Meelelahutuseks, meditsiinilistel või rituaalsetel eesmärkidel kasutatavad psühhedeelikud ained on olnud kõikjal inimkonna ajaloos. Sõna "psühhedeelikum" kreeka keele juured on psyche (vaim või hing) ja delos (ilmutada). Kahjuks langesid psühhedeelsed ained Vietnami ajal "hipi-" ja kontrakultuuriliikumise alla ning kaotasid Ameerika Ühendriikides poliitilise toetuse.
See ideoloogiline vastuseis võis viia 1970. aasta kontrollitavate ainete seaduses (Controlled Substances Act, CSA) sätestatud rahastamispiiranguteni, millest sai psühhedeelsete ühendite uurimise peamine regulatiivne takistus.
Sellest ajast alates on psühhedeelse neurobioloogia ja farmakoloogia valdkond püüdnud vabaneda nendest represseeritud ja kriminaliseeritud kultuurielementidest. Kuni 1990. aastateni heidutasid nende juhid sageli nooremaid teadlasi ja arste psühhedeelsete ühendite uurimisega tegelemisest. Viimase kolme aastakümne jooksul on aga üha kasvav rangete teadlaste ja arstide kogukond taas kiirendanud psühhedeelsete ainete uurimist, nagu allpool näidatud.
See ideoloogiline vastuseis võis viia 1970. aasta kontrollitavate ainete seaduses (Controlled Substances Act, CSA) sätestatud rahastamispiiranguteni, millest sai psühhedeelsete ühendite uurimise peamine regulatiivne takistus.
Sellest ajast alates on psühhedeelse neurobioloogia ja farmakoloogia valdkond püüdnud vabaneda nendest represseeritud ja kriminaliseeritud kultuurielementidest. Kuni 1990. aastateni heidutasid nende juhid sageli nooremaid teadlasi ja arste psühhedeelsete ühendite uurimisega tegelemisest. Viimase kolme aastakümne jooksul on aga üha kasvav rangete teadlaste ja arstide kogukond taas kiirendanud psühhedeelsete ainete uurimist, nagu allpool näidatud.
Selleks ajaks, kui 1986. aastal moodustati multidistsiplinaarne psühhedeelsete uuringute ühendus (MAPS ), olid psühhedeelsete ainete terapeutilise potentsiaali uuringud taas alanud. Teadlased on teinud märkimisväärseid edusamme nii psühhedeelsete ühendite sihtmärkide tuvastamisel kui ka paljude klassikaliste hallutsinogeenidega seotud rakupinna retseptoreid väljendavate aju neuronite lokaliseerimisel.
1990. ja 2000. aastatel võimaldas fMRI- ja PET-tehnoloogia kasutuselevõtt kriitiliselt mõista ägedate psühhedeelsete kogemuste mõju aju aktiivsusele. Viimase kümnendi jooksul on teadlased uurinud psühhedeelikumidega seotud narkoretseptoreid, kasutades selliseid tehnikaid nagu röntgenkristallograafia ja krüo-EM, pannes neid toime kaasaegsete in silico ravimuuringute ja ligandide prognoosimisega. Alljärgneval ajaskaalal on esitatud mitu olulist arengut psühhedeelsete ainete uurimisel ja reguleerimisel alates 1950. aastatest.
2018. aastal hakkasid mõned osariigid psühhedeelseid aineid dekriminaliseerima pärast seda, kui FDA nimetas psilotsübiini ja MDMA-d läbimurdelise raviks, ning õigus proovida seadusega lubati arstidel määrata psühhedeelseid aineid surmahaigetele patsientidele. Täna püüavad paljud riiklikud ja eraettevõtted veenda FDA-d erinevate psühhedeelsete ravimite või psühhedeelsete derivaatide heakskiitmiseks. Alljärgnevas tabelis on näidatud näidustused , midanad kõige sagedamini taotlevad.
Kuna ainult üks kliiniline uuring on 3. faasis, on psühhedeelsed ravimid kliiniliste uuringute varajases staadiumis. Järgneval joonisel on esitatud psühhedeelsete ühendite uuringute arv igas faasis 2022. aasta teise kvartali seisuga. Meie konservatiivse hinnangu kohaselt võib nende kombineeritud müük 2030. aastaksulatuda 5,5 miljardi dollarini aastas.
1990. ja 2000. aastatel võimaldas fMRI- ja PET-tehnoloogia kasutuselevõtt kriitiliselt mõista ägedate psühhedeelsete kogemuste mõju aju aktiivsusele. Viimase kümnendi jooksul on teadlased uurinud psühhedeelikumidega seotud narkoretseptoreid, kasutades selliseid tehnikaid nagu röntgenkristallograafia ja krüo-EM, pannes neid toime kaasaegsete in silico ravimuuringute ja ligandide prognoosimisega. Alljärgneval ajaskaalal on esitatud mitu olulist arengut psühhedeelsete ainete uurimisel ja reguleerimisel alates 1950. aastatest.
2018. aastal hakkasid mõned osariigid psühhedeelseid aineid dekriminaliseerima pärast seda, kui FDA nimetas psilotsübiini ja MDMA-d läbimurdelise raviks, ning õigus proovida seadusega lubati arstidel määrata psühhedeelseid aineid surmahaigetele patsientidele. Täna püüavad paljud riiklikud ja eraettevõtted veenda FDA-d erinevate psühhedeelsete ravimite või psühhedeelsete derivaatide heakskiitmiseks. Alljärgnevas tabelis on näidatud näidustused , midanad kõige sagedamini taotlevad.
Kuna ainult üks kliiniline uuring on 3. faasis, on psühhedeelsed ravimid kliiniliste uuringute varajases staadiumis. Järgneval joonisel on esitatud psühhedeelsete ühendite uuringute arv igas faasis 2022. aasta teise kvartali seisuga. Meie konservatiivse hinnangu kohaselt võib nende kombineeritud müük 2030. aastaksulatuda 5,5 miljardi dollarini aastas.
Selles artiklis vaatleme psühhedeelset neurokeemiat ja uurime praegust kliinilist tööd psühhedeelsete ainetega. Seejärel hindame selle farmaatsia allsektoriga seotud investeerimisriske ja -võimalusi. Meie eesmärk on kirjeldada uuendusi, mis meie arvates mängivad kriitilist rolli nende ühendite potentsiaali ärakasutamisel inimeste tervise parandamiseks.
.
Neuropsühhedeelne keemia
Neurotransmitter 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT), paremini tuntud kui serotoniin, täidab mitmesuguseid molekulaarfunktsioone selgrootutel, selgroogsetel, taimedel, seentel ja isegi ainuraksetel organismidel. Inimesel on erinevates kudedes ekspresseeritud rohkem kui neliteist erinevat serotoniini retseptorit. Nende retseptoritega seotud allavoolu signaalimine on seotud sõltuvuse, agressiivsuse, söögiisu, ärevuse, vererõhu, südame löögisageduse, seksuaalsuse, termoregulatsiooni, mälu, taju, seedetrakti liikuvuse, une ja muuga.
.
Ühel neist retseptoritest, 5-HT2, on kolm alatüüpi - 5-HT2a, 5-HT2b ja 5-HT2c -ja see täidab mitmeid funktsionaalseid rolle, nagu allpool näidatud. Teadlased peavad 5-HT2a kõige olulisemaks serotoniiniretseptoriks "klassikaliste" psühhedeelsete kogemuste esilekutsumiseks.
.
Neuropsühhedeelne keemia
Neurotransmitter 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT), paremini tuntud kui serotoniin, täidab mitmesuguseid molekulaarfunktsioone selgrootutel, selgroogsetel, taimedel, seentel ja isegi ainuraksetel organismidel. Inimesel on erinevates kudedes ekspresseeritud rohkem kui neliteist erinevat serotoniini retseptorit. Nende retseptoritega seotud allavoolu signaalimine on seotud sõltuvuse, agressiivsuse, söögiisu, ärevuse, vererõhu, südame löögisageduse, seksuaalsuse, termoregulatsiooni, mälu, taju, seedetrakti liikuvuse, une ja muuga.
.
Ühel neist retseptoritest, 5-HT2, on kolm alatüüpi - 5-HT2a, 5-HT2b ja 5-HT2c -ja see täidab mitmeid funktsionaalseid rolle, nagu allpool näidatud. Teadlased peavad 5-HT2a kõige olulisemaks serotoniiniretseptoriks "klassikaliste" psühhedeelsete kogemuste esilekutsumiseks.
Kuigi teised teed, nagu kappa-opioidiretseptori (KOR) rada ja N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori rada, on seotud erinevate psühhedeelsete või psühhedeelilaadsete kogemustega, määratleme käesolevas artiklis "klassikalise psühhedeelse kogemuse". Psühhedeelsed ained kui ühendite alamhulk, mis on 5-HT2a retseptori agonistid (st ühendid, mis seonduvad retseptoriga ja aktiveerivad selle allavoolu signaali).
Sissevõtmisel interakteeruvad psühhedeelsed ained 5-NT2a ja teiste retseptoritega, mille tulemuseks on ulatuslikud ja võimsad muutused ajufunktsioonis. Mõned füüsilised mõjud hõlmavad värisemist, pupillide laienemist ning vererõhu, südame löögisageduse ja motoorse funktsiooni muutusi. 5-HT2a agonistide kasutamise peamised näidustused on raviresistentne depressioon (TRD), raske depressiivne häire (MDD), traumajärgne stressihäire (PTSD) ja migreen.
Nagu eespool märgitud, tekitavad KOR- ja NMDA-agonistid selgelt hallutsinogeenseid või psühhedeelilisi aistinguid. Näiteks mängib KOR-signalisatsioon olulist rolli tajumisel, valul, motoorsetel funktsioonidel ja sõltuvuses. Ettevõtted, kes uurivad KOR-agoniste, nagu salvinoriin A ja ibogaine, on tavaliselt suunatud sõltuvuse, alkoholismi ja opioidide tarvitamise häire (OUD) vastu.
Allpool esitatud tabelid rõhutavad sektori laiaulatuslikkust, võttes kokku praegu kliinilistes või prekliinilistes uuringutes olevate psühhedeelsete ainete valiku. Käesolevas artiklis keskendutakse psilotsübiinile, kuna see on kliinilise arengu suhteliselt küpses etapis.
Prognoosid on oma olemuselt piiratud ja neile ei tohiks tugineda. Ühtegi konkreetset väärtpaberit ei soovitata osta, müüa ega hoida. Märkus. Selles tabelis on esitatud mitmete psühhotroopsete ainete serotoniini ja kappa-opioidiretseptorite sidumistugevuse tõhususe normeeritud võrdlus ning see sisaldab loetelu näidustustest, mida psühhedeelsete või psühhedeelsetest ainetest saadud ravimeid kliinilistes uuringutes uurivad ettevõtted sihtivad.
