Valust vabanemiseks on tänapäeva inimesel lai valik ravimeid. Kindlasti ei ole teile kunagi pähe tulnud mõte kasutada peavalu leevendamiseks morfiini. Kuid on olemas haigete inimeste kategooriad, kelle jaoks opioidanalgeetikumid, kuigi nad põhjustavad mitmeid kõrvaltoimeid, ei ole mitte ainult valitud ravimid, vaid hädavajalikud. Seda, mida teadlased on nende patsientide jaoks teinud, pöörates opioidide ajaloolise aluse molekulaarsel tasandil ümber, käsitletakse selles artiklis.
Ilus või kohutav?
Rahvusvaheline valu-uuringute ühing (IASP) defineerib valu kui "ebameeldivat sensoorset ja emotsionaalset kogemust, mis on seotud tegeliku või potentsiaalse koekahjustusega või mida kirjeldatakse sellise kahjustusega. Sõltumata valu raskusastmest, nõuab see alati reageerimist, mida varem, seda parem. Kuid valu on krooniline, talumatu, nagu vähipatsientidel, ei reageeri "tavaliste" mitte-narkootiliste valuvaigistite või "unustatud ravimikapi" ravimite manustamisele. Sellised patsiendid on sunnitud võtma tugevama valuvaigistava toimega ravimeid, enamasti opioide.
Valu vähendavaid või peatavaid ravimeid nimetatakse analgeetikumideks.
Tänapäevane analgeetikumide klassifikatsioon jagab need nelja põhigruppi.
Rahvusvaheline valu-uuringute ühing (IASP) defineerib valu kui "ebameeldivat sensoorset ja emotsionaalset kogemust, mis on seotud tegeliku või potentsiaalse koekahjustusega või mida kirjeldatakse sellise kahjustusega. Sõltumata valu raskusastmest, nõuab see alati reageerimist, mida varem, seda parem. Kuid valu on krooniline, talumatu, nagu vähipatsientidel, ei reageeri "tavaliste" mitte-narkootiliste valuvaigistite või "unustatud ravimikapi" ravimite manustamisele. Sellised patsiendid on sunnitud võtma tugevama valuvaigistava toimega ravimeid, enamasti opioide.
Valu vähendavaid või peatavaid ravimeid nimetatakse analgeetikumideks.
Tänapäevane analgeetikumide klassifikatsioon jagab need nelja põhigruppi.
- Narkootilised (opioidsed) analgeetikumid.
- mitte-narkootilised (mitte-opioidsed) analgeetikumid.
- segatüüpi toimega analgeetikumid.
- Muude farmakoloogiliste rühmade analgeetilise toimega ravimid.
Igaüks on midagi kuulnud opioididest, kuid tõenäoliselt on enamikul inimestel tekkinud assotsiatsioonid nende ainete väärkasutamisega. Meid ei huvita aga mitte alkaloid Papaver somniferum'i meelelahutuslik mõju, vaid selle meditsiiniline kasutamine.
Võib-olla teavad kõik narkootiliste valuvaigistite grupi "maailmatähte". Tutvuge morfiiniga. Selle isaks võib kõhklematult pidada apteekrit Friedrich Wilhelm Serturnerit, tollal kahekümnendates eluaastates noormeest. Oma isa laboratooriumis, kes oli, nagu tol ajal moes, kiindunud alkeemiasse, omandas noor Sertürner kõik oskused oma hilisemaks avastuseks. Pärast isa surma hakkab ta Paderborni õukonnaapteegis erinevate ainetega eksperimenteerima. Kuna oopiumi kattis mõistagi salapära, ei jätnud Sertürner ka seda tähelepanuta.
Isoleeritud pulbrit prooviti julgelt kõigi koerte peal, kes apteegist mööda jooksid. Koerad ei pannud pahaks ja pärast maagilise pulbriga raputatud maiuspala manustamist uinusid nad sügavas unes, tundmata Sertürneri näpistusi. Noor teadlane mõistis kohe, et selliste omadustega aine võib saada inimkonnale väga oluliseks. Pärast mitmete katsete läbiviimist enda peal nimetas Sertürner selle kreeka jumala järgi unemorfiiniks. See juhtus 1804. aastal. Te teate hilisemat ajalugu. Sajandite pikkusest kasutamisest ja vaimustusest kuni opioidide kasutamist piiravate õigusaktideni ja mustade turgude tekkeni.
Võib-olla teavad kõik narkootiliste valuvaigistite grupi "maailmatähte". Tutvuge morfiiniga. Selle isaks võib kõhklematult pidada apteekrit Friedrich Wilhelm Serturnerit, tollal kahekümnendates eluaastates noormeest. Oma isa laboratooriumis, kes oli, nagu tol ajal moes, kiindunud alkeemiasse, omandas noor Sertürner kõik oskused oma hilisemaks avastuseks. Pärast isa surma hakkab ta Paderborni õukonnaapteegis erinevate ainetega eksperimenteerima. Kuna oopiumi kattis mõistagi salapära, ei jätnud Sertürner ka seda tähelepanuta.
