Tundus, et kõik teadsid juba ammu, kuidas uus ravim luuakse, eriti pärast covid-19, kui kõik jälgisid just neid vaktsiinide kliinilisi uuringuid. Nii lihtne see siiski ei ole. Lühidalt - selles väljaandes saate teada, kui kaua võtab ravimi loomise protsess aega ja kui kallis see on. Ja ehk oskate arvata, et kui telekas öeldakse, et teadlased on avastanud aine, mis suudab võita vähki või mõnda muud haigust, siis on veel liiga vara joosta apteeki lootuses seda uut ravimit osta.
Idee
Idee
- Selleks, etteadlased või ravimifirma saaks alustada ravimi väljatöötamist, peab olema mitme teguri kombinatsioon.
- Haiguse sotsiaalne tähtsus.
- Teadaolevad haiguse arengu molekulaarsed mehhanismid.
- Rahalised ressursid ja võime luua konkreetne ravim.
Teisisõnu, peab olema idee.
Mis on ravimi "sihtmärk"?
Teadlaste meeskond valib ühiselt sihtmärgi ja viisi, kuidas seda sihtmärgiks võtta, et ravida või ennetada haigust.
Ravimi sihtmärk on bioloogiline makromolekul, mis on seotud konkreetse funktsiooniga, mille häirimine viib haiguse tekkimiseni. Kõige tavalisemad ravimite sihtmärgid on valgud - retseptorid ja ensüümid. Infograafik näitab, milliste makromolekulide sihtmärgiks on kõige sagedamini ravimid. Edasi vaadates tasub märkida, et aine - ravim - on siis sobitatud "sihtmärgiga". Kõige levinum näide on tsüklooksügenaas 1 (sihtmärk) ja atsetüülsalitsüülhape (ravim).
.
Ligandide otsimine
Kui teadlased on leidnud ravimi sihtmärgi, peavad nad välja mõtlema, millega seda "sihtmärki" tabada. Ligand (potentsiaalne ravim) on keemiline ühend (tavaliselt väikese molekulmassiga), mis spetsiifiliselt interakteerub oma sihtmärgiga ja mõjutab seeläbi rakusiseseid protsesse.
Kõigi võimalike ainete uurimine on muidugi ebareaalne: ligante on vähemalt 1040. Seetõttu kehtestatakse võimalike ligandide struktuurile mitmeid piiranguid, mis kitsendab oluliselt otsingut.
Lähtepunktina kasutatakse tavaliselt ühendite raamatukogusid, mis on loodud spetsialiseerunud ettevõtete poolt vastavalt arendaja poolt seatud tingimustele või on juba olemas ravimifirma arsenalis. Sellised raamatukogud võivad sisaldada miljoneid aineid.
Esialgu aitab skriiningkatse kindlaks teha, kas valitud ligandid mõjutavad uuritavat sihtmärki. Sõelumiskatse on kas laboratoorne (in vitro) või arvutipõhine (in silico).
Laboratoorne sõelumine: Spetsiaalsetele slaididele kaevab robot etteantud programmi järgides pipettidest katseaineid.
Slaidid on plaadid, mis sisaldavad kaevusid tuhandete mikroliitritega erinevate sihtvalkude või tervete geneetiliselt muundatud rakkudega.
Seejärel toimub lugemine, mis ütleb, millises kaevus on tuvastatud bioloogiline aktiivsus. Detektor võib seda tuvastada radioaktiivse signaali, fluorestsentsi, valguse polarisatsiooni ja paljude muude parameetrite järgi.
Optimeerimine
Tuhandetest kättesaadavatest teatud omadustega ainetest tuleb valida välja sadu molekule, mis pärast edasist modifitseerimist ja testimist bakteritel või rakukultuuridel on võimelised andma kümneid "kandidaatühendeid", mis on mõeldud prekliinilisteks uuringuteks, sealhulgas loomkatseteks.
Optimeerimine võib seisneda tuntud ligandist mingi osa "välja lõikamises" või vastupidi, uute elementide lisamises ja sihtmärgiga suhtlemise uues testimises. Tulles tagasi aspiriini juurde: see on saadud salitsüülhappest atsetüülrühma lisamise teel.
Mis on ravimi "sihtmärk"?
Teadlaste meeskond valib ühiselt sihtmärgi ja viisi, kuidas seda sihtmärgiks võtta, et ravida või ennetada haigust.
Ravimi sihtmärk on bioloogiline makromolekul, mis on seotud konkreetse funktsiooniga, mille häirimine viib haiguse tekkimiseni. Kõige tavalisemad ravimite sihtmärgid on valgud - retseptorid ja ensüümid. Infograafik näitab, milliste makromolekulide sihtmärgiks on kõige sagedamini ravimid. Edasi vaadates tasub märkida, et aine - ravim - on siis sobitatud "sihtmärgiga". Kõige levinum näide on tsüklooksügenaas 1 (sihtmärk) ja atsetüülsalitsüülhape (ravim).
.
Ligandide otsimine
Kui teadlased on leidnud ravimi sihtmärgi, peavad nad välja mõtlema, millega seda "sihtmärki" tabada. Ligand (potentsiaalne ravim) on keemiline ühend (tavaliselt väikese molekulmassiga), mis spetsiifiliselt interakteerub oma sihtmärgiga ja mõjutab seeläbi rakusiseseid protsesse.
Kõigi võimalike ainete uurimine on muidugi ebareaalne: ligante on vähemalt 1040. Seetõttu kehtestatakse võimalike ligandide struktuurile mitmeid piiranguid, mis kitsendab oluliselt otsingut.
Lähtepunktina kasutatakse tavaliselt ühendite raamatukogusid, mis on loodud spetsialiseerunud ettevõtete poolt vastavalt arendaja poolt seatud tingimustele või on juba olemas ravimifirma arsenalis. Sellised raamatukogud võivad sisaldada miljoneid aineid.
Esialgu aitab skriiningkatse kindlaks teha, kas valitud ligandid mõjutavad uuritavat sihtmärki. Sõelumiskatse on kas laboratoorne (in vitro) või arvutipõhine (in silico).
Laboratoorne sõelumine: Spetsiaalsetele slaididele kaevab robot etteantud programmi järgides pipettidest katseaineid.
Slaidid on plaadid, mis sisaldavad kaevusid tuhandete mikroliitritega erinevate sihtvalkude või tervete geneetiliselt muundatud rakkudega.
Seejärel toimub lugemine, mis ütleb, millises kaevus on tuvastatud bioloogiline aktiivsus. Detektor võib seda tuvastada radioaktiivse signaali, fluorestsentsi, valguse polarisatsiooni ja paljude muude parameetrite järgi.
Optimeerimine
Tuhandetest kättesaadavatest teatud omadustega ainetest tuleb valida välja sadu molekule, mis pärast edasist modifitseerimist ja testimist bakteritel või rakukultuuridel on võimelised andma kümneid "kandidaatühendeid", mis on mõeldud prekliinilisteks uuringuteks, sealhulgas loomkatseteks.
Optimeerimine võib seisneda tuntud ligandist mingi osa "välja lõikamises" või vastupidi, uute elementide lisamises ja sihtmärgiga suhtlemise uues testimises. Tulles tagasi aspiriini juurde: see on saadud salitsüülhappest atsetüülrühma lisamise teel.
Põhilised katsed
Valitud ühendeid katsetatakse kõigepealt biokeemilis-farmakoloogilistes uuringutes või katsetes rakukultuuridel, isoleeritud rakkudel ja isoleeritud organitel.
Kuna need mudelid ei suuda täielikult jäljendada kõiki bioloogilisi protsesse reaalses organismis, katsetatakse iga potentsiaalset ravimit loomadel. Ainult loomkatsetes saab vastata küsimusele, kas soovitud toime ilmneb mittetoksilistes või madala toksilisusega annustes.
Toksilisuse uuringus hinnatakse järgmisi parameetreid.
Valitud ühendeid katsetatakse kõigepealt biokeemilis-farmakoloogilistes uuringutes või katsetes rakukultuuridel, isoleeritud rakkudel ja isoleeritud organitel.
Kuna need mudelid ei suuda täielikult jäljendada kõiki bioloogilisi protsesse reaalses organismis, katsetatakse iga potentsiaalset ravimit loomadel. Ainult loomkatsetes saab vastata küsimusele, kas soovitud toime ilmneb mittetoksilistes või madala toksilisusega annustes.
Toksilisuse uuringus hinnatakse järgmisi parameetreid.
- Toksilisus lühiajalise ja pikaajalise kasutamise ajal.
- geneetilise kahjustuse võimalus (genotoksilisus, mutageensus).
- Kasvaja tekkimise võimalus (onkogeensus ja kantserogeensus).
- Võimalus sünnitada haige loode (teratogeensus).
Loomadel kontrollitakse uuritavate ühendite puhul ka imendumist, jaotumist, metabolismi ja eritumist (farmakokineetika).
Pärast seda kõrvaldamisetappi jääb inimestel kliiniliste katsete staadiumisse parimal juhul 1-3 ravimit (meenutagem, et algselt oli umbes 1000 potentsiaalset ravimit!).
Pärast seda kõrvaldamisetappi jääb inimestel kliiniliste katsete staadiumisse parimal juhul 1-3 ravimit (meenutagem, et algselt oli umbes 1000 potentsiaalset ravimit!).
Turule sisenemine
Kliiniline testimine hõlmab mitmeid etappe, mida illustreerib infograafika.
Kõigepealt katsetatakse uusi ravimeid tervetel inimestel, et teha kindlaks, kas loomkatsetes leitud mõju on täheldatav ka inimestel, ja selgitada välja annuse ja toime seosed.
Seejärel katsetatakse potentsiaalset uut ravimit valitud patsientidel, et määrata kindlaks raviefektiivsus haiguse puhul, mille jaoks see on mõeldud. Positiivsed mõjud peaksid olema ilmsed ja ebasoovitavad mõjud vastuvõetavalt väikesed.
Seejärel kaasatakse uuringusse suured patsiendirühmad, kellega uuritavat ravimit võrreldakse standardraviga ravitulemuste osas.
Kliiniliste uuringute käigus leitakse, et paljud uued ravimid ei sobi kasutamiseks.
Otsuse uue ravimi heakskiitmise kohta teeb riiklik reguleeriv asutus (FDA). Taotlejad (ravimiettevõtted) esitavad reguleerivale asutusele täieliku prekliiniliste ja kliiniliste uuringute dokumentatsiooni, milles saadud tõhususe ja ohutuse andmed vastavad kehtestatud nõuetele ja toote kavandatavale vormile (tabletid, kapslid jne)
Pärast heakskiitmist võib uut ravimit müüa kaubamärgi all ja see muutub seega kättesaadavaks arstide poolt väljakirjutamiseks ja apteekides turustamiseks. Samal ajal töötatakse välja ravimi tootmise tehnoloogiline protsess, kvaliteedinõuded ja analüüsimeetodid.
Ravimi turustamise käigus jätkub järelevalve. Lõpliku otsuse uue ravimi kasu ja riski suhte kohta saab teha ainult selle kasutamise pikaajalise kogemuse põhjal. Nii määratakse kindlaks uue ravimi terapeutiline väärtus.
Erinevatel juhtudel kestab uue ravimi väljatöötamise protsess ideest kuni rakendamiseni umbes 5-18 aastat. Arenduse kogumaksumus, kaasa arvatud ravimid, mis ei ole turule jõudnud, ületab sageli 1 miljardit dollarit (keskmiselt kuni 2,5 miljardit dollarit).
Kliiniline testimine hõlmab mitmeid etappe, mida illustreerib infograafika.
Kõigepealt katsetatakse uusi ravimeid tervetel inimestel, et teha kindlaks, kas loomkatsetes leitud mõju on täheldatav ka inimestel, ja selgitada välja annuse ja toime seosed.
Seejärel katsetatakse potentsiaalset uut ravimit valitud patsientidel, et määrata kindlaks raviefektiivsus haiguse puhul, mille jaoks see on mõeldud. Positiivsed mõjud peaksid olema ilmsed ja ebasoovitavad mõjud vastuvõetavalt väikesed.
Seejärel kaasatakse uuringusse suured patsiendirühmad, kellega uuritavat ravimit võrreldakse standardraviga ravitulemuste osas.
Kliiniliste uuringute käigus leitakse, et paljud uued ravimid ei sobi kasutamiseks.
Otsuse uue ravimi heakskiitmise kohta teeb riiklik reguleeriv asutus (FDA). Taotlejad (ravimiettevõtted) esitavad reguleerivale asutusele täieliku prekliiniliste ja kliiniliste uuringute dokumentatsiooni, milles saadud tõhususe ja ohutuse andmed vastavad kehtestatud nõuetele ja toote kavandatavale vormile (tabletid, kapslid jne)
Pärast heakskiitmist võib uut ravimit müüa kaubamärgi all ja see muutub seega kättesaadavaks arstide poolt väljakirjutamiseks ja apteekides turustamiseks. Samal ajal töötatakse välja ravimi tootmise tehnoloogiline protsess, kvaliteedinõuded ja analüüsimeetodid.
Ravimi turustamise käigus jätkub järelevalve. Lõpliku otsuse uue ravimi kasu ja riski suhte kohta saab teha ainult selle kasutamise pikaajalise kogemuse põhjal. Nii määratakse kindlaks uue ravimi terapeutiline väärtus.
Erinevatel juhtudel kestab uue ravimi väljatöötamise protsess ideest kuni rakendamiseni umbes 5-18 aastat. Arenduse kogumaksumus, kaasa arvatud ravimid, mis ei ole turule jõudnud, ületab sageli 1 miljardit dollarit (keskmiselt kuni 2,5 miljardit dollarit).