Akuutne psühhedeelne kogemus
Ägeda psühhedeelse kogemuse objektiivse mõõtmisega seotud probleemide tõttu on teadlased keskendunud psühhedeelsete ühendite neurokeemia mõistmisele, lootes nende mõjude selget seletust. Kuigi psühhedeelsete ühendite kasulikkus psühhiaatriliste ravimitena võib olla või mitte olla lahutamatult seotud nende kogemuste olemusega, usume, et neid ei tohiks tähelepanuta jätta, kui püütakse ausalt hinnata psühhedeelsete ainete terapeutilist potentsiaali.
.
Anil Seth, Sussexi ülikooli kognitiivse ja arvutusliku neurobioloogia professor, märkis oma TEDi kõnes "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " - et tajumine ei sõltu mitte ainult "välismaailmast ajju sisenevatest signaalidest", vaid ka sellest, et: "...kui mitte rohkem, siis ka vastupidises suunas minevatest tajuprognoosidest".
Mis siis, kui need "tajuprognoosid" muutuvad tavalisest palju tugevamaks või nõrgemaks? Kas iga stiimul tunduks segane või raskesti eristatav? Kas kõik näeks välja samasugune?
Google'i "Deep Dream VR, tehisintellekti juhitud hallutsinatsioonimasin" on loonud virtuaalse kogemuse, mis püüab imiteerida liiga rangete objektide klassifitseerimise prognooside mõju tajumisele, mis ei ole küll psühhedeelse kogemuse täiuslik simulatsioon, kuid annab meie arvates veenva mudeli hallutsinogeenide mõju mõistmiseks inimese visuaalsele töötlemisele, nagu siin näidatud.
Ägeda psühhedeelse kogemuse objektiivse mõõtmisega seotud probleemide tõttu on teadlased keskendunud psühhedeelsete ühendite neurokeemia mõistmisele, lootes nende mõjude selget seletust. Kuigi psühhedeelsete ühendite kasulikkus psühhiaatriliste ravimitena võib olla või mitte olla lahutamatult seotud nende kogemuste olemusega, usume, et neid ei tohiks tähelepanuta jätta, kui püütakse ausalt hinnata psühhedeelsete ainete terapeutilist potentsiaali.
.
Anil Seth, Sussexi ülikooli kognitiivse ja arvutusliku neurobioloogia professor, märkis oma TEDi kõnes "Your Brain Hallucinates Your Conscious Reality " - et tajumine ei sõltu mitte ainult "välismaailmast ajju sisenevatest signaalidest", vaid ka sellest, et: "...kui mitte rohkem, siis ka vastupidises suunas minevatest tajuprognoosidest".
Mis siis, kui need "tajuprognoosid" muutuvad tavalisest palju tugevamaks või nõrgemaks? Kas iga stiimul tunduks segane või raskesti eristatav? Kas kõik näeks välja samasugune?
Google'i "Deep Dream VR, tehisintellekti juhitud hallutsinatsioonimasin" on loonud virtuaalse kogemuse, mis püüab imiteerida liiga rangete objektide klassifitseerimise prognooside mõju tajumisele, mis ei ole küll psühhedeelse kogemuse täiuslik simulatsioon, kuid annab meie arvates veenva mudeli hallutsinogeenide mõju mõistmiseks inimese visuaalsele töötlemisele, nagu siin näidatud.
Et mõista tajumise kahesuunalist liikumist ja seda, kuidas mõistus võib täita infolüngad, et esitada mõttele toimiv mudel reaalsusest, vaadake selliseid pilte nagu Akiyoshi Kitaoka "Spinning Snakes", mis on näidatud allpool. See staatiline pilt tekitab nn perifeerse triivi illusiooni, mis tekitab signaali, mis petab aju liikumistaju eest vastutavat osa.
Kuigi mõned teadlased, nagu Robin Carhart-Harris ja Roland Griffiths, on avanud psühhedeelse kogemuse olemuse, jääb seos tajumishäirete ja müstiliste kogemuste vahel ebaselgeks. Sellest hoolimata tõestavad mõned uuringud, et klassikaliste hallutsinogeenide, näiteks psiilotsübiini kasutamine võib põhjustada püsivat psühhoteraapilist mõju.
.
Neuropsühhedeelsed teaduslikud nõuanded
Mõned uuringud on seostanud psühhedeelseid aineid ajuvõrgustike vaheliste funktsionaalsete ühenduste suurenemisega. See tulemus on kooskõlas sünaptilise tiheduse suurenemisega sigadel pärast psiilotsübiini manustamist. Samuti toetab see Proceedings of the National Academy järeldust, et psiilotsübiin suurendab dendriitiliste spursete moodustumist hiire ajukoores paiknevates neuronites, parandades sünaptilist plastilisust.
Varasemad tõendid viitavad sellele, et psühhedeelikute nn "psühhoplastogeenne" mõju võib olla seotud psühhedeelse kogemuse endaga. Ilma psühhedeelse kogemuseta tekitas näiteks Tabernatalog, mitteklassikalise psühhedeeli ibogaiini analoog, hiirtel psühhoplastogeenseid toimeid. Nimelt korreleerus psiilotsübiini manustamine hirmu ja ärevust kontrolliva amügdaloidikeha verevoolu vähenemisega. Näib, et psühhedeelsed ain ed vähendavad alfa-laineid ehk elektrirütme teatavates ajupiirkondades. Almarütmid on seotud tajutöötlusega "tagumise tsingulaarse güriuse" piirkonnas, mille vähenemine näib põhjustavat ägedate psühhedeelsete kogemuste ajal ego kadumist.