Isoleeritud pulbrit prooviti julgelt kõigi koerte peal, kes apteegist mööda jooksid. Koerad ei pannud pahaks ja pärast maagilise pulbriga raputatud maiuspala manustamist uinusid nad sügavas unes, tundmata Sertürneri näpistusi. Noor teadlane mõistis kohe, et selliste omadustega aine võib saada inimkonnale väga oluliseks. Pärast mitmete katsete läbiviimist enda peal nimetas Sertürner selle kreeka jumala järgi unemorfiiniks. See juhtus 1804. aastal. Te teate hilisemat ajalugu. Sajandite pikkusest kasutamisest ja vaimustusest kuni opioidide kasutamist piiravate õigusaktideni ja mustade turgude tekkeni.
Mõlemast otsast teritatud kepp: opioidide positiivne ja negatiivne mõju
Kõige lihtsam viis mõista opioidide toimemehhanismi on teada, et opioid on substraat, mis erutab teatud retseptoreid. Kaasaegne farmakoloogia eristab viit tüüpi opioidiretseptoreid, millest enim uuritud on μ, δ, κ. Kõik opioidid interakteeruvad erineval määral eri tüüpi opioidiretseptoritega, kuid iga opioidiretseptoritüübi jaoks on olemas kõige tüüpilisemad agonistid ja antagonistid.
Nende retseptorite kaudu realiseeruvaid mõjusid on palju, kõik need on väga huvitavad ja mõjutavad inimest, kui mitte organismi tasandil, siis kindlasti mitme organi tasandil (alustades kesknärvisüsteemist ja lõpetades kuseteede süsteemiga). Oopiumi väljendunud aktiivsus avaldub pigem μ-retseptoritele avaldatava mõju kaudu.
μ-retseptorid jagunevad alatüüpideks. Neid on kokku kolm ja konkreetse alatüübi mõjutamisega realiseeruvad erinevad mõjud. Ligandi kokkupuude μ1-retseptoriga tekitab valuvaigistava toime. Samal ajaltekib selle retseptori alatüübi kaudu füüsiline tolerantsus oopiumiravimite suhtes.
Kõige lihtsam viis mõista opioidide toimemehhanismi on teada, et opioid on substraat, mis erutab teatud retseptoreid. Kaasaegne farmakoloogia eristab viit tüüpi opioidiretseptoreid, millest enim uuritud on μ, δ, κ. Kõik opioidid interakteeruvad erineval määral eri tüüpi opioidiretseptoritega, kuid iga opioidiretseptoritüübi jaoks on olemas kõige tüüpilisemad agonistid ja antagonistid.
Nende retseptorite kaudu realiseeruvaid mõjusid on palju, kõik need on väga huvitavad ja mõjutavad inimest, kui mitte organismi tasandil, siis kindlasti mitme organi tasandil (alustades kesknärvisüsteemist ja lõpetades kuseteede süsteemiga). Oopiumi väljendunud aktiivsus avaldub pigem μ-retseptoritele avaldatava mõju kaudu.
μ-retseptorid jagunevad alatüüpideks. Neid on kokku kolm ja konkreetse alatüübi mõjutamisega realiseeruvad erinevad mõjud. Ligandi kokkupuude μ1-retseptoriga tekitab valuvaigistava toime. Samal ajaltekib selle retseptori alatüübi kaudu füüsiline tolerantsus oopiumiravimite suhtes.
Kui ligand interakteerub μ2-retseptori alatüübiga, tekivad järgmised kõrvaltoimed: hingamisdepressioon kuni apnoeni, vähenenud peristaltika seedetraktis, füüsiline ja vaimne sõltuvus. Lisaks võivad tekkida sellised mõjud nagu kardiovaskulaarse keskuse supressioon medulla oblongata's, oligo- või anuuria, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja paljud teised väga ebasoovitavad mõjud. μ3-retseptori funktsioon on siiani teadmata.
Peamine toime, millest me oleme huvitatud - valuvaigistav - realiseerub kesknärvisüsteemi struktuuride aktiivsuse pärssimise kaudu. Need struktuurid asuvad erinevatel tasanditel ja täidavad valusate stiimulite suhtes kontrollivat (piiravat) funktsiooni.Neid võib jagada 3 tasandiks.
Peamine toime, millest me oleme huvitatud - valuvaigistav - realiseerub kesknärvisüsteemi struktuuride aktiivsuse pärssimise kaudu. Need struktuurid asuvad erinevatel tasanditel ja täidavad valusate stiimulite suhtes kontrollivat (piiravat) funktsiooni.Neid võib jagada 3 tasandiks.
- Subkortikaalsed struktuurid - perikonduktiivne hall aine, retikulaarformatsioon, suturaalsed tuumad.
- hüpotalamus.
- suurte poolkerade ajukoor.
Analgeetiline toime realiseerub ka hüpotalamuse, limbilise süsteemi ja suurte poolkera ajukoore emotsionaalsete ja vegetatiivsete keskuste erutatavuse vähenemise kaudu, mis viib valu negatiivse emotsionaalse ja vaimse hindamise vähenemiseni.
Endogeensed opioidid
Analgeetilise toime osas on opioidid suurepärased ja on ületanud paljusid! Alati on huvitav avastada nende saladusi, kes on milleski suurepärased. Opioidide saladus seevastu avastati eelmise sajandi lõpus. Kõigepealt avastati retseptorid ajus, mis reageerisid opiaatide mõjule. Siis tuli üks märkimisväärne edusamm neuroteaduste vallas - opiaatide neuraalse toimemehhanismi avastamine. Need uuringud viisid ajust pärinevate kemikaalide klassi, mida nimetatakse enkefaliinideks, ja hiljem endorfiinide avastamiseni. Need kõik on morfiinilaadsed endogeensed ained (endogeensed opioidid).
Endorfiinidel on üsna pikk moodustumisrada: kõik algab proopiomelanokortiinist (POMC), mida toodetakse hüpofüüsi eesmises ja vahepealses lobus ning mõnes muus koes (soolestik, platsenta). Pärast POMC maagilist muundumist adrenokortikotroopseks hormooniks (ACTH) ja β-lipotropiiniks moodustub neist lähteainetest erinevates rakkudes erinev hulk peptiide, sealhulgas endorfiinid.
Kujutage ette! Igaühel meist on oma suurepärane kaitsesüsteem igasuguse valu, igasuguse kogemuse, igasuguse negatiivse nähtuse vastu. Lõppude lõpuks seonduvad endogeensed opioidid, nagu ka eksogeensed opioidid, opioidiretseptoritega ja realiseerivad valu leevendamise efekti. Kuid nii see ei toimi.
Pärast endorfiinide avastamist püüti tõepoolest saada nende sünteetilisi analooge, sest nüüd oli selge, et opioidid ei olegi nii paha, vaid, nagu ravimite puhul tavaliselt, kahe teraga mõõk.
Sellised ühendid pidid olema võimsad valuvaigistid, millel ei ole narkootiliste ravimite kasutamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid: lõppude lõpuks on need ju inimkeha enda toode. Kahjuks ei olnud otsingud edukad. Saadud ainete valuvaigistav toime oli nõrgem kui morfiinil. Ja kui teadlased püüdsid muuta mõju võrreldavaks valuvaigistamise osas eksogeensete opiaatidega, said nad selle tulemusena tõsiseid kõrvaltoimeid.
Analgeetilise toime osas on opioidid suurepärased ja on ületanud paljusid! Alati on huvitav avastada nende saladusi, kes on milleski suurepärased. Opioidide saladus seevastu avastati eelmise sajandi lõpus. Kõigepealt avastati retseptorid ajus, mis reageerisid opiaatide mõjule. Siis tuli üks märkimisväärne edusamm neuroteaduste vallas - opiaatide neuraalse toimemehhanismi avastamine. Need uuringud viisid ajust pärinevate kemikaalide klassi, mida nimetatakse enkefaliinideks, ja hiljem endorfiinide avastamiseni. Need kõik on morfiinilaadsed endogeensed ained (endogeensed opioidid).
Endorfiinidel on üsna pikk moodustumisrada: kõik algab proopiomelanokortiinist (POMC), mida toodetakse hüpofüüsi eesmises ja vahepealses lobus ning mõnes muus koes (soolestik, platsenta). Pärast POMC maagilist muundumist adrenokortikotroopseks hormooniks (ACTH) ja β-lipotropiiniks moodustub neist lähteainetest erinevates rakkudes erinev hulk peptiide, sealhulgas endorfiinid.
Kujutage ette! Igaühel meist on oma suurepärane kaitsesüsteem igasuguse valu, igasuguse kogemuse, igasuguse negatiivse nähtuse vastu. Lõppude lõpuks seonduvad endogeensed opioidid, nagu ka eksogeensed opioidid, opioidiretseptoritega ja realiseerivad valu leevendamise efekti. Kuid nii see ei toimi.
Pärast endorfiinide avastamist püüti tõepoolest saada nende sünteetilisi analooge, sest nüüd oli selge, et opioidid ei olegi nii paha, vaid, nagu ravimite puhul tavaliselt, kahe teraga mõõk.
Sellised ühendid pidid olema võimsad valuvaigistid, millel ei ole narkootiliste ravimite kasutamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid: lõppude lõpuks on need ju inimkeha enda toode. Kahjuks ei olnud otsingud edukad. Saadud ainete valuvaigistav toime oli nõrgem kui morfiinil. Ja kui teadlased püüdsid muuta mõju võrreldavaks valuvaigistamise osas eksogeensete opiaatidega, said nad selle tulemusena tõsiseid kõrvaltoimeid.
Miks see siis juhtus? Tuletame meelde, et meie kehal on homöostaasisüsteem. Kõik mäletavad koolist, mis see on. Võite isegi kooris: keha võime säilitada sisekeskkonna püsivust. Niisiis, normaalses füsioloogilises seisundis valitseb tasakaal neurotransmitteri sünteesi, vabanemise, retseptorite sidumise ja tagasihaarde vahel, mille tulemuseks on sisemine mugavustunne. Oluline on, et keha ise ei tooda endogeensete opioidide liigset kogust, sest see võib põhjustada mitmeid juba mainitud kõrvaltoimeid (sõltuvus, hingamisdepressioon kuni apnoeni, iiveldus, kõhukinnisus jne).
Nii toimub inimkehas üks homöostaasi liik - nn "opioidide piisavuse" seisund. Kui väljastpoolt siseneb organismi aine, mis on võimeline opioidiretseptoriga seonduma, siis see seisund häirub.
Millest sõltub tulemus?
Kõige rohkem μ-retseptoreid leidub kaudaatituumas. Suures kontsentratsioonis esinevad need retseptorid ka ajukoores, talamuses, hüpotalamuses. Samuti leidub neid mõõdukates kogustes perineaalses halli aines, maokehas, kaksteistsõrmiksooles, ileumis ja väiksemates kogustes mujal.
Need retseptorid (GPCR) asuvad rakumembraanil ja suhtlevad G-valgu kaudu membraanensüütega. G-valk on universaalne vahendaja signaalide edastamisel retseptorilt rakumembraanide ensüümidele, mis katalüüsivad hormoonsignaali sekundaarsete vahendajate moodustamist. Kui opioid tabab retseptorit, aktiveerub G-valk, muudab oma konformatsiooni ja suhtleb aktiivselt membraanensüümiga. Tulemuseks on rakuprotsesside kiiruse ja aktiivsuse muutus.
Nii toimub inimkehas üks homöostaasi liik - nn "opioidide piisavuse" seisund. Kui väljastpoolt siseneb organismi aine, mis on võimeline opioidiretseptoriga seonduma, siis see seisund häirub.
Millest sõltub tulemus?
Kõige rohkem μ-retseptoreid leidub kaudaatituumas. Suures kontsentratsioonis esinevad need retseptorid ka ajukoores, talamuses, hüpotalamuses. Samuti leidub neid mõõdukates kogustes perineaalses halli aines, maokehas, kaksteistsõrmiksooles, ileumis ja väiksemates kogustes mujal.
Need retseptorid (GPCR) asuvad rakumembraanil ja suhtlevad G-valgu kaudu membraanensüütega. G-valk on universaalne vahendaja signaalide edastamisel retseptorilt rakumembraanide ensüümidele, mis katalüüsivad hormoonsignaali sekundaarsete vahendajate moodustamist. Kui opioid tabab retseptorit, aktiveerub G-valk, muudab oma konformatsiooni ja suhtleb aktiivselt membraanensüümiga. Tulemuseks on rakuprotsesside kiiruse ja aktiivsuse muutus.
Opioidi koostoime μ-retseptoriga põhjustab konformatsioonimuutusi mitte ainult G-valgus, vaid muudab ka retseptori enda valgukinaasi substraadiks. Ligandiga aktiveeritud retseptor fosforüleeritakse seriini- või treoniinijääkide abil. β-arrestiinid seonduvad aktiveeritud ja fosforüülitud retseptoriga. Seda ongi vaja!
Just β-arrestiinid on need, mis "otsustavad", kas opioidse aine võtmisel tekib kõrvaltoime. Eespool öeldut tõestasid hiirtel tehtud uuringud.
Leiti, et kui morfiini manustada μ-retseptoritest ilma jäänud hiirtele, ei ilmnenud neil ei valuvaigistavat toimet ega ka kõrvaltoimeid, eelkõige hingamiskeskuse pärssimist. Teadlased ei peatunud siinkohal ja uurisid, mis juhtuks hiirtel, kellel puudub β-arrestiin 1 ja 2. Nad leidsid, et kui sellistele hiirtele süstiti morfiini, tekkis valuvaigistav toime, mis oli tugevam ja pikem kui β-arrestiinidega 1 ja 2 hiirtel.
Kuid tähelepanuväärselt ei esinenud hingamisdepressiooni, kõhukinnisust ega muid negatiivseid ilminguid. Järeldus oli ilmne. Tuleb jätkata tööd β-arrestiinide uurimise suunas.
Arrestiinide perekonda kuulub neli valku. Arrestiinid 1 ja 4 ekspresseeruvad vastavalt võrkkesta pulkades ja koonustes. Arrestiinid 2 ja 3 (tuntud ka kui β-arrestiinid 1 ja 2) esinevad kõigis kudedes.
Nad kontrollivad G-valguga seotud retseptorite aktiivsust kolmel tasandil.
Just β-arrestiinid on need, mis "otsustavad", kas opioidse aine võtmisel tekib kõrvaltoime. Eespool öeldut tõestasid hiirtel tehtud uuringud.
Leiti, et kui morfiini manustada μ-retseptoritest ilma jäänud hiirtele, ei ilmnenud neil ei valuvaigistavat toimet ega ka kõrvaltoimeid, eelkõige hingamiskeskuse pärssimist. Teadlased ei peatunud siinkohal ja uurisid, mis juhtuks hiirtel, kellel puudub β-arrestiin 1 ja 2. Nad leidsid, et kui sellistele hiirtele süstiti morfiini, tekkis valuvaigistav toime, mis oli tugevam ja pikem kui β-arrestiinidega 1 ja 2 hiirtel.
Kuid tähelepanuväärselt ei esinenud hingamisdepressiooni, kõhukinnisust ega muid negatiivseid ilminguid. Järeldus oli ilmne. Tuleb jätkata tööd β-arrestiinide uurimise suunas.
Arrestiinide perekonda kuulub neli valku. Arrestiinid 1 ja 4 ekspresseeruvad vastavalt võrkkesta pulkades ja koonustes. Arrestiinid 2 ja 3 (tuntud ka kui β-arrestiinid 1 ja 2) esinevad kõigis kudedes.
Nad kontrollivad G-valguga seotud retseptorite aktiivsust kolmel tasandil.
- Vaigistamine - retseptori eraldumine G-valgustist.
- Internaliseerimine - retseptori eemaldamine tsütoplasmamembraanist, selle tagasipanek membraani ja/või lagundamine.
- signaalijuhtimine - G-valkudest sõltumatute rakusiseste signaaliradade aktiveerimine või pärssimine.
β-arrestiini kontrollivõimekus tagab klatriinist sõltuva endotsütoosi, st tsütoplasmamembraani fragmentide sisenemise koos kogu nende sisuga rakku vesiklitena, mida katab väljastpoolt polümeriseeritud klatriinivõrgustik.
Klatriin on valk, millel on võime moodustada korrastatud võrega struktuure, neid nimetatakse ka klatraatideks. Moodustatud vesiklile, mille sees on retseptor, tehakse endotsütoos ja edasine kulgemine võib areneda erinevalt.
Opioidide üksikasjaliku uurimise algust võib jälgida kuni Serturneri ülalnimetatud avastamiseni 1804. aastal. Sellest ajast alates on palju selgitatud, kuid kõrvaltoimete konkreetne molekulaarne mehhanism on endiselt vaieldav.
Üks on eranditult kõigi teadlaste poolt tunnustatud: see, kas tekib negatiivne mõju hingamisdepressiooni, seedetrakti peristaltika vähenemise, füüsilise ja vaimse sõltuvuse ja muude mõjude näol, sõltub β-arrestiinist.
Selle sõltuvuse realiseerumise kohta on kolm peamist hüpoteesi. Need tekkisid järk-järgult, kuid nad ei saa üksteist asendada ja välistada. Seetõttu püüame mõista kõiki kolme hüpoteesi. Tahame rõhutada, et hüpoteesid ei ole mõeldud üksteist välistama. Võimalik, et kõigil mehhanismidel on oma koht, sest inimorganismis leidub igal pool kompleksseid protsesse.
Toimivad hüpoteesid
Esimene hüpotees (kõige noorema päritoluga) on kõige mõistlikum ja arusaadavam. See väidab, et β-arrestiinid 1 ja 2 stimuleerivad rakusiseseid molekulaarseid signaale sõltumatult G-valkudest ja G-valkudega seotud edasistest kaskaadidest. β-arrestiinid võivad aktiveerida mitogeeni-valgekinaasi kaskaadi.
Selle kaskaadi aluseks on MAP-kinaasid, seriin/treoniin-spetsiifilised valgukinaasid, mis reguleerivad raku aktiivsust (geeniekspressiooni, mitoosi, diferentseerumist, raku ellujäämist, apoptoosi jne) vastusena rakuvälisele stiimulile.
Pärast ligand-opioidi kinnitumist μ-retseptorile seondub see kompleks β-arrestiiniga. Samal ajal hakkab retseptorkompleks endosoomi moodustamisega raku sisemusse vajuma. Tekkinud kompleks (GPCR + ligand-opioid + β-arrestiin) on võimeline edasi seonduma MAP-kinase'iga.
Klatriin on valk, millel on võime moodustada korrastatud võrega struktuure, neid nimetatakse ka klatraatideks. Moodustatud vesiklile, mille sees on retseptor, tehakse endotsütoos ja edasine kulgemine võib areneda erinevalt.
Opioidide üksikasjaliku uurimise algust võib jälgida kuni Serturneri ülalnimetatud avastamiseni 1804. aastal. Sellest ajast alates on palju selgitatud, kuid kõrvaltoimete konkreetne molekulaarne mehhanism on endiselt vaieldav.
Üks on eranditult kõigi teadlaste poolt tunnustatud: see, kas tekib negatiivne mõju hingamisdepressiooni, seedetrakti peristaltika vähenemise, füüsilise ja vaimse sõltuvuse ja muude mõjude näol, sõltub β-arrestiinist.
Selle sõltuvuse realiseerumise kohta on kolm peamist hüpoteesi. Need tekkisid järk-järgult, kuid nad ei saa üksteist asendada ja välistada. Seetõttu püüame mõista kõiki kolme hüpoteesi. Tahame rõhutada, et hüpoteesid ei ole mõeldud üksteist välistama. Võimalik, et kõigil mehhanismidel on oma koht, sest inimorganismis leidub igal pool kompleksseid protsesse.
Toimivad hüpoteesid
Esimene hüpotees (kõige noorema päritoluga) on kõige mõistlikum ja arusaadavam. See väidab, et β-arrestiinid 1 ja 2 stimuleerivad rakusiseseid molekulaarseid signaale sõltumatult G-valkudest ja G-valkudega seotud edasistest kaskaadidest. β-arrestiinid võivad aktiveerida mitogeeni-valgekinaasi kaskaadi.
Selle kaskaadi aluseks on MAP-kinaasid, seriin/treoniin-spetsiifilised valgukinaasid, mis reguleerivad raku aktiivsust (geeniekspressiooni, mitoosi, diferentseerumist, raku ellujäämist, apoptoosi jne) vastusena rakuvälisele stiimulile.
Pärast ligand-opioidi kinnitumist μ-retseptorile seondub see kompleks β-arrestiiniga. Samal ajal hakkab retseptorkompleks endosoomi moodustamisega raku sisemusse vajuma. Tekkinud kompleks (GPCR + ligand-opioid + β-arrestiin) on võimeline edasi seonduma MAP-kinase'iga.
Selle süsteemiga on seotud mitu signaalirada, kuid siin toimib üks. See süsteem on ERK (rakuvälise signaali reguleeritud kinaasi) rada, mis hõlmab ERK1/2 valkude aktiveerimise ja interaktsioonide ahelat teiste kinaasidega, mille tulemuseks on signaali jõudmine rakutuuma. Siin toimuvad transkriptsiooni ja vastavate molekulide edasise ekspressiooni protsessid, mille tõttu võib rakk ühel või teisel viisil reageerida välistele stiimulitele. Sellise mehhanismi toimimine ei ole täielikult arusaadav.
Teine hüpotees on seotud asjaoluga, et β-arrestiin toimib μ-retseptorite eri alatüüpides (μ1 ja μ2) erinevalt. Ligandi kokkupuude μ1-retseptoriga toob kaasa valuvaigistava toime, samas kui ligandi koostoime μ2-retseptoriga toob kaasa kõrvaltoimete tekke. Teadlastele näib loogiline, et vastavalt asuvad μ1-retseptorid närvisüsteemis (nt perikondrilise halli aine, retikulaarse formatsiooni) ja μ2-retseptorid paiknevad piirkondades, kus nad tekitavad kõrvaltoimeid.
Näiteks hingamiskeskuse depressioon on seotud μ2-retseptorite paiknemisega hingamiskeskuses. Seda hüpoteesi peetakse praegu ebapiisavalt usaldusväärseks ja see vajab uurimist. Kuid siiski mainivad seda artiklite autorid isegi 2016. aastal (kuigi see hüpotees on eksisteerinud juba üle 30 aasta ilma 100%-lise tõenduspõhisuseta), nii et me usume endiselt selle rakendamisse praktikas.
Kolmas hüpotees väidab, et β-arrestiin toimib teiste retseptorite, st mitte GPCRide kaudu. Näiteks serotoniiniretseptoritele 5-HT4, mõjutades nende aktiivsust PBC (pre-Bötzingeri kompleks) neuronites. Selle kompleksi all mõistetakse neuronite klastrit medulla oblongata ventrolateraalses piirkonnas. Koos vastutavad nad hingamisrütmi tekitamise eest. Sellest tulenevalt teostab selle kompleksi mõjutamine hingamise pärssimise efekti.
Teine hüpotees on seotud asjaoluga, et β-arrestiin toimib μ-retseptorite eri alatüüpides (μ1 ja μ2) erinevalt. Ligandi kokkupuude μ1-retseptoriga toob kaasa valuvaigistava toime, samas kui ligandi koostoime μ2-retseptoriga toob kaasa kõrvaltoimete tekke. Teadlastele näib loogiline, et vastavalt asuvad μ1-retseptorid närvisüsteemis (nt perikondrilise halli aine, retikulaarse formatsiooni) ja μ2-retseptorid paiknevad piirkondades, kus nad tekitavad kõrvaltoimeid.
Näiteks hingamiskeskuse depressioon on seotud μ2-retseptorite paiknemisega hingamiskeskuses. Seda hüpoteesi peetakse praegu ebapiisavalt usaldusväärseks ja see vajab uurimist. Kuid siiski mainivad seda artiklite autorid isegi 2016. aastal (kuigi see hüpotees on eksisteerinud juba üle 30 aasta ilma 100%-lise tõenduspõhisuseta), nii et me usume endiselt selle rakendamisse praktikas.
Kolmas hüpotees väidab, et β-arrestiin toimib teiste retseptorite, st mitte GPCRide kaudu. Näiteks serotoniiniretseptoritele 5-HT4, mõjutades nende aktiivsust PBC (pre-Bötzingeri kompleks) neuronites. Selle kompleksi all mõistetakse neuronite klastrit medulla oblongata ventrolateraalses piirkonnas. Koos vastutavad nad hingamisrütmi tekitamise eest. Sellest tulenevalt teostab selle kompleksi mõjutamine hingamise pärssimise efekti.
On tehtud uuringuid, milles teadlased on näidanud, et rohkem kui pooled PBC-kompleksi 5-HT4 retseptoritest on seotud samas kompleksis olevate opiaatide μ-retseptoritega. Need retseptorid võivad teadlaste poolt veel selgitamata mehhanismi abil toimida antagonistidena. Kui μ-retseptor on aktiveeritud, inhibeeritakse 5-HT4-retseptorite aktiivsust antagonistlikult. Järgnevate sündmuste kaskaadi tulemuseks on hingamise pärssimise efekt. Selle hüpoteesi testimiseks viidi läbi uuringud 5-HT4-retseptori agonistidega. Nende mõju nendele retseptoritele viis opioididest põhjustatud hingamisdepressiooni vähenemiseni. Kuid huvitaval kombel ei olnud analgeetilise toime kadumist.
See hüpotees seletab ainult ühe kõrvaltoime mehhanismi. Samas on see, nagu ka eelmised hüpoteesid, ainult hüpotees, millel ei ole veel 100%-liselt usaldusväärseid tõendeid. Tuleb selgitada, et teadlased ei anna alla ega ole tekkinud olukorraga rahul.
Näiteks väidavad praegused arusaamad, et ERK1/2 toimed (mida käsitleti varem esimeses hüpoteesis) viivad opioidide taluvuse pärssimisele perikoondriku halli aine neuronites.
Sellised uuringud näitavad, et opioidide toimemehhanism ei ole ühekülgne. Iga signaalide, molekulaarsete radade ja molekulaarse koostoime võimaluste kaskaad on oluline ja kannab teavet, mis koos annab meile täieliku arusaama probleemist. Teades probleemi olemust, saame selle lahendada.
Kas lahendus on olemas?
Opioidanalgeetikumid toimivad nii, et patsiendile, kes on sunnitud neid võtma, tekivad kiiresti kõrvaltoimed. See tekitab küsimusi opioidide kasutamise asjakohasuse ja seaduslikkuse kohta, mis vähendab drastiliselt nende kättesaadavust patsientidele.
Loodetakse, et enamik, kui mitte kõik, opioidanalgeetikumide kasutamisega seotud probleemid on peagi lahendatud. 2016. aastal ilmus ajakirjas Nature artikkel "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", milles kirjeldatakse huvitavat ja olulist uuringut. Autoritel õnnestus jõuda lähemale pikka aega lahendamata ja juba tuttava probleemi lahendamisele - luua narkootiline valuvaigisti ilma sellele ravimirühmale omaste kõrvalmõjudeta. Pikkade vaimsete ja arvutipõhiste otsingutega püüdsid teadlased leida sobivat molekuli.
See hüpotees seletab ainult ühe kõrvaltoime mehhanismi. Samas on see, nagu ka eelmised hüpoteesid, ainult hüpotees, millel ei ole veel 100%-liselt usaldusväärseid tõendeid. Tuleb selgitada, et teadlased ei anna alla ega ole tekkinud olukorraga rahul.
Näiteks väidavad praegused arusaamad, et ERK1/2 toimed (mida käsitleti varem esimeses hüpoteesis) viivad opioidide taluvuse pärssimisele perikoondriku halli aine neuronites.
Sellised uuringud näitavad, et opioidide toimemehhanism ei ole ühekülgne. Iga signaalide, molekulaarsete radade ja molekulaarse koostoime võimaluste kaskaad on oluline ja kannab teavet, mis koos annab meile täieliku arusaama probleemist. Teades probleemi olemust, saame selle lahendada.
Kas lahendus on olemas?
Opioidanalgeetikumid toimivad nii, et patsiendile, kes on sunnitud neid võtma, tekivad kiiresti kõrvaltoimed. See tekitab küsimusi opioidide kasutamise asjakohasuse ja seaduslikkuse kohta, mis vähendab drastiliselt nende kättesaadavust patsientidele.
Loodetakse, et enamik, kui mitte kõik, opioidanalgeetikumide kasutamisega seotud probleemid on peagi lahendatud. 2016. aastal ilmus ajakirjas Nature artikkel "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", milles kirjeldatakse huvitavat ja olulist uuringut. Autoritel õnnestus jõuda lähemale pikka aega lahendamata ja juba tuttava probleemi lahendamisele - luua narkootiline valuvaigisti ilma sellele ravimirühmale omaste kõrvalmõjudeta. Pikkade vaimsete ja arvutipõhiste otsingutega püüdsid teadlased leida sobivat molekuli.
Esialgu saadi üle kolme miljoni molekuli, mis sobisid konformatiivselt μ-retseptori struktuuriga. Seejärel analüüsiti 2500 parimat ühendit käsitsi, et leida vastastikmõju retseptori aktiivse keskuse peamiste polaarsete kohtadega. Valitud 23 molekulist seitse näitasid kõige suuremat afiinsust μ-retseptori suhtes. Kõige kõrgema selektiivsusega ühend nimetati PZM21 (jätke nimi meelde - see võib olla tulevane kuulsus!).
See aine mõjutab opioidide μ-retseptorit järgmiselt. Varem öeldi, et β-arrestiin seondub GPCR-i (μ-retseptor) aktiveeritud ja fosforüülitud järjestikuste reaktsioonide järel. Selle kinnitumine tagab edasise sündmuste käigu, mille tulemuseks on kõrvaltoimete tekkimine.
Kuid PZM21 toimib nii, et isegi pärast fosforüleerimist, aktiveerimist ja GPCRi konformatsiooni muutmist ei ole β-arrestiin retseptori külge kinnitunud. See on tingitud μ-retseptori enda konformatsiooni muutumisest G- sõltuva raja edasise aktiveerimise kasuks, mille kaudu kõrvaltoimeid ei teki.
Seega oli kogemus üleekspresseeritud GRK2 (G-proteiiniga seotud retseptori kinaas2) olemasolul kinnituseks eespool öeldule. See on seriin/treoniinvalgu kinaaside perekond, mis tunneb ära ja fosforüleerib agonistide poolt aktiveeritud GPCRid. See tähendab, et nad fosforüleerivad μ-retseptori pärast seda, kui ligand-opioid on sellele kinnitunud. See on ainus hetk, mida β-arrestiin ootab, valmis aitama kaasa soovimatute kõrvaltoimete realiseerimisele. Kuid μ-opioidiretseptori konformatsioon muutub nii, et β-arrestiin ei suuda sellega seonduda. Ja eksperimendis näidati, et isegi GRK2 üleekspressiooni tingimustes PZM21 maksimaalse kontsentratsiooni korral on β-arrestiini sisaldus endiselt madal.
See aine mõjutab opioidide μ-retseptorit järgmiselt. Varem öeldi, et β-arrestiin seondub GPCR-i (μ-retseptor) aktiveeritud ja fosforüülitud järjestikuste reaktsioonide järel. Selle kinnitumine tagab edasise sündmuste käigu, mille tulemuseks on kõrvaltoimete tekkimine.
Kuid PZM21 toimib nii, et isegi pärast fosforüleerimist, aktiveerimist ja GPCRi konformatsiooni muutmist ei ole β-arrestiin retseptori külge kinnitunud. See on tingitud μ-retseptori enda konformatsiooni muutumisest G- sõltuva raja edasise aktiveerimise kasuks, mille kaudu kõrvaltoimeid ei teki.
Seega oli kogemus üleekspresseeritud GRK2 (G-proteiiniga seotud retseptori kinaas2) olemasolul kinnituseks eespool öeldule. See on seriin/treoniinvalgu kinaaside perekond, mis tunneb ära ja fosforüleerib agonistide poolt aktiveeritud GPCRid. See tähendab, et nad fosforüleerivad μ-retseptori pärast seda, kui ligand-opioid on sellele kinnitunud. See on ainus hetk, mida β-arrestiin ootab, valmis aitama kaasa soovimatute kõrvaltoimete realiseerimisele. Kuid μ-opioidiretseptori konformatsioon muutub nii, et β-arrestiin ei suuda sellega seonduda. Ja eksperimendis näidati, et isegi GRK2 üleekspressiooni tingimustes PZM21 maksimaalse kontsentratsiooni korral on β-arrestiini sisaldus endiselt madal.
Järeldus: kui PZM21 kasutatakse μ-opioidi agonistina, ei moodustu reaktsiooniahel mitte β-arrestiini, vaid G-proteiiniga seotud tee kaudu edasi. Selle tulemusena saavutatakse positiivne terapeutiline toime (analgeesia) ja kõrvaltoimed hingamisdepressiooni, vähenenud peristaltika seedetraktis, füüsilise ja vaimse sõltuvuse näol tasanduvad. PZM21 maksimaalne analgeetiline toime in vivo kestis 180 minutit ilma kõrvaltoimeteta. Huvitav võrdlus PZM21 ja morfiini mõju vahel. Näiteks põhjustas PZM21 sama annuse korral 15 minuti pärast 87% hiirtel analgeetilist toimet ja morfiin 92% hiirtel 30 minuti pärast.
Uuringu autorid rõhutavad siiski, et on võimalik, et mõned sellised positiivsed mõjud võrreldes teiste opioidide μ-retseptori agonistidega tekkisid juhuslikult ja vajavad seetõttu edasisi ulatuslikke katseid. Lisaks sellele, kas sellised enneolematud positiivsed mõjud püsivad in vivo mitmesuguste reaktsioonide ja kõigi inimorganismi elutähtsate protsesside suhtes. Milliseks kujuneb sellise ravimi metabolism, farmakokineetika ja farmakodünaamika, on meile veel teadmata.
Kokkuvõte
Valu saab ravida mitmel viisil: seda võib taluda ja püüda võita Immanuel Kanti traktaadi "Vaimu võimest võita valusad tunded ainuüksi tahtejõu abil" kohaselt. Me võime selle üle filosofeerida Delia Guzmáni sõnadega: "Me ei peaks võitlema valu vastu, vaid pidama seda pigem suunavaks valguseks, mis hoiatab meid ja paneb meid oma tegusid üle vaatama ja oma tegevust korrigeerima.
Valu võib näha kui kõrgelt organiseeritud süsteemi funktsiooni ja kaitsereaktsiooni, kuid kõik see jääb seljataha, kui sa seda ise tunned või näed, kuidas keegi teine seda tunneb. Valu vastu tuleb võidelda, tuleb võtta kõik võimalikud meetmed, et muuta inimese elu kergemaks, parandada selle kvaliteeti.
Uuringu autorid rõhutavad siiski, et on võimalik, et mõned sellised positiivsed mõjud võrreldes teiste opioidide μ-retseptori agonistidega tekkisid juhuslikult ja vajavad seetõttu edasisi ulatuslikke katseid. Lisaks sellele, kas sellised enneolematud positiivsed mõjud püsivad in vivo mitmesuguste reaktsioonide ja kõigi inimorganismi elutähtsate protsesside suhtes. Milliseks kujuneb sellise ravimi metabolism, farmakokineetika ja farmakodünaamika, on meile veel teadmata.
Kokkuvõte
Valu saab ravida mitmel viisil: seda võib taluda ja püüda võita Immanuel Kanti traktaadi "Vaimu võimest võita valusad tunded ainuüksi tahtejõu abil" kohaselt. Me võime selle üle filosofeerida Delia Guzmáni sõnadega: "Me ei peaks võitlema valu vastu, vaid pidama seda pigem suunavaks valguseks, mis hoiatab meid ja paneb meid oma tegusid üle vaatama ja oma tegevust korrigeerima.
Valu võib näha kui kõrgelt organiseeritud süsteemi funktsiooni ja kaitsereaktsiooni, kuid kõik see jääb seljataha, kui sa seda ise tunned või näed, kuidas keegi teine seda tunneb. Valu vastu tuleb võidelda, tuleb võtta kõik võimalikud meetmed, et muuta inimese elu kergemaks, parandada selle kvaliteeti.
Nüüd jääb meie jaoks üle jälgida edasisi arvukaid kliinilisi katseid ja uuringuid selle äärmiselt huvitava ja olulise avastuse kohta, ehk oodata uusi töid, mis on seotud β-arrestiini mõju blokeerimisega, ja ehk osaleda ise avastustes. Kõik selleks, et valus inimene ei elaks Monte Cristo krahvi põhimõtet "oota ja looda", vaid elaks täisväärtuslikku elu, et võimalikult palju kõike positiivset sellesse mõistesse lisada.
