Sufentaniili täielik süntees
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentaniil, tugev anilidopiperidiini analgeetikumi, sünteesiti lihtsast tiofenüületüülamiinist kuue sammu järjestuse abil. Selle sünteesi põhiosad hõlmasid tiofenüületüülpiperidooni tõhusat ehitamist aminometano desilüleerimise-tsükliseerimise teel, millele järgnes Swerni oksüdatsioon ja otsene regioselektiivne N-nukleofiilne spiraalne epoksiidi lõhustamine aniliiniga, mida soodustasid Lewis'i happed.
Sissejuhatus
Sufentaniil(1), tuntud valuvaigist, mida iseloomustab suur toime, kiire toime algus ja lühike toime kestus, kuulub 4-propionanilidopiperidiinide sarja, mis esindab morfiinilaadsete valuvaigistite klassi4. Hiljuti on läbi viidud ulatuslikke sünteetilisi uuringuid, mis keskendusid 4-anilidopiperidiinile ja selle struktuurianaloogidele1, kuigi sufentaniili kohta on teatatud vaid vähestest sünteetilistest uuringutest. Viimasel ajal on meie laboris seoses uute valuvaigistite väljatöötamisega tehtud rida töid sufentaniili ja selle struktuurianaloogide sünteesi kohta. Oleme oma edukate tulemuste8 raames teatanud ka N-arüülpiperidiinide ideaalsest sünteesiteest ning kirjeldame siinkohal sufentaniili täielikku sünteesi täies mahus.
Eksperimentaalne
Kui ei ole märgitud teisiti, saadi kõik lähteained kaubanduslikelt tarnijatelt ja neid kasutati ilma täiendava puhastamiseta. Tetrahüdrofuraan destilleeriti naatriumbensofenoonketüülist. N,N-dimetüülformamiid ja dimetüülsulfoksiid destilleeriti vähendatud rõhu all kaltsiumhüdriidist ja säilitati 4A molekulaarsõelte peal argooni all. Diklorometaan, trietüülamiin, benseen, tolueen ja püridiin destilleeriti värskelt kaltsiumhüdriidist. Nitrometaan destilleeriti ja säilitati kaltsiumhüdriidi kohal argooni all. Kõik toodete tavapäraseks isoleerimiseks ja kromatograafia läbiviimiseks kasutatud lahustid olid reaktiivikvaliteediga ja destilleeritud. Reaktsioonikolvid kuivatati ahjus 120 °C juures. Õhu- ja niiskustundlikud reaktsioonid viidi läbi argooniga. Flash-kolonnkromatograafia viidi läbi, kasutades silikageeli 60 (230-400 võrgusilma, Merck) ja märgitud lahusteid. Õhukese kihi kromatograafia viidi läbi 0,25 mm silikageeliplaatide (Merck) abil. Sulamispunktid mõõdeti Buchi sulamispunkti aparaadiga ja need olid korrigeerimata.
4-Hüdroksü-1-(2-tiofenetüül)-piperidiin (7)
Heterogeenset segu alüültrimetüülsilaanist (2,0 ml, 12,6 mmol), veest (2,8 ml), tiofenüületüülammooniumtrifluoratsetaadist (2,02 g, 8,4 mmol) ja 37%-lisest vesialuselisest formaldehüüdist (1,87 ml, 23,1 mmol) vees segati 58 °C juures 24 tundi. Lisati vett ja seejärel leelestati reaktsioonisegu 1N NaOH-ga ning ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaanilised ekstraktid pesti soolveega, kuivatati veevaba MgSO4 peal ja aurustati. Jääk puhastati kolonnkromatograafiga) (MeOH/CHCl3, 1:10), et saada piperidiin 7 (0,77 g, 43,3%) valge tahkena.
1-(2-tiofenetüül)-4-piperidoon (8)
Oksalüülkloriid (0,44 ml, 5,17 mmol), mis oli lahustatud CH2Cl2-s (12 ml), asetati kolbi lämmastiku all. Kolb jahutati temperatuurini -78 °C ja lisati tilkhaaval DMSO (0,73 ml) CH2Cl2-s (2,15 ml) umbes 5 min jooksul. Segamist jätkati -78°C juures veel 10 minutit, seejärel lisati alkoholi 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2-s (2 ml) umbes 5 min jooksul. Pärast täiendavat 15-minutilist segamist lisati trietüülamiini (2,88 ml, 20,7 mmol) umbes 5 min jooksul segades ja seejärel anti reaktsioonisegul soojeneda toatemperatuurini. Lisati vett (12 ml) ja vesikiht ekstraheeriti uuesti CH2Cl2-ga (50 ml). Ühendatud orgaanilisi kihte pesti soolveega ja kuivatati veevaba MgSO4 peal. Filtreeritud lahus kontsentreeriti ja jääk puhastati kolonnkromatograafia abil, et saada valget tahket ainet ketoon 8 (556 mg, 98%).
4-Anilinometüül-4-hüdroksü-1-(2-tiofenetüül)piperidiin (10)
ja 2-Anilino-1-(2-tiofenetüül)-4-piperidüülmetanool (11)
Oksiraanile 9 (196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2-s (8 ml) lisati -78 °C juures aniliini (0,16 ml, 1,76 mmol) ja trietüüloksooniumtetrafluoroboraati (0,44 ml 1M lahust CH2Cl2-s, 0,44 mmol). Segu segati -78°C juures 6 h. Pärast veega kustutamist leotati lahus 1 N NaOH-ga ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga (20 ml). Orgaanilised kihid kuivatati veevaba MgSO4 kohal ja aurustati. Jääk puhastati kolonnkromatograafia abil, et saada piperidüülmetanool 11 (19,7 mg, 6,2%) ja hüdroksüpiperidiin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoksümetüül-1-(2-tiofenetüül)]-4-piperidüül-N-fenüülpropaanamiid (sufentaniil) (1)
Piperidüülamiini 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) ja propioonanhüdriidi (1,2 ml, 0,009 mol) segu refluksiti segades 19 tundi. Segu jahutati 0 °C-ni, leotati NH4OH-ga ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaanilised kihid kuivatati MgSO4 peal ja aurustati. Jääk kromatiseeriti, et saada sufentaniil 1 (0,8 mg, 50%).
Tulemused ja arutelu
Meie sünteetiline lähenemine, mis on näidatud skeemil 1, hõlmas piperidooni skeleti tõhusat ehitamist järjestikuse aminometano desilüleerimise-tsükliseerimise ja saadud hüdroksüpiperidiini oksüdeerimise teel. N-arüülalküülpiperidoon 3 muudeti ka otse spiroepoksüpiperidiiniks 2 kui teiseks potentsiaalseks vaheproduktiks, mis reageeris aniliiniga, et saada 4-anilinopiperidiini koos 4-anilinometüülpiperidiiniga kui selle regioisomeeriga.
Intramolekulaarne Mannichi tüüpi tsükliseerimine kui meie sünteesi põhietapp viidi läbi, nagu on kirjeldatud skeemil 2, reageerides lähteaine tiofenetüülamiini 5 trifluoräädikhappe soola 1,1 ekvivalendi alüültrimetüülsilaani ja 2,3 ekvivalendi 37%-lise vesialuselise formaldehüüdiga3,5. Saadud 4-hüdroksütiofenetüülpiperidiin 7 oksüdeeriti piperidooniks 8, viies sisse epoksiidosa. Tuleb märkida, et hüdroksüpiperidiini7 oksüdeerimiseks oli tõhus ainult Swerni oksüdatsioon.
Teise võimaliku vaheproduktina saadud tiofenüületüülpiperidooni 8 üheastmeline muundamine spiroekspoksiidiks 9 saavutati dimetüülsulfooniumülidiga töötlemise abil, nagu on näidatud skeemil 2. Uuriti erinevaid reaktsioonitingimusi epoksiidi regioselektiivseks rõnga avamiseks aniliiniga rohkem asendatud süsiniku juures.
Trietüüloksooniumtetrafluoroboraat (Et3O+BF4-) kui Lewis-hape metüleenkloriidis allpool -78 °C osutus parimaks valikuks kõrgeima regioselektiivsuse (1,8:1) saavutamiseks 11 kasuks. Teiste Lewis-hapete kasutamine andis regioisomeeri 10 valdava tootena või ainult kõrvalproduktina retro-Mannichi tüüpi reaktsiooni. Kuigi regioselektiivsus ja saagised ei ole veel rahuldavad, võimaldab aniliini nukleofiili otsene sisseviimine spiroepoksiidile rohkem asendatud süsiniku juures arüülalküülpiperidooni kaheastmelist muundamist kõrgelt arenenud sufentanüüli vaheühenduseks. Piperidüülmetanooli(11) metüülimine saavutati esialgse reaktsiooni abil diasometaaniga6. Lõpuks viidi süntees lõpule anilinopiperidiini 12 teadaoleva atsüülimise abil propioonanhüdriidiga2, et saada soovitud toode, mis oli kõigis aspektides identne autentse sufentaniiliga.
Kokkuvõtteks võib öelda, et sufentaniili täielik süntees viidi läbi vaid kuue reaktsioonietapi abil. Selle sünteesi põhijoonte hulka kuuluvad tiofenetüülpiperidiini skeleti tõhus ehitamine tiofenetüülamiinist ja spiroepoksiidi regioselektiivne rõnga avamine N-nukleofiiliga rohkem asendatud süsiniku juures. See metoodika on kohaldatav teiste anilinopiperidiini analgeetikumide ja nende struktuurianaloogide tõhusaks sünteesiks.
Viited
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Abstract
Sufentaniil, tugev anilidopiperidiini analgeetikumi, sünteesiti lihtsast tiofenüületüülamiinist kuue sammu järjestuse abil. Selle sünteesi põhiosad hõlmasid tiofenüületüülpiperidooni tõhusat ehitamist aminometano desilüleerimise-tsükliseerimise teel, millele järgnes Swerni oksüdatsioon ja otsene regioselektiivne N-nukleofiilne spiraalne epoksiidi lõhustamine aniliiniga, mida soodustasid Lewis'i happed.
Sissejuhatus
Sufentaniil(1), tuntud valuvaigist, mida iseloomustab suur toime, kiire toime algus ja lühike toime kestus, kuulub 4-propionanilidopiperidiinide sarja, mis esindab morfiinilaadsete valuvaigistite klassi4. Hiljuti on läbi viidud ulatuslikke sünteetilisi uuringuid, mis keskendusid 4-anilidopiperidiinile ja selle struktuurianaloogidele1, kuigi sufentaniili kohta on teatatud vaid vähestest sünteetilistest uuringutest. Viimasel ajal on meie laboris seoses uute valuvaigistite väljatöötamisega tehtud rida töid sufentaniili ja selle struktuurianaloogide sünteesi kohta. Oleme oma edukate tulemuste8 raames teatanud ka N-arüülpiperidiinide ideaalsest sünteesiteest ning kirjeldame siinkohal sufentaniili täielikku sünteesi täies mahus.
Eksperimentaalne
Kui ei ole märgitud teisiti, saadi kõik lähteained kaubanduslikelt tarnijatelt ja neid kasutati ilma täiendava puhastamiseta. Tetrahüdrofuraan destilleeriti naatriumbensofenoonketüülist. N,N-dimetüülformamiid ja dimetüülsulfoksiid destilleeriti vähendatud rõhu all kaltsiumhüdriidist ja säilitati 4A molekulaarsõelte peal argooni all. Diklorometaan, trietüülamiin, benseen, tolueen ja püridiin destilleeriti värskelt kaltsiumhüdriidist. Nitrometaan destilleeriti ja säilitati kaltsiumhüdriidi kohal argooni all. Kõik toodete tavapäraseks isoleerimiseks ja kromatograafia läbiviimiseks kasutatud lahustid olid reaktiivikvaliteediga ja destilleeritud. Reaktsioonikolvid kuivatati ahjus 120 °C juures. Õhu- ja niiskustundlikud reaktsioonid viidi läbi argooniga. Flash-kolonnkromatograafia viidi läbi, kasutades silikageeli 60 (230-400 võrgusilma, Merck) ja märgitud lahusteid. Õhukese kihi kromatograafia viidi läbi 0,25 mm silikageeliplaatide (Merck) abil. Sulamispunktid mõõdeti Buchi sulamispunkti aparaadiga ja need olid korrigeerimata.
4-Hüdroksü-1-(2-tiofenetüül)-piperidiin (7)
Heterogeenset segu alüültrimetüülsilaanist (2,0 ml, 12,6 mmol), veest (2,8 ml), tiofenüületüülammooniumtrifluoratsetaadist (2,02 g, 8,4 mmol) ja 37%-lisest vesialuselisest formaldehüüdist (1,87 ml, 23,1 mmol) vees segati 58 °C juures 24 tundi. Lisati vett ja seejärel leelestati reaktsioonisegu 1N NaOH-ga ning ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaanilised ekstraktid pesti soolveega, kuivatati veevaba MgSO4 peal ja aurustati. Jääk puhastati kolonnkromatograafiga) (MeOH/CHCl3, 1:10), et saada piperidiin 7 (0,77 g, 43,3%) valge tahkena.
1-(2-tiofenetüül)-4-piperidoon (8)
Oksalüülkloriid (0,44 ml, 5,17 mmol), mis oli lahustatud CH2Cl2-s (12 ml), asetati kolbi lämmastiku all. Kolb jahutati temperatuurini -78 °C ja lisati tilkhaaval DMSO (0,73 ml) CH2Cl2-s (2,15 ml) umbes 5 min jooksul. Segamist jätkati -78°C juures veel 10 minutit, seejärel lisati alkoholi 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2-s (2 ml) umbes 5 min jooksul. Pärast täiendavat 15-minutilist segamist lisati trietüülamiini (2,88 ml, 20,7 mmol) umbes 5 min jooksul segades ja seejärel anti reaktsioonisegul soojeneda toatemperatuurini. Lisati vett (12 ml) ja vesikiht ekstraheeriti uuesti CH2Cl2-ga (50 ml). Ühendatud orgaanilisi kihte pesti soolveega ja kuivatati veevaba MgSO4 peal. Filtreeritud lahus kontsentreeriti ja jääk puhastati kolonnkromatograafia abil, et saada valget tahket ainet ketoon 8 (556 mg, 98%).
4-Anilinometüül-4-hüdroksü-1-(2-tiofenetüül)piperidiin (10)
ja 2-Anilino-1-(2-tiofenetüül)-4-piperidüülmetanool (11)
Oksiraanile 9 (196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2-s (8 ml) lisati -78 °C juures aniliini (0,16 ml, 1,76 mmol) ja trietüüloksooniumtetrafluoroboraati (0,44 ml 1M lahust CH2Cl2-s, 0,44 mmol). Segu segati -78°C juures 6 h. Pärast veega kustutamist leotati lahus 1 N NaOH-ga ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga (20 ml). Orgaanilised kihid kuivatati veevaba MgSO4 kohal ja aurustati. Jääk puhastati kolonnkromatograafia abil, et saada piperidüülmetanool 11 (19,7 mg, 6,2%) ja hüdroksüpiperidiin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-metoksümetüül-1-(2-tiofenetüül)]-4-piperidüül-N-fenüülpropaanamiid (sufentaniil) (1)
Piperidüülamiini 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) ja propioonanhüdriidi (1,2 ml, 0,009 mol) segu refluksiti segades 19 tundi. Segu jahutati 0 °C-ni, leotati NH4OH-ga ja ekstraheeriti CH2Cl2-ga. Orgaanilised kihid kuivatati MgSO4 peal ja aurustati. Jääk kromatiseeriti, et saada sufentaniil 1 (0,8 mg, 50%).
Tulemused ja arutelu
Meie sünteetiline lähenemine, mis on näidatud skeemil 1, hõlmas piperidooni skeleti tõhusat ehitamist järjestikuse aminometano desilüleerimise-tsükliseerimise ja saadud hüdroksüpiperidiini oksüdeerimise teel. N-arüülalküülpiperidoon 3 muudeti ka otse spiroepoksüpiperidiiniks 2 kui teiseks potentsiaalseks vaheproduktiks, mis reageeris aniliiniga, et saada 4-anilinopiperidiini koos 4-anilinometüülpiperidiiniga kui selle regioisomeeriga.
Intramolekulaarne Mannichi tüüpi tsükliseerimine kui meie sünteesi põhietapp viidi läbi, nagu on kirjeldatud skeemil 2, reageerides lähteaine tiofenetüülamiini 5 trifluoräädikhappe soola 1,1 ekvivalendi alüültrimetüülsilaani ja 2,3 ekvivalendi 37%-lise vesialuselise formaldehüüdiga3,5. Saadud 4-hüdroksütiofenetüülpiperidiin 7 oksüdeeriti piperidooniks 8, viies sisse epoksiidosa. Tuleb märkida, et hüdroksüpiperidiini7 oksüdeerimiseks oli tõhus ainult Swerni oksüdatsioon.
Teise võimaliku vaheproduktina saadud tiofenüületüülpiperidooni 8 üheastmeline muundamine spiroekspoksiidiks 9 saavutati dimetüülsulfooniumülidiga töötlemise abil, nagu on näidatud skeemil 2. Uuriti erinevaid reaktsioonitingimusi epoksiidi regioselektiivseks rõnga avamiseks aniliiniga rohkem asendatud süsiniku juures.
Trietüüloksooniumtetrafluoroboraat (Et3O+BF4-) kui Lewis-hape metüleenkloriidis allpool -78 °C osutus parimaks valikuks kõrgeima regioselektiivsuse (1,8:1) saavutamiseks 11 kasuks. Teiste Lewis-hapete kasutamine andis regioisomeeri 10 valdava tootena või ainult kõrvalproduktina retro-Mannichi tüüpi reaktsiooni. Kuigi regioselektiivsus ja saagised ei ole veel rahuldavad, võimaldab aniliini nukleofiili otsene sisseviimine spiroepoksiidile rohkem asendatud süsiniku juures arüülalküülpiperidooni kaheastmelist muundamist kõrgelt arenenud sufentanüüli vaheühenduseks. Piperidüülmetanooli(11) metüülimine saavutati esialgse reaktsiooni abil diasometaaniga6. Lõpuks viidi süntees lõpule anilinopiperidiini 12 teadaoleva atsüülimise abil propioonanhüdriidiga2, et saada soovitud toode, mis oli kõigis aspektides identne autentse sufentaniiliga.
Kokkuvõtteks võib öelda, et sufentaniili täielik süntees viidi läbi vaid kuue reaktsioonietapi abil. Selle sünteesi põhijoonte hulka kuuluvad tiofenetüülpiperidiini skeleti tõhus ehitamine tiofenetüülamiinist ja spiroepoksiidi regioselektiivne rõnga avamine N-nukleofiiliga rohkem asendatud süsiniku juures. See metoodika on kohaldatav teiste anilinopiperidiini analgeetikumide ja nende struktuurianaloogide tõhusaks sünteesiks.
Viited
- Borne, R. F, Fifer, E. K. ja Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues. 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. ja Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. ja Fobare, W. F, Intramolekulaarsed variandid aminometano desilüleerimisest: In situ genereeritud imiiniumioonide reaktsioonid alüülsilaanidega. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. ja Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, lk 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. ja Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. ja Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett., 4405-4406 (1979).
- Omura, K. ja Swern, D., Alkoholide oksüdeerimine "aktiveeritud" dimetüülsulfoksiidiga. Preparatiivne sterioloogiline ja mehaaniline uuring. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. ja Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