Sellega seotud uuringud näitavad, et psilotsübiin lülitab välja "vaikimisi režiimivõrgu" (DMN), ajuvõrgu, mis vastutab autobiograafilise teabe salvestamise ja inimestevaheliste suhete ning mineviku- ja tulevikunägemuste mõistmise eest. Lisaks näib, et DMN-i "lähtestamise" tase ennustab ravile reageerimist. Need andmed viitavad sellele, et psilotsübiini psühhoteraapiline toime sõltub piisavalt suurtest lävendiannustest, mis kutsuvad esile DMN-i "lähtestamise". Kuigi need andmed ei ole piisavalt tugevad, et seda tagasi lükata, viitavad need sellele, et psiilotsübiini "mikrodoosimine" ei ole depressiooni ravis tõhus.
.
Neuropsühhedeelsed teaduslikud nõuanded
Mõned uuringud on seostanud psühhedeelseid aineid ajuvõrgustike vaheliste funktsionaalsete ühenduste suurenemisega. See tulemus on kooskõlas sünaptilise tiheduse suurenemisega sigadel pärast psiilotsübiini manustamist. Samuti toetab see Proceedings of the National Academy järeldust, et psiilotsübiin suurendab dendriitiliste spursete moodustumist hiire ajukoores paiknevates neuronites, parandades sünaptilist plastilisust.
Varasemad tõendid viitavad sellele, et psühhedeelikute nn "psühhoplastogeenne" mõju võib olla seotud psühhedeelse kogemuse endaga. Ilma psühhedeelse kogemuseta tekitas näiteks Tabernatalog, mitteklassikalise psühhedeeli ibogaiini analoog, hiirtel psühhoplastogeenseid toimeid. Nimelt korreleerus psiilotsübiini manustamine hirmu ja ärevust kontrolliva amügdaloidikeha verevoolu vähenemisega. Näib, et psühhedeelsed ain ed vähendavad alfa-laineid ehk elektrirütme teatavates ajupiirkondades. Almarütmid on seotud tajutöötlusega "tagumise tsingulaarse güriuse" piirkonnas, mille vähenemine näib põhjustavat ägedate psühhedeelsete kogemuste ajal ego kadumist.
Sellega seotud uuringud näitavad, et psilotsübiin lülitab välja "vaikimisi režiimivõrgu" (DMN), ajuvõrgu, mis vastutab autobiograafilise teabe salvestamise ja inimestevaheliste suhete ning mineviku- ja tulevikunägemuste mõistmise eest. Lisaks näib, et DMN-i "lähtestamise" tase ennustab ravile reageerimist. Need andmed viitavad sellele, et psilotsübiini psühhoteraapiline toime sõltub piisavalt suurtest lävendiannustest, mis kutsuvad esile DMN-i "lähtestamise". Kuigi need andmed ei ole piisavalt tugevad, et seda tagasi lükata, viitavad need sellele, et psiilotsübiini "mikrodoosimine" ei ole depressiooni ravis tõhus.
Kuid nagu Robin Carhart-Harris märgib, lihtsustab DMNi narratiiv liigselt selle aluseks olevat keerulist mehhanismi. Ta ja teised teadlased on leidnud seose psühhedeelsete kogemuste ja "unimodaalsete" ja "transmodaalsete" ajuvõrgustike vahelise ühenduvuse määra vahel. Unimodaalsed võrgustikud töötlevad teavet ühest sensoorse modaalsuse, näiteks visuaalse või auditiivse teabe kohta, samas kui transmodaalsed võrgustikud näitavad aktiivsuse suurenemist, mis ei ole seotud ühegi sensoorse sisendi allikaga. Transmodaalsed piirkonnad näivad olevat vahendajad, mis ühendavad ja integreerivad nii sensoorset kui ka kognitiivset teavet.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Teised uuringud näitavad, et psühhedeelikud võivad suurendada unimodaalset ja transmodaalset ristkasutust või kortikaalse hierarhia "kokkusurumist". Sellist kokkusurumist võib täheldada skisofreenia patsientidel, mis viitab konkreetse ja abstraktse tunnetuse segiajamise neuroloogilisele alusele nii skisofreenia kui ka psühhedeelsete aju seisundite puhul. Pole üllatav, et üks levinumaid skisofreenia raviks kasutatavaid ravimeid, torasiin, on 5-HT2a antagonist või blokaator.
.
Aju võime halvenemine eristada konkreetset ja abstraktset rõhutab keskkonna tähtsust psühhedeelses kogemuses. Kuigi uuringutes kasutatakse sageli teejuhte, muusikat ja muid rahustavaid stiimuleid, on iga teguri tähtsuse kindlaksmääramine kliinilistes tulemustes metodoloogiline väljakutse.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34100349/
Teised uuringud näitavad, et psühhedeelikud võivad suurendada unimodaalset ja transmodaalset ristkasutust või kortikaalse hierarhia "kokkusurumist". Sellist kokkusurumist võib täheldada skisofreenia patsientidel, mis viitab konkreetse ja abstraktse tunnetuse segiajamise neuroloogilisele alusele nii skisofreenia kui ka psühhedeelsete aju seisundite puhul. Pole üllatav, et üks levinumaid skisofreenia raviks kasutatavaid ravimeid, torasiin, on 5-HT2a antagonist või blokaator.
.
Aju võime halvenemine eristada konkreetset ja abstraktset rõhutab keskkonna tähtsust psühhedeelses kogemuses. Kuigi uuringutes kasutatakse sageli teejuhte, muusikat ja muid rahustavaid stiimuleid, on iga teguri tähtsuse kindlaksmääramine kliinilistes tulemustes metodoloogiline väljakutse.
Psühhedeelsete ainete heakskiitmise riskid ja väljavaated
Ameerika Ühendriikideson 2022. aastal hinnanguliseltsuure depressioonihäire (MDD), opioidide tarvitamise häire (OUD) ja posttraumaatilise stressihäire (PTSD ) kombineeritud majanduslik koormus ~ 1,4 triljonit dollarit aastas.Otsesed tervishoiukulud on ~270 miljardit dollarit. Ekspertide hinnangul ulatub 2022. aastal nende näidustustega seotud aastane USA ravimimüük 44 miljardi dollarini ehk ~3,1% kogu majanduslikust koormusest.
Mürgise düsideemia raviks võib traditsiooniline farmakoteraapia selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) või tritsükliliste antidepressantidega (TCA) võtta kuude kaupa annuste kalibreerimist, kusjuures tõhusus varieerub patsienditi märkimisväärselt. See lähenemisviis on mõõduka kuni raske depressioonipuhul kulutõhus . Kui depressioon muutub raskemaks, muutuvad traditsioonilised ravimeetodid, nagu SSRI-d, palju vähem kuluefektiivseks. Selle probleemi rõhutamiseks võib märkida, et USA ravimiameti (Centers for Medicare and Medicaid Services) hinnangul reageerib ainult 20% MDD ravitud patsientidest osaliselt ilma remissioonita ja 50% ei reageeri üldse. Ühes uuringus leiti, et 55% MDD-patsientidest katkestas ravi pärast viit kuud. Kuna tervishoiuteenuste maksjad maksavad suurema tõenäosusega suurema efektiivsusega ravimite eest (ja patsiendid järgivad neid tõenäolisemalt), ootavad eksperdid, et psühhedeelne ravi omandab märkimisväärse väärtuse.
.
Meie arvates on üks olulisemaid psühhedeelsete ainete müüki piiravaid tegureid see, et need nõuavad arsti järelevalvet. Püsilotsübiini hindade ja kulude hindamiseks praeguste eeskirjade alusel vaadake esketamiini majanduslikku olukorda. Esketamiin (mida nimetatakse ka S-ketamiiniks) on ravimi ketamiini S-enantiomeer. Ketamiini on kasutatud või kuritarvitatud anesteetikumina ja rahustajana alates 1960ndatest aastatest.
Ketamiin tekitab eufoorilist, dissotsiatiivset ja amnesiogeenset toimet, mis on teinud sellest populaarse tänavapära. Esketamiin on Johnson & Johnsoni katse taaskasutada ketamiini MDD ja TRD raviks. Kuigi ketamiin ei ole psühhedeelikum, kirjutatakse seda tavaliselt välja spetsialiseeritud ravikeskustes ja see nõuab pärast manustamist kahe tunni pikkust jälgimist. Umbes kahenädalase kestvuse tõttu võib aastane esketamiinravi koosneda kahekümnest või enamast manustamissessioonist.
Ameerika Ühendriikideson 2022. aastal hinnanguliseltsuure depressioonihäire (MDD), opioidide tarvitamise häire (OUD) ja posttraumaatilise stressihäire (PTSD ) kombineeritud majanduslik koormus ~ 1,4 triljonit dollarit aastas.Otsesed tervishoiukulud on ~270 miljardit dollarit. Ekspertide hinnangul ulatub 2022. aastal nende näidustustega seotud aastane USA ravimimüük 44 miljardi dollarini ehk ~3,1% kogu majanduslikust koormusest.
Mürgise düsideemia raviks võib traditsiooniline farmakoteraapia selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI) või tritsükliliste antidepressantidega (TCA) võtta kuude kaupa annuste kalibreerimist, kusjuures tõhusus varieerub patsienditi märkimisväärselt. See lähenemisviis on mõõduka kuni raske depressioonipuhul kulutõhus . Kui depressioon muutub raskemaks, muutuvad traditsioonilised ravimeetodid, nagu SSRI-d, palju vähem kuluefektiivseks. Selle probleemi rõhutamiseks võib märkida, et USA ravimiameti (Centers for Medicare and Medicaid Services) hinnangul reageerib ainult 20% MDD ravitud patsientidest osaliselt ilma remissioonita ja 50% ei reageeri üldse. Ühes uuringus leiti, et 55% MDD-patsientidest katkestas ravi pärast viit kuud. Kuna tervishoiuteenuste maksjad maksavad suurema tõenäosusega suurema efektiivsusega ravimite eest (ja patsiendid järgivad neid tõenäolisemalt), ootavad eksperdid, et psühhedeelne ravi omandab märkimisväärse väärtuse.
.
Meie arvates on üks olulisemaid psühhedeelsete ainete müüki piiravaid tegureid see, et need nõuavad arsti järelevalvet. Püsilotsübiini hindade ja kulude hindamiseks praeguste eeskirjade alusel vaadake esketamiini majanduslikku olukorda. Esketamiin (mida nimetatakse ka S-ketamiiniks) on ravimi ketamiini S-enantiomeer. Ketamiini on kasutatud või kuritarvitatud anesteetikumina ja rahustajana alates 1960ndatest aastatest.
Ketamiin tekitab eufoorilist, dissotsiatiivset ja amnesiogeenset toimet, mis on teinud sellest populaarse tänavapära. Esketamiin on Johnson & Johnsoni katse taaskasutada ketamiini MDD ja TRD raviks. Kuigi ketamiin ei ole psühhedeelikum, kirjutatakse seda tavaliselt välja spetsialiseeritud ravikeskustes ja see nõuab pärast manustamist kahe tunni pikkust jälgimist. Umbes kahenädalase kestvuse tõttu võib aastane esketamiinravi koosneda kahekümnest või enamast manustamissessioonist.
Varajased kliinilised tõendid näitavad, et psiilotsübiin on mõõduka ja raske depressiooni ravis tõhusam ja tulemuslikum, kuna see on üks kord aastas või kaks korda aastas ja madalam retsidiivide esinemissagedus. Alljärgnev tabel illustreerib psiilotsübiini selget pikaajalisuse eelist. Psiilotsübiini kasutamisega seotud depressiooni üheaastane retsidiivimäär on umbes 2,5 korda väiksem kui esketamiini kasutamisel.
Kliinilistes uuringutes on psiilotsübiini ravivastuse määr olnud 5-10 protsendipunkti võrra kõrgem kui esketamiini ravivastuse määr. Võttes aluseks "kulu ühe päeva kohta ilma depressioonita" (DFD), kui vastuvõtu maksumus, sealhulgas arsti järelevalve, tugipersonal ja testimine, jääb suhteliselt fikseerituks, usume, et kindlustusandjad peaksid olema valmis maksma 16 900 dollarit psiilotsübiini annuse kohta, et saavutada sama tulemus kui esketamiin, nagu on näidatud allpool esitatud hajuvusdiagrammil.
Teadlased hindasid erinevate antidepressantide ravivastust, jagades ravigrupis paranemist saavutanud patsientide arvu kontrollgrupis paranemist saavutanud patsientide arvuga. Selle kulude ja tulude analüüsi põhjal oli psiilotsübiin parem kui traditsioonilised antidepressandid ja esketamiin.
Psilotsübiini ja N,N-dimetüültrüptamiini (DMT )taoliste 5-HT2a agonistide farmakoloogiliste omaduste parandamiseks tehtud jõupingutused viibisid 1970-1990 kehtinud moratooriumi tõttu psühhedeelsete uimastite uurimisel. Siiski on paljudel ravimitel, sealhulgas migreeniravimitel zolmitriptaanil ja bromokriptiinil, ühine keemiline alus klassikaliste psühhedeelikumidega.
.
CSA piirangud ei ole takistanud farmakoloogidel leida molekule, mis kuuluvad psühhedeelikumidega samasse perekonda. Selle asemel näib, et need on takistanud püüdlusi mõista 5-HT2a retseptori agonistidena toimivate molekulide terapeutilist potentsiaali. FDA poolt heaks kiidetud antagonistide (blokaatorite) ravimite arv ületab 5-HT2 retseptori agonistide (aktivaatorite) arvu, nagu on näidatud allpool.
Kliinilistes uuringutes on psiilotsübiini ravivastuse määr olnud 5-10 protsendipunkti võrra kõrgem kui esketamiini ravivastuse määr. Võttes aluseks "kulu ühe päeva kohta ilma depressioonita" (DFD), kui vastuvõtu maksumus, sealhulgas arsti järelevalve, tugipersonal ja testimine, jääb suhteliselt fikseerituks, usume, et kindlustusandjad peaksid olema valmis maksma 16 900 dollarit psiilotsübiini annuse kohta, et saavutada sama tulemus kui esketamiin, nagu on näidatud allpool esitatud hajuvusdiagrammil.
Teadlased hindasid erinevate antidepressantide ravivastust, jagades ravigrupis paranemist saavutanud patsientide arvu kontrollgrupis paranemist saavutanud patsientide arvuga. Selle kulude ja tulude analüüsi põhjal oli psiilotsübiin parem kui traditsioonilised antidepressandid ja esketamiin.
Psilotsübiini ja N,N-dimetüültrüptamiini (DMT )taoliste 5-HT2a agonistide farmakoloogiliste omaduste parandamiseks tehtud jõupingutused viibisid 1970-1990 kehtinud moratooriumi tõttu psühhedeelsete uimastite uurimisel. Siiski on paljudel ravimitel, sealhulgas migreeniravimitel zolmitriptaanil ja bromokriptiinil, ühine keemiline alus klassikaliste psühhedeelikumidega.
.
CSA piirangud ei ole takistanud farmakoloogidel leida molekule, mis kuuluvad psühhedeelikumidega samasse perekonda. Selle asemel näib, et need on takistanud püüdlusi mõista 5-HT2a retseptori agonistidena toimivate molekulide terapeutilist potentsiaali. FDA poolt heaks kiidetud antagonistide (blokaatorite) ravimite arv ületab 5-HT2 retseptori agonistide (aktivaatorite) arvu, nagu on näidatud allpool.
Huvitav on, et eelarvamused 5-HT2a agonistide suhtes ei pruugi olla tingitud ainult aegunud eeskirjadest või kultuurilisest häbimärgistamisest. Kuigi uuringud on näidanud, et enamik klassikalisi psühhedeelseid aineid põhjustab harva neurotoksilisi, südame- või psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, on 5-HT2a agonistidena toimivad ravimid, mille FDA on heaks kiitnud, mõnikord põhjustavad seda.
Kolm osalist 5-HT2a agonisti - efavirens (HIV-antiretroviirusravim), meflokiin (malaariavastane ravim) ja metüsergiid (migreeniprofülaktika, heakskiit tagasi võetud) - on seotud südameklapi talitlushäiretega. Kuigi see ei tähenda, et 5-HT2a agonism ise põhjustab südame rütmihäireid, viitab see siiski sellele, et 5-HT2a agonistidena toimivate ühendite ja südame toimimispotentsiaali moduleerivate ühendite vahel võib olla kattuvus.
Mõelgem ibogaiinile, mis on Tabernate iboga puu juurest saadud psühhedeelne ravim, mis on saadud Tabernate iboga puu koore koorest. Alates 1990ndatest aastatest on teadlased uurinud ibogaiini kui võimalikku ravimit sõltuvuse raviks.
Hoolimata tõenditest, et see on tõhusam kui paljud praegused opioidide tarvitamise häire ravivõimalused, ei ole FDA ibogaiini heaks kiitnud. Kuigi FDA võib tunduda olevat eelarvamuslik psühhedeelseid kogemusi tekitavate ravimite suhtes, on teine selgitus see, et ibogaiini on seostatud 27 südame-veresoonkonnaga seotud surmaga, millest paljud on toimunud patsientidel, kellel ei ole varem esinenud südame-veresoonkonnahaigusi.
Kolm osalist 5-HT2a agonisti - efavirens (HIV-antiretroviirusravim), meflokiin (malaariavastane ravim) ja metüsergiid (migreeniprofülaktika, heakskiit tagasi võetud) - on seotud südameklapi talitlushäiretega. Kuigi see ei tähenda, et 5-HT2a agonism ise põhjustab südame rütmihäireid, viitab see siiski sellele, et 5-HT2a agonistidena toimivate ühendite ja südame toimimispotentsiaali moduleerivate ühendite vahel võib olla kattuvus.
Mõelgem ibogaiinile, mis on Tabernate iboga puu juurest saadud psühhedeelne ravim, mis on saadud Tabernate iboga puu koore koorest. Alates 1990ndatest aastatest on teadlased uurinud ibogaiini kui võimalikku ravimit sõltuvuse raviks.
Hoolimata tõenditest, et see on tõhusam kui paljud praegused opioidide tarvitamise häire ravivõimalused, ei ole FDA ibogaiini heaks kiitnud. Kuigi FDA võib tunduda olevat eelarvamuslik psühhedeelseid kogemusi tekitavate ravimite suhtes, on teine selgitus see, et ibogaiini on seostatud 27 südame-veresoonkonnaga seotud surmaga, millest paljud on toimunud patsientidel, kellel ei ole varem esinenud südame-veresoonkonnahaigusi.
Psühhedeelsete ühend ite kliiniliste uuringute läbiviimisega seotud probleemid muudavad asja veelgi keerulisemaks. Need nõuavad rangeid valideerimismenetlusi, mis piiravad valimi suurust ja statistilist võimsust. Lisaks võib enesevalikatsioon tulemusi moonutada, eriti kui lõpp-punktid põhinevad subjektiivsete kogemuste mõõtmisel. Lõpuks on nii arstide kui ka uuringus osalejate sidumine keeruline, sest erinevus platseebo ja eksperimentaalühendi vahel on ilmne.
Olukord on muutumas, kuigi poliitiline dünaamika võib endiselt takistada paljude selliste ainete heakskiitmist. Valitsus liigitab praegu kontrollitavad ained viide erinevasse nimekirja, mis on esitatud allpool.
Olukord on muutumas, kuigi poliitiline dünaamika võib endiselt takistada paljude selliste ainete heakskiitmist. Valitsus liigitab praegu kontrollitavad ained viide erinevasse nimekirja, mis on esitatud allpool.
Narkootikumide valdamise raskusaste nendes nimekirjades võib osariikide lõikes erineda. FDA heakskiitmine psiilotsübiini, mis on tänapäeval klassikaline I nimekirja hallutsinogeen, võib viia selle madalamasse nimekirja, vähendades potentsiaalselt DEA võimet võtta vastutusele neid, kes seda valdavad või levitavad. Kui FDA siiski kiidab heaks konkreetse psiilotsübiini ravimvormi, võib kõik muu kui see ravimvorm endiselt kuuluda I nimekirja.
Reguleerivad asutused on hiljuti lubanud teadlastel tõhusamalt läbi viia kontrollitavate ainete kliinilisi uuringuid.
Kuid Nora Volkow, riikliku uimastite kuritarvitamise instituudi direktor, märkis USAs toimunud kohtumisel tunnistusi . House of Representatives Subcommittee on Health 2021. aasta detsembris, et I loendi ainete uurimine võtab kauem aega, on palju kallim ja isegi kogenud teadlased teatavad, etuue I loendi registreerimise saamine, uute ainete lisamine olemasolevale registreerimisele või uuringu protokolli muutmiseks loa saamine on aeganõudev.
Nagu allpool näidatud, on kliinilise arendamise aeg tugevas korrelatsioonis programmi maksumusega. Ajalooliselt on 22% kliinilistest uuringutest ebaõnnestunud rahastamise puudumise tõttu. Pikemad kliinilised arendustsüklid on tugevalt korrelatsioonis osalejate väljalangemise ja ebasobiva doseerimisega, mis vähendab veelgi heakskiidu saamise tõenäosust.
Meie arvates võib psiilotsübiin pakkuda täiendavat paranemist suure depressioonihäire ja raviresistentse depressiooni (TRD) ravis, eriti kui seda kombineeritakse traditsiooniliste antidepressantide ja kognitiiv-käitumusliku teraapiaga (CBT).
Serotoniinergilise toksilisuse ja muude kahjulike koostoimete vältimiseks peavad selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI) või teisi antidepressante kasutavad patsiendid siiski kahe kuni nelja nädala jooksul katkestama teiste ravimite võtmise.
Kokkuvõte
Oleme uurinud psühhedeelikumidega, eriti psilotsübiiniga seotud terapeutilist kasu ja investeerimisväljavaateid. Kuigi see kokkuvõte psühhedeelikumidega seotud käimasolevast tööst ei ole kaugeltki mitte kõikehõlmav, loodame, et see on kasulik lähtepunkt investoritele, kes on huvitatud selle valdkonna hindamisest.
Kuigi psühhedeelidel on potentsiaali parandada selliste vaimse tervise häirete nagu MDD, TRD, PTSD ja OUD ravi, on nendega seotud ka majanduslikke, regulatiivseid ja terviseriske, mida investorid, ravimite arendajad ja patsiendid peaksid hoolikalt kaaluma.
Mitmed tegurid võivad piirata psiilotsübiini potentsiaalset hinda määral, mida käesolevas artiklis täielikult ei käsitleta, sealhulgas: konkurents psiilotsübiini retriidikeskuste poolt sellistes kohtades nagu Jamasia;konkurents sarnase toimemehhanismiga, kuid lühema farmakokineetikaga ühenditega, nagu N,N-dimetüültrüptamiin (DMT); ravi infrastruktuuri puudumine; ja püsivast kultuurilisest stigmatiseerimisest tingitud tõkked, mis takistavad kasutuselevõttu.
Kuigi psühhedeelikute patendiseadused on endiselt mõnevõrra ebaselged, peaksid analüütikud meeles pidama, et enantiopureeritud alternatiivid, deuteriseeritud vormid ja muud keemilised modifikatsioonid võivad konkurentsitõketest kõrvale hoida ja ravimihindu kõrgel hoida. Investorid peaksid arvestama ka sellega, mil määral psühhedeelse psühhoteraapia dünaamika võib keskenduda majanduslikud võimalused pigem ravimi kui ravimite müügile.
Lähiaastatel leiavad teadlased jätkuvalt uusi ühendeid, mis tekitavad kasulikke psühhoplastilisi toimeid, parandades neurobioloogide arusaamise detailsust aju mitmetest võrgustikest ja nendega seotud ristmõjudest.
Tulevased avastused peaksid paljastama rohkem teavet psühhedeelse kogemuse olemuse kohta ja võimaldama arstidel tõhusamalt diagnoosida meeleoluhäireid, töötades samal ajal välja tõhusamaid ja ohutumaid ravimeid.
.
Sellest vaatenurgast vaadatuna võib psühhedeelsest liikumisest kujuneda pigem revolutsioon neurofarmakoloogias kui võidukäik kultuurilise stigma vastu võitlemisel. Me usume, et psühhedeelsed ained võivad juhatada sisse uue neurobioloogia ajastu, kus viimase kahekümne aasta jooksul tehtud avastusi funktsionaalsest neuropildistamisest kasutatakse mõnede vaimuhaigustega seotud pikaajaliste rahvatervise probleemide lahendamiseks.
Oleme uurinud psühhedeelikumidega, eriti psilotsübiiniga seotud terapeutilist kasu ja investeerimisväljavaateid. Kuigi see kokkuvõte psühhedeelikumidega seotud käimasolevast tööst ei ole kaugeltki mitte kõikehõlmav, loodame, et see on kasulik lähtepunkt investoritele, kes on huvitatud selle valdkonna hindamisest.
Kuigi psühhedeelidel on potentsiaali parandada selliste vaimse tervise häirete nagu MDD, TRD, PTSD ja OUD ravi, on nendega seotud ka majanduslikke, regulatiivseid ja terviseriske, mida investorid, ravimite arendajad ja patsiendid peaksid hoolikalt kaaluma.
Mitmed tegurid võivad piirata psiilotsübiini potentsiaalset hinda määral, mida käesolevas artiklis täielikult ei käsitleta, sealhulgas: konkurents psiilotsübiini retriidikeskuste poolt sellistes kohtades nagu Jamasia;konkurents sarnase toimemehhanismiga, kuid lühema farmakokineetikaga ühenditega, nagu N,N-dimetüültrüptamiin (DMT); ravi infrastruktuuri puudumine; ja püsivast kultuurilisest stigmatiseerimisest tingitud tõkked, mis takistavad kasutuselevõttu.
Kuigi psühhedeelikute patendiseadused on endiselt mõnevõrra ebaselged, peaksid analüütikud meeles pidama, et enantiopureeritud alternatiivid, deuteriseeritud vormid ja muud keemilised modifikatsioonid võivad konkurentsitõketest kõrvale hoida ja ravimihindu kõrgel hoida. Investorid peaksid arvestama ka sellega, mil määral psühhedeelse psühhoteraapia dünaamika võib keskenduda majanduslikud võimalused pigem ravimi kui ravimite müügile.
Lähiaastatel leiavad teadlased jätkuvalt uusi ühendeid, mis tekitavad kasulikke psühhoplastilisi toimeid, parandades neurobioloogide arusaamise detailsust aju mitmetest võrgustikest ja nendega seotud ristmõjudest.
Tulevased avastused peaksid paljastama rohkem teavet psühhedeelse kogemuse olemuse kohta ja võimaldama arstidel tõhusamalt diagnoosida meeleoluhäireid, töötades samal ajal välja tõhusamaid ja ohutumaid ravimeid.
.
Sellest vaatenurgast vaadatuna võib psühhedeelsest liikumisest kujuneda pigem revolutsioon neurofarmakoloogias kui võidukäik kultuurilise stigma vastu võitlemisel. Me usume, et psühhedeelsed ained võivad juhatada sisse uue neurobioloogia ajastu, kus viimase kahekümne aasta jooksul tehtud avastusi funktsionaalsest neuropildistamisest kasutatakse mõnede vaimuhaigustega seotud pikaajaliste rahvatervise probleemide lahendamiseks.