel kasutatakse varasemas kirjanduses [40,53, marsruut 6P] kloro-pseudonorefedriini vaheühendit, nagu kõige tüüpilisemalt nähakse maa-alustes laborites, siiski kasutatakse uuemates andmetes [11, 23, marsruut 6P] äädikhappeanhüdriidi, et saada ester OH-rühma katalüütiliseks reduktiivseks kõrvaldamiseks amfetamiiniks. Loomulikku kiraalset skeletti on kasutatud amfetamiini sünteesi alguses stereoselektiivsuse sisseviimiseks [17, 49, 21; marsruudid 2M, 2N ja 2K]. Need eripärased lähenemisviisid algavad ahiraalsete, nimekirjast väljas olevate lähteainetega, bensüülbromiidiga [21, marsruut 1N] või 2-fenüülatsetaldehüüdiga [17, 49, marsruut 2K]. Stereoselektiivsus viiakse sisse ja seda kontrollitakse lihtsamate kaubanduslikult kättesaadavate kiraalsete direktorite abil. Stereoselektiivsus kehtestatakse ja kontrollitakse lihtsamate kaubanduslikult kättesaadavate kiraalsete ainetega. Tähelepanuväärne on, et Hofmanni ümberpaigutus, mis säilitab stereoselektiivsuse, kasutati marsruudi 2M [21] lõpus, kasutades tänapäevaselt hüpervalentse joodi [21]. Teistsugune vanem - "klassikalise sünteesi" tõhustamine profileeriti benseeni Friedel-Craftsi alküülimisel kiraalse (s)-2-(2,2,2-trifluoroatsetamido)propanoüülkloriidi kasutamisega [55, marsruut 2Q].
Alustades sellest ühe süsinikuga pikendatud aldehüüdist, mitte klassikalisest 2-fenüülatsetaldehüüdist [17, 49; marsruut 2K] või bensaldehüüdist [47, 80, 89, 92, 95, 110; marsruut 5Z, samuti kaudselt 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; marsruut 5A] lähteaine, need keemikud teostasid eelnevalt nitrosobenseeniga (R)-3-fenüülpropaan-1,2-dioolile [5, marsruut 2C-2D] kiraalse oksüalküülimise. Tosüülkloriidiga toetatud rõngassulgemine viis epoksiidini, 2-bensüüloksiraanini [5, marsruut 2B]. Epoksiidi reduktiivne rõnga avamine andis alkoholi, (S)-1-fenüülpropaan-2-ooli; [vt struktuuri marsruudil 2I]. Seejärel järgnes alkoholiosa vahetamine asiidi vastu. Viimane etapp oli katalüütiline (PtO2) redutseerimine amfetamiiniks [5]. Kuigi amfetamiinini jõudmine on pikk protsess, seisneb selle potentsiaalne tähtsus kohtuekspertiisi keemikute jaoks selles, et iga vaheprodukt on potentsiaalne lähteaine kiraalse amfetamiini sünteesi jaoks. Eelmise marsruudi alkoholi-asiidi vahetusega on tihedalt seotud Mitusnobu reaktsiooni tüüpi vahetusega saavutatud variatsioonid (R)-1-fenüülpropaan-2-oolist (S)-1-fenüülpropaan-2-NX-ks, kus konfiguratsiooni inversioon on täielik amiini komplimendi suhtes [8, 14, 19, 5, 34; marsruut 2I ja marsruut 2P]. Kiraalsed eelkäijad, nagu fenüülpropanoolamiin [11, 23, 29, 40, 53; marsruut 2H] ja fenüülalaniin [33, 25, 6, 9, 44; marsruut 2O ja marsruut 2G], on olnud lihtsad eesmärgid stereoselektiivse amfetamiini sünteesi lähteaineks. Fenüülalaniinist lähtuvad viisid on J. W. Wilsoni 1977. aasta originaalartikli [84; marsruut 6BB] variatsioonid, kasutades karboksüülhappe redutseerimiseks, alkoholi vahetamiseks halogeniidiks, alküülhalogeniidi redutseerimiseks ja BOC-deoproteerimiseks teisi reagente. Fenüülpropanolamiini kui lähteaine kohaldamisel kasutatakse varasemas kirjanduses [40,53, marsruut 6P] kloro-pseudonorefedriini vaheühendit, nagu kõige tüüpilisemalt nähakse maa-alustes laborites, siiski kasutatakse uuemates andmetes [11, 23, marsruut 6P] äädikhappeanhüdriidi, et saada ester OH-rühma katalüütiliseks reduktiivseks kõrvaldamiseks amfetamiiniks. Loomulikku kiraalset skeletti on kasutatud amfetamiini sünteesi alguses stereoselektiivsuse sisseviimiseks [17, 49, 21; marsruudid 2M, 2N ja 2K]. Need eripärased lähenemisviisid algavad ahiraalsete, nimekirjast väljas olevate lähteainetega, bensüülbromiidiga [21, marsruut 1N] või 2-fenüülatsetaldehüüdiga [17, 49, marsruut 2K]. Stereoselektiivsus viiakse sisse ja seda kontrollitakse lihtsamate kaubanduslikult kättesaadavate kiraalsete direktorite abil. Stereoselektiivsus kehtestatakse ja kontrollitakse lihtsamate kaubanduslikult kättesaadavate kiraalsete ainetega. Tähelepanuväärne on, et Hofmanni ümberpaigutus, mis säilitab stereoselektiivsuse, kasutati marsruudi 2M [21] lõpus, kasutades tänapäevaselt hüpervalentse joodi [21]. Teistsugune vanem - "klassikalise sünteesi" tõhustamine profileeriti benseeni Friedel-Craftsi alküülimisel kiraalse (s)-2-(2,2,2-trifluoroatsetamido)propanoüülkloriidi kasutamisega [55, marsruut 2Q].
ALLIKAS ALLA LAADIDA
Last edited by a moderator: