Sunduslik soov süüa, süüa ja veel kord süüa pärast kanepi tarbimist, isegi kui kõht ei ole sellega nõus, on nii needus kui ka pääste. Kõik sõltub selle taime kasutamise eesmärgist. Ja äsja avastatud kannabinoidide toimemehhanism ajus osutus paradoksaalseks: talumatu isu on põhjustatud hüpotalamuse neuronite stimuleerimisest, mis tavaliselt kujundavad küllastustunnet. Ka siin olid kaasatud "bakteriaalsed sissetungijad" - mitokondrid.
See kanepi mõju, mida rahvasuus kirjeldatakse kui "söögiisu", on hästi teada ja seda kasutatakse isegi meditsiinis, et suurendada söögiisu patsientidel, kes kannatavad valulise anoreksia või eriti toksilise vähiravi tõttu kehakaalu languse all. Kanepis sisalduvad psühhoaktiivsed ained, kannabinoidid, põhjustavad seda mõju. Neist kõige aktiivsem ja uuritum on terpenoid delta-9-tetrahüdrokannabinool ehk THC. Just see kannabinoid - sünteetiliselt dronabinooli üldnimetuse all - on Ameerika Ühendriikides, Kanadas ja mõnes Euroopa riigis meditsiiniliseks kasutamiseks heaks kiidetud. Kuna selle eelised teiste antiemeetikumide ja valuvaigistite ees on küsitavad, määratakse dronabinooli ainult tavapäraste ravimeetodite talumatuse korral.
2015. aastal avastasid Yale'i ülikooli (USA) teadlased Tamas Horvathi juhtimisel nende mehhanismide paradoksaalsuse: söögiisu äratab ajuahelate aktiveerimine, mille normaalne funktsioon on küllastustunde tekitamine, kuid mitte kontrollimatu nälja tekitamine üldse. Paradoks osutus aga ainult väliseks: geneetiliselt muundatud hiirte erilise liiniga tehtud uuring valgustas küllastustunde süsteemi "häkkimist". Seda seletati hüpotalamuse spetsiaalse hüpotalamuse neuronite rühma keerulise töörežiimiga, mis toodab proopiomelanokortiini, mitme hormooni, sealhulgas adrenokortikotroopse hormooni, melanotsüüte stimuleerivate hormoonide ja endogeense opioidi β-endorfiini eelkäijat.
2015. aastal avastasid Yale'i ülikooli (USA) teadlased Tamas Horvathi juhtimisel nende mehhanismide paradoksaalsuse: söögiisu äratab ajuahelate aktiveerimine, mille normaalne funktsioon on küllastustunde tekitamine, kuid mitte kontrollimatu nälja tekitamine üldse. Paradoks osutus aga ainult väliseks: geneetiliselt muundatud hiirte erilise liiniga tehtud uuring valgustas küllastustunde süsteemi "häkkimist". Seda seletati hüpotalamuse spetsiaalse hüpotalamuse neuronite rühma keerulise töörežiimiga, mis toodab proopiomelanokortiini, mitme hormooni, sealhulgas adrenokortikotroopse hormooni, melanotsüüte stimuleerivate hormoonide ja endogeense opioidi β-endorfiini eelkäijat.
Keskne lüli söögiisu reguleerimisel
Söögiisu tsentraalne reguleerimine toimub hüpotalamuse, valdavalt arcuate nucleus, signaaliradade kaudu. Vere-aju barjääri lokaalse puudumise tõttu integreerib hüpotalamus hormonaalsed signaalid seedesüsteemist, rasvkoest ja aju premeerimissüsteemist ning genereerib vastavalt neile "käske", mis nõrgestavad või suurendavad ainevahetust, soolestiku liikuvust ja söögiisu. Kaariktüve rakud edastavad signaale hüpotalamuse teistes osades, eriti paraventrikulaarses tuumas asuvatele II-korra neuronitele, kus toodetakse sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ning kilpnäärme ja neerupealise funktsiooni reguleerivaid hormoone.
Hüpotalamuse kaarekujulises tuumas on kaks neuronite populatsiooni, mis tegutsevad eri suundades ja hoiavad seega keha energiabilanssi (pildil on näidatud selle tasakaalu säilitamise ja söögiisu reguleerimise molekulaarne mehhanism).
Pildil on näidatud selle tasakaalu säilitamise ja söögiisu reguleerimise molekulaarne mehhanism. Hüpotalamuse kaarjas tuumas on kaks neuronite populatsiooni, mis tegutsevad eri suundades ja säilitavad seega keha energiatasakaalu .
Söögiisu tsentraalne reguleerimine toimub hüpotalamuse, valdavalt arcuate nucleus, signaaliradade kaudu. Vere-aju barjääri lokaalse puudumise tõttu integreerib hüpotalamus hormonaalsed signaalid seedesüsteemist, rasvkoest ja aju premeerimissüsteemist ning genereerib vastavalt neile "käske", mis nõrgestavad või suurendavad ainevahetust, soolestiku liikuvust ja söögiisu. Kaariktüve rakud edastavad signaale hüpotalamuse teistes osades, eriti paraventrikulaarses tuumas asuvatele II-korra neuronitele, kus toodetakse sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ning kilpnäärme ja neerupealise funktsiooni reguleerivaid hormoone.
Hüpotalamuse kaarekujulises tuumas on kaks neuronite populatsiooni, mis tegutsevad eri suundades ja hoiavad seega keha energiabilanssi (pildil on näidatud selle tasakaalu säilitamise ja söögiisu reguleerimise molekulaarne mehhanism).
Pildil on näidatud selle tasakaalu säilitamise ja söögiisu reguleerimise molekulaarne mehhanism. Hüpotalamuse kaarjas tuumas on kaks neuronite populatsiooni, mis tegutsevad eri suundades ja säilitavad seega keha energiatasakaalu .
- Neuronid, mis toodavad oreksigeenseid peptiide, mis stimuleerivad söögiisu ja vähendavad ainevahetust ja energiakulu, on agouti-sarnane valk ja neuropeptiid Y (KNS-i valdav peptiid).
- Neuronid, mis toodavad anoreksigeenseid söögiisu vähendavaid neuropeptiide, on proopiomelanokortiin ja kokaiini-amfetamiini reguleeritud transkript. Kokaiini-amfetamiini reguleeritud transkripti kohta on veel vähe teada. See näib olevat endogeenne psühhostimulant, mis on oma toime poolest sarnane amfetamiini ja kokaiiniga ning potentsiaalne sihtmärk sõltuvuse raviks. CARTPT-geeni mutatsioonid on seotud kalduvusega alkoholismile. Arvatakse, et CARTPT mängib võtmerolli aju premeerimissüsteemi mesolimbilise dopamiini raja aktiivsuse moduleerimisel. On näidatud, et see peptiid vähendab söögiisu ja rasvade kogunemise kiirust ning selle aktiivsuse vähenemine loomade hüpotalamuses (näiteks depressiooni korral) viib ahmimiseni ja rasvumiseni.
Perifeerne seos söögiisu reguleerimisel
Arvatakse, et peamised söömiskäitumise perifeersed modulaatorid on hormoonid insuliin, leptiin ja greliin, mis mõjutavad erinevalt hüpotalamuse neuronite aktiivsust.
Leptiin - eritub rasvkoe rakkude poolt toidu sissevõtmisel proportsionaalselt kehas oleva rasva kogusega ja vähendab söögiisu.
Insuliin - eritub Langerhansi pankrease saarekeste β-rakkude poolt pärast sööki. Insuliini perifeerne toime on anaboolne ja antikataboolne: suurendab rasvade ja valkude sünteesi, suurendab glükoosi sisenemist rakkudesse (vähendab selle taset veres), stimuleerib glükoosist glükogeeni moodustamist ning pärsib glükogeeni ja rasvade lagundamist. Insuliini keskne toime on seevastu kataboolne - ta vähendab söögiisu, nihutades energiabilanssi "kulutuste" poolele.
Nii leptiin kui ka insuliin suhtlevad mõlema neuronipopulatsiooniga: nad pärsivad oureksigeenseid NP-y/APB rakke ja aktiveerivad tinglikult anoreksigeenseid POMC/CART rakke (vt joonis koos molekulaarse skeemiga). Leptiin vähendab lisaks sellele inhibeeriva vahendaja GABA väljundit POMC-neuronitega kontaktis olevatest aksonitest. Kõik see toob tavaliselt kaasa anoreksigeense toime - söögiisu allasurumise.
GI rakud sünteesivad mitmeid anoreksigeenseid hormoone ja ainult ühte söögiisu stimuleerivat peptiidi, greliini (näljahormoon). Seda toodavad mao ja peensoole seinad nälgimise ajal ning ajus suhtleb see kasvuhormooni retseptoritega (GHSR1a) ja stimuleerib selle sekretsiooni, mille järgi see sai nime: kasvuhormooni vabanemist esilekutsuv (greliin). Hüpotalamuse kaarjas tuumas erutab greliin NP-y/APB neuroneid, mis ajendab inimesi sööma ning vahendab ka alkoholi ja maitsva toidu naudingut.
Cannabinoidide rakenduspunktid selles skeemis
Nagu me leidsime, on POMC-neuronite stimuleerimise tagajärjeks söögiisu vähenemine ja APB-neuronite stimuleerimise tagajärjeks söögiisu suurenemine. Seetõttu oleks loogiline seletada "söögiisu" nähtust pärast marihuaana kasutamist esimese rakupopulatsiooni inhibeerimisega ja/või teise aktiveerimisega. Tamas Horvathi töörühma hiljutises uuringus leiti aga, et tegelikult toimib kanepi täpselt vastupidi: nälga hästi toitunud inimestel kutsub esile POMC-neuronite aktiveerimine, samas kui APB-rakud on "vait".
Kogutud tõendite põhjal pakkusid töö autorid välja skeemi POMC-neuronite erutusest kannabinoidide poolt, mis hõlmab kahte teed.
Arvatakse, et peamised söömiskäitumise perifeersed modulaatorid on hormoonid insuliin, leptiin ja greliin, mis mõjutavad erinevalt hüpotalamuse neuronite aktiivsust.
Leptiin - eritub rasvkoe rakkude poolt toidu sissevõtmisel proportsionaalselt kehas oleva rasva kogusega ja vähendab söögiisu.
Insuliin - eritub Langerhansi pankrease saarekeste β-rakkude poolt pärast sööki. Insuliini perifeerne toime on anaboolne ja antikataboolne: suurendab rasvade ja valkude sünteesi, suurendab glükoosi sisenemist rakkudesse (vähendab selle taset veres), stimuleerib glükoosist glükogeeni moodustamist ning pärsib glükogeeni ja rasvade lagundamist. Insuliini keskne toime on seevastu kataboolne - ta vähendab söögiisu, nihutades energiabilanssi "kulutuste" poolele.
Nii leptiin kui ka insuliin suhtlevad mõlema neuronipopulatsiooniga: nad pärsivad oureksigeenseid NP-y/APB rakke ja aktiveerivad tinglikult anoreksigeenseid POMC/CART rakke (vt joonis koos molekulaarse skeemiga). Leptiin vähendab lisaks sellele inhibeeriva vahendaja GABA väljundit POMC-neuronitega kontaktis olevatest aksonitest. Kõik see toob tavaliselt kaasa anoreksigeense toime - söögiisu allasurumise.
GI rakud sünteesivad mitmeid anoreksigeenseid hormoone ja ainult ühte söögiisu stimuleerivat peptiidi, greliini (näljahormoon). Seda toodavad mao ja peensoole seinad nälgimise ajal ning ajus suhtleb see kasvuhormooni retseptoritega (GHSR1a) ja stimuleerib selle sekretsiooni, mille järgi see sai nime: kasvuhormooni vabanemist esilekutsuv (greliin). Hüpotalamuse kaarjas tuumas erutab greliin NP-y/APB neuroneid, mis ajendab inimesi sööma ning vahendab ka alkoholi ja maitsva toidu naudingut.
Cannabinoidide rakenduspunktid selles skeemis
Nagu me leidsime, on POMC-neuronite stimuleerimise tagajärjeks söögiisu vähenemine ja APB-neuronite stimuleerimise tagajärjeks söögiisu suurenemine. Seetõttu oleks loogiline seletada "söögiisu" nähtust pärast marihuaana kasutamist esimese rakupopulatsiooni inhibeerimisega ja/või teise aktiveerimisega. Tamas Horvathi töörühma hiljutises uuringus leiti aga, et tegelikult toimib kanepi täpselt vastupidi: nälga hästi toitunud inimestel kutsub esile POMC-neuronite aktiveerimine, samas kui APB-rakud on "vait".
Kogutud tõendite põhjal pakkusid töö autorid välja skeemi POMC-neuronite erutusest kannabinoidide poolt, mis hõlmab kahte teed.
- Presünaptiline rada: Kui kannabinoidid interakteeruvad POMC-neuronitega sünapsi moodustavate aksonite CB1R-retseptoritega, blokeeritakse inhibeeriva neurotransmitteri GABA vabanemine presünaptilistest neuronitest (nt APB-rakkudest). Selle tulemusenavõivad POMC-neuronid erutuda.
- Mitokondriaalne rada (uus ja põhiline): kui kannabinoidid interakteeruvad mitokondriliste POMC-neuronite CB1R-retseptoritega, stimuleeritakse mitokondrilist hingamist, tekivad reaktiivsed hapnikuliigid (ROS) ja suureneb mitokondrilise lahtiühenduva valgu 2 (RB2, UCP2) ekspressioon. Just see valk on seotud AFC tootmise ja söömiskäitumise reguleerimisega.
Kuid miks sel juhul rakud eraldavad β-endorfiini? Fakt on see, et vastassuunalise toimega α-MSH ja β-endorfiin on kodeeritud sama Pomc-geeni poolt, kuna need moodustuvad posttranslatsiooniliste muundamiste teel samast POMC-peptiidist. Nende kahe moodustamist teostava konversiooni geeniekspressiooni tase ei erine, kui kannabinoidid seonduvad CB1R retseptoritega.
Ilmselt tekivad α-MSH ja β-endorfiin ka sel juhul võrdsetes kogustes, kuid neid eritavad selektiivselt POMC-neuronid. Tamas Horvath ja tema kolleegid näitasid, et umbes 35% POMC neuronite pungadest, mis moodustavad sünapse paraventrikulaarse tuuma neuronitega, sisaldavad kas α-MSH või β-endorfiini sekretoorseid vesikleid. See tähendab, et need peptiidid toodetakse sünkroonselt ja võrdsetes kogustes, kuid neid hoitakse eraldi ja mis kõige tähtsam, POMC-neuronid eritavad neid erinevate signaalide kontrolli all. RB2 kannabinoidide mõjul "lülitab noole" isu vähendava α-MSH sekretsiooni teelt β-endorfiini sekretsiooni teele, mis põhjustab vastupandamatut ahmimist (ja võimalik, et ka rasvumist).
Veel ei ole teada, kas kirjeldatud PB2 mõju on ainuüksi POMC-neuronite populatsioonil, sest varem on näidatud, et seda valku toodavad ka paljud teised närvisüsteemi rakud. Samuti ei ole teada, kas teiste ajupiirkondade neuronid reageerivad kannabinoididele täpselt samamoodi. Yale'i töörühm keskendus konkreetselt CB1R-i poolt vahendatud küllastunud loomade kontrollimatule söömisele, mis on täpselt see, mida kannabinoidide armastajad teevad. Võimalik, et hüpotalamuse POMC-neuronid on seotud ka teiste marihuaana tarbimisega seotud sümptomite tekkimisega.
Kokkuvõte
Seega muutuvad paradoksaalselt need neuronid, mis tavaliselt küllastustunnet tekitavad, THC mõjul toidu tarbimise liikumapanevaks jõuks. Kanepi aktiveerib aju lõhnataju (lõhnade äratundmise eest vastutav osakond), mis viib parema ja tugevama lõhnaga toidule. THC mõjub ka retseptoritele aju piirkonnas, mida kutsutakse kõrvalmugulaks, mis suurendab neurotransmitteri dopamiini vabanemist. Dopamiini vabanemine suurendab naudingutunnet, mis tekib kõrgel söömisest. Aju vabastab loomulikult dopamiini, kui me sööme meeldivat toitu, kuid THC olemasolul saab teie keha söömisest täiendava dopamiini vabanemise.
THC interakteerub ka CB1 retseptoritega hüpotalamuses, et vabastada hormooni nimega greliin, mis on söögiisu stimuleeriv hormoon, mis kiirendab seedimist. THC mitte ainult ei stimuleeri seda hormooni, vaid greliin vastutab ka näljatunde tekitamise eest, mis mängib rolli süsivesikute ainevahetuses, mistõttu teadlased oletavad, et THC tekitab näljatunnet ja süsivesikuterikaste ainete iha.
Ilmselt tekivad α-MSH ja β-endorfiin ka sel juhul võrdsetes kogustes, kuid neid eritavad selektiivselt POMC-neuronid. Tamas Horvath ja tema kolleegid näitasid, et umbes 35% POMC neuronite pungadest, mis moodustavad sünapse paraventrikulaarse tuuma neuronitega, sisaldavad kas α-MSH või β-endorfiini sekretoorseid vesikleid. See tähendab, et need peptiidid toodetakse sünkroonselt ja võrdsetes kogustes, kuid neid hoitakse eraldi ja mis kõige tähtsam, POMC-neuronid eritavad neid erinevate signaalide kontrolli all. RB2 kannabinoidide mõjul "lülitab noole" isu vähendava α-MSH sekretsiooni teelt β-endorfiini sekretsiooni teele, mis põhjustab vastupandamatut ahmimist (ja võimalik, et ka rasvumist).
Veel ei ole teada, kas kirjeldatud PB2 mõju on ainuüksi POMC-neuronite populatsioonil, sest varem on näidatud, et seda valku toodavad ka paljud teised närvisüsteemi rakud. Samuti ei ole teada, kas teiste ajupiirkondade neuronid reageerivad kannabinoididele täpselt samamoodi. Yale'i töörühm keskendus konkreetselt CB1R-i poolt vahendatud küllastunud loomade kontrollimatule söömisele, mis on täpselt see, mida kannabinoidide armastajad teevad. Võimalik, et hüpotalamuse POMC-neuronid on seotud ka teiste marihuaana tarbimisega seotud sümptomite tekkimisega.
Kokkuvõte
Seega muutuvad paradoksaalselt need neuronid, mis tavaliselt küllastustunnet tekitavad, THC mõjul toidu tarbimise liikumapanevaks jõuks. Kanepi aktiveerib aju lõhnataju (lõhnade äratundmise eest vastutav osakond), mis viib parema ja tugevama lõhnaga toidule. THC mõjub ka retseptoritele aju piirkonnas, mida kutsutakse kõrvalmugulaks, mis suurendab neurotransmitteri dopamiini vabanemist. Dopamiini vabanemine suurendab naudingutunnet, mis tekib kõrgel söömisest. Aju vabastab loomulikult dopamiini, kui me sööme meeldivat toitu, kuid THC olemasolul saab teie keha söömisest täiendava dopamiini vabanemise.
THC interakteerub ka CB1 retseptoritega hüpotalamuses, et vabastada hormooni nimega greliin, mis on söögiisu stimuleeriv hormoon, mis kiirendab seedimist. THC mitte ainult ei stimuleeri seda hormooni, vaid greliin vastutab ka näljatunde tekitamise eest, mis mängib rolli süsivesikute ainevahetuses, mistõttu teadlased oletavad, et THC tekitab näljatunnet ja süsivesikuterikaste ainete iha.