AM-2201 (1-(5-Fluoropentyyli)-[1H-indol-3-yl]-(naftaleeni-1-yl)-metanoni on synteettinen kannabinoidi, joka luotiin alun perin vuonna 2000 farmakologiseksi välineeksi endokannabinoidijärjestelmän tutkimiseen. Se on voimakas kannabinoidireseptorien (CB1R) täysi agonisti, joka aiheuttaa psykoaktiivisia vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia kuin fytokannabinