UR-144 (1-Pentüül-1H-indol-3-üül)-(2,2,3,3-tetrametüültsüklopropüül)-metanoon - on kannabinoidiretseptorite agonist, mis kuulub sünteetiliste kannabinoidide uude klassi. See loodi 2006. aastal ettevõtte Abbott Laboratories poolt ainena, millel on kõrge seondumisafiinsus СB2-retseptorite suhtes (1,8 nM) ja madal afiinsus CB1-retseptorite suhtes (150 nM). Seda tuntakse ka teiste nimetuste all (või see sisaldub järgmiste nimetustega ainete kombinatsioonis): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Esialgu saavutas see populaarsuse "legaalse" alternatiivina klassikalisele kanepile riikides, kus selle kasutamine ei olnud kontrollitud. Esimest korda leiti seda 2012. aasta juunis Koreas konfiskeeritud taimsetest suitsukitest. Pärast seda levis see kiiresti üle kogu maailma: Euroopas, Jaapanis ja USAs. UR-144 kasutamine oli viis uutest uimastikontrolli käsitlevatest seadustest kõrvale hiilida. Tervishoiuameti peainspektori aruande kohaselt oli UR-144 kõige populaarsem uus psühhoaktiivne uimasti (NPS) Poola uimastiturul ajavahemikul 2013-2014. Praeguseks on EMCDDA andmetel UR-144 avastatud konfiskeeritud toodetes Lätis, Horvaatias, Hispaanias, Taanis, Belgias, Saksamaal, Prantsusmaal, Sloveenias, Türgis, Ühendkuningriigis, Rootsis, Ungaris, Norras, Poolas ja Soomes. Euroopa narkootikumide aruande andmete kohaselt oli UR-144 üks kõige sagedamini konfiskeeritud sünteetilisi uimasteid 2015. aastal. Tänapäeval on UR-144 kontrollitav aine DEA I loendis. Selle aine sulamistemperatuur on umbes 68 °C ja keemistemperatuur on umbes 426 °C rõhul 760 mmHg, lahustuvus 30 mg/ml etanoolis, DMSO-s ja dimetüülformamiidis. Seda kasutatakse kõige sagedamini segus tubaka ja ravimtaimedega või manustatakse suukaudselt või inhalatsioonina algannuses 0,5-2 mg. Annuste vahemik on 2,5-20 mg. TMCP-indooli süntees (UR-144 vaheaine).
Farmakokineetika, farmakodünaamika ja kliiniline toime.
UR-144 metabolism hõlmab peamiselt hüdroksüülimist (mono- ja di-), desaturitud dihüdroksüülimist, karboksüülimist, oksüdatiivset defluoriinimist (vastuoluline väide, viimase puudumise kohta on rohkem andmeid). Esimese faasi metabolismis osalevad ensüümid on CYP1A2 ja CYP2C9 (peamiselt CYP3A4) ning transformatsioonirada algab TMCP-osaga. Monohüdroksüülitud metaboliidid on nii vitro- kui ka in vivo uuringutes kõige levinumad. Need erituvad uriiniga kas muutumatul kujul või glükoroniidkonjugaatidena. Praeguseks on teada kuus metaboliiti: N-pentaanhappe metaboliit, N-(5-hüdroksüpentüül) metaboliit, (±)-N-(4-hüdroksüpentüül) metaboliit, N-(2-hüdroksüpentüül) metaboliit, N-(5-hüdroksüpentüül)-β-D-glükuroniid ja UR-144 lagundav N-pentaanhappe metaboliit.
Arvestades, et CB1 lokaliseerub peamiselt kesksüsteemis ja CB2 lokaliseerub peamiselt immuunsüsteemiga seotud rakkudes (makrofaagid, lümfisüsteem), toimub pärast CB1 aktiveerimist THC või SCRA-de poolt muu hulgas neurotransmitterite vabanemine paljudes aju inhibeerivates ja erutavatest sünapsidest, mida vahendab G-proteiinide süsteem. See viib lõppkokkuvõttes cAMPi vähenemiseni ja cAMPist sõltuvate valgukinaaside aktiivsuse vähenemiseni. Wiley uuringud on tõestanud UR-144 seondumise 83-kordset selektiivsust CB2-retseptoritega, tuvastades radiomärgistatud agonistide [3H]CP-55,940 väljatõrjumise seda tüüpi retseptorist, Ki = 28,9 nM, vastavalt The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Kuigi UR-144 selektiivsus CB2-retseptori suhtes on vähemalt 6 korda suurem, on selle seondumisafiinsus CB-1 suhtes 1,4 korda suurem kui THC-l. Sellegipoolest on UR-144 CB1 Ki väärtus suhteliselt madal (1,4 nM), võrreldes selle analoogidega, nt JWH-01. Hiirtel tehtud uuringutes avaldas UR-144 nende retseptorite täieliku agonistina annusest sõltuvat toimet, mis oli kergesti blokeeritav kannabinoidi antagonisti - rimonabandi - poolt. Toime hõlmas antinotsitseptsiooni, katalepsia, hüpotermiat ja lokomotoorse aktiivsuse pärssimist, näiteks lokomotoorne aktiivsus hiirtel oli sõltuvalt ajast ja UR-144 annusest (ID50 7,8 mg/kg) pärsitud. Aine maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 18-24 minutit pärast manustamist. Potentsiaalne keskmine letaalne annus on eeldatavasti näitajad 0,65 kuni 2,25 mg/kg, kuid uuringuid ei ole läbi viidud. Uuringutes inimese embrüonaalse neerurakuliiniga (HEK-293), mis ekspresseerib CB2 retseptoreid, näitas UR-144 mõju täieliku agonistina, mis hõlmab kaltsiumiioonide mobiliseerimist maksimaalse molekulaarse vastusega kuni 93%. Funktsionaalse analüüsi abil, mis määrab CB-1 rakusisese taseme muutuse ([3H]Win55-212-2) ja CB-2 agonistide ([3H]CP55-940), UR-144 inhibeerib internaliseerimist mõlema retseptoritüübi puhul vastavalt näitajatega IC50 = 27,2 ja 83,6. See näitas 3-kordset selektiivsust CB-1 suhtes võrreldes THC-ga. UR-144 pürolüüsitud vormil on suurem agonistlik aktiivsus CB1 retseptoritele võrreldes pürolüüsimata UR-144-ga, mis näitab, et sünteetiliste, tsüklopropüülosa sisaldavate kannabinoidide kuumutamine suitsetamise ajal võib põhjustada sügavamat farmakoloogilist toimet kesknärvisüsteemile.
Selle aine positiivsete soovitavate mõjude hulka kuuluvad just need mõjud, mis esinevad pärast THC kasutamist: eufooria, mõõdukas lõõgastumine, rõõmsameelne käitumine, mõned illusioonid jne. Arvestades aga asjaolu, et UR-144 on sünteetiline kannabinoid (ja ka tänu oma farmakodünaamikale), on sellel tugevamad kõrvaltoimed, mille hulka kuuluvad: kõikumine (värisev kõnnak), koordinatsioonihäired, vererõhu tõus (või tugev langus) ja pulss, afaasia, krambid, agressiivne käitumine, aeglased liigutused, sidekesta punetus, hallutsinatsioonid, unisus, sopor või kooma, silmalaugude tõmblemine, igemete verejooks, müdriaas, desorientatsioon, ärevus ja paranoia, depressioon (järelmõjudes); harva esineb depersonalisatsiooni / derealisatsiooni sündroom.
Arvestades asjaolu, et UR-144 kõige tavalisem manustamisviis on suitsetamine, ei ole annuse määramine võimalik. Uurimisandmete analüüsi kaudu on siiski võimalik teha puhta aine annuste astmestamine THC ja CBD protsendi järgi aines. Seega on UR-144 minimaalne algannus, mis kutsub esile olulise ja tajutava kliinilise toime, 0,05 mg/kg. See näitaja võib sõltuvalt erinevatest teguritest varieeruda ja võib ulatuda 0,15 mg/kg. Selle aine keskmised annused jäävad vahemikku 0,15 kuni 0,3 mg/kg. Arvestades kõrge riskiga kõrvaltoimete potentsiaali, ei ole soovitatav manustada suures annuses, kuna tekib täielik kontrolli kaotamine füüsilise ja vaimse seisundi üle.
Toksilisus.
Biomeditsiini ja rahvatervise osakonna andmete kohaselt on UR-144 kasutavatel patsientidel registreeritud olulised ägeda toksilisuse näitajad, sealhulgas mõõdukas vererõhu (SBP ja DBP) ja südame löögisageduse tõus, mis sarnaneb kanepi kasutamise tõttu toimuvale. Mõju avaldumine kardiovaskulaarsüsteemi toimimisele algab 5-10 minuti pärast ja kestab 1 tund. Seega soodustab madal psühhotroopne aktiivsus aine suurte annuste kasutamist, mis võib põhjustada võimalikke ägedaid toksilisi toimeid: segasust ja tugevat pearinglust, iiveldust ja oksendamist. Üldiselt on toksilised toimed: tahhükardia, iiveldus/oksendamine, unisus, müdriaas ja hüpokaleemia. Harvemini esinevad sellised sümptomid nagu pupillirefleksi vähenemine või puudumine valguse suhtes, agiteeritus, pearinglus, paresteesia, afaasia, lihaste tõmblused, üldised krambid, müokloonia, hüpopeenia koos hüpoksemiaga ja aspiratsioon koos erineva raskusastmega ägeda hingamispuudulikkusega; enamik sümptomeid kaob iseenesest mõne tunni jooksul. On ka andmeid ägeda neerukahjustuse juhtumi kohta pärast UR-144 ühekordset kasutamist suurtes annustes, mis võib viidata võimalikule nefrotoksilisusele.
Arvestades, et CB1 lokaliseerub peamiselt kesksüsteemis ja CB2 lokaliseerub peamiselt immuunsüsteemiga seotud rakkudes (makrofaagid, lümfisüsteem), toimub pärast CB1 aktiveerimist THC või SCRA-de poolt muu hulgas neurotransmitterite vabanemine paljudes aju inhibeerivates ja erutavatest sünapsidest, mida vahendab G-proteiinide süsteem. See viib lõppkokkuvõttes cAMPi vähenemiseni ja cAMPist sõltuvate valgukinaaside aktiivsuse vähenemiseni. Wiley uuringud on tõestanud UR-144 seondumise 83-kordset selektiivsust CB2-retseptoritega, tuvastades radiomärgistatud agonistide [3H]CP-55,940 väljatõrjumise seda tüüpi retseptorist, Ki = 28,9 nM, vastavalt The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Kuigi UR-144 selektiivsus CB2-retseptori suhtes on vähemalt 6 korda suurem, on selle seondumisafiinsus CB-1 suhtes 1,4 korda suurem kui THC-l. Sellegipoolest on UR-144 CB1 Ki väärtus suhteliselt madal (1,4 nM), võrreldes selle analoogidega, nt JWH-01. Hiirtel tehtud uuringutes avaldas UR-144 nende retseptorite täieliku agonistina annusest sõltuvat toimet, mis oli kergesti blokeeritav kannabinoidi antagonisti - rimonabandi - poolt. Toime hõlmas antinotsitseptsiooni, katalepsia, hüpotermiat ja lokomotoorse aktiivsuse pärssimist, näiteks lokomotoorne aktiivsus hiirtel oli sõltuvalt ajast ja UR-144 annusest (ID50 7,8 mg/kg) pärsitud. Aine maksimaalne kontsentratsioon saavutatakse 18-24 minutit pärast manustamist. Potentsiaalne keskmine letaalne annus on eeldatavasti näitajad 0,65 kuni 2,25 mg/kg, kuid uuringuid ei ole läbi viidud. Uuringutes inimese embrüonaalse neerurakuliiniga (HEK-293), mis ekspresseerib CB2 retseptoreid, näitas UR-144 mõju täieliku agonistina, mis hõlmab kaltsiumiioonide mobiliseerimist maksimaalse molekulaarse vastusega kuni 93%. Funktsionaalse analüüsi abil, mis määrab CB-1 rakusisese taseme muutuse ([3H]Win55-212-2) ja CB-2 agonistide ([3H]CP55-940), UR-144 inhibeerib internaliseerimist mõlema retseptoritüübi puhul vastavalt näitajatega IC50 = 27,2 ja 83,6. See näitas 3-kordset selektiivsust CB-1 suhtes võrreldes THC-ga. UR-144 pürolüüsitud vormil on suurem agonistlik aktiivsus CB1 retseptoritele võrreldes pürolüüsimata UR-144-ga, mis näitab, et sünteetiliste, tsüklopropüülosa sisaldavate kannabinoidide kuumutamine suitsetamise ajal võib põhjustada sügavamat farmakoloogilist toimet kesknärvisüsteemile.
Selle aine positiivsete soovitavate mõjude hulka kuuluvad just need mõjud, mis esinevad pärast THC kasutamist: eufooria, mõõdukas lõõgastumine, rõõmsameelne käitumine, mõned illusioonid jne. Arvestades aga asjaolu, et UR-144 on sünteetiline kannabinoid (ja ka tänu oma farmakodünaamikale), on sellel tugevamad kõrvaltoimed, mille hulka kuuluvad: kõikumine (värisev kõnnak), koordinatsioonihäired, vererõhu tõus (või tugev langus) ja pulss, afaasia, krambid, agressiivne käitumine, aeglased liigutused, sidekesta punetus, hallutsinatsioonid, unisus, sopor või kooma, silmalaugude tõmblemine, igemete verejooks, müdriaas, desorientatsioon, ärevus ja paranoia, depressioon (järelmõjudes); harva esineb depersonalisatsiooni / derealisatsiooni sündroom.
Arvestades asjaolu, et UR-144 kõige tavalisem manustamisviis on suitsetamine, ei ole annuse määramine võimalik. Uurimisandmete analüüsi kaudu on siiski võimalik teha puhta aine annuste astmestamine THC ja CBD protsendi järgi aines. Seega on UR-144 minimaalne algannus, mis kutsub esile olulise ja tajutava kliinilise toime, 0,05 mg/kg. See näitaja võib sõltuvalt erinevatest teguritest varieeruda ja võib ulatuda 0,15 mg/kg. Selle aine keskmised annused jäävad vahemikku 0,15 kuni 0,3 mg/kg. Arvestades kõrge riskiga kõrvaltoimete potentsiaali, ei ole soovitatav manustada suures annuses, kuna tekib täielik kontrolli kaotamine füüsilise ja vaimse seisundi üle.
Toksilisus.
Biomeditsiini ja rahvatervise osakonna andmete kohaselt on UR-144 kasutavatel patsientidel registreeritud olulised ägeda toksilisuse näitajad, sealhulgas mõõdukas vererõhu (SBP ja DBP) ja südame löögisageduse tõus, mis sarnaneb kanepi kasutamise tõttu toimuvale. Mõju avaldumine kardiovaskulaarsüsteemi toimimisele algab 5-10 minuti pärast ja kestab 1 tund. Seega soodustab madal psühhotroopne aktiivsus aine suurte annuste kasutamist, mis võib põhjustada võimalikke ägedaid toksilisi toimeid: segasust ja tugevat pearinglust, iiveldust ja oksendamist. Üldiselt on toksilised toimed: tahhükardia, iiveldus/oksendamine, unisus, müdriaas ja hüpokaleemia. Harvemini esinevad sellised sümptomid nagu pupillirefleksi vähenemine või puudumine valguse suhtes, agiteeritus, pearinglus, paresteesia, afaasia, lihaste tõmblused, üldised krambid, müokloonia, hüpopeenia koos hüpoksemiaga ja aspiratsioon koos erineva raskusastmega ägeda hingamispuudulikkusega; enamik sümptomeid kaob iseenesest mõne tunni jooksul. On ka andmeid ägeda neerukahjustuse juhtumi kohta pärast UR-144 ühekordset kasutamist suurtes annustes, mis võib viidata võimalikule nefrotoksilisusele.
Last edited by a moderator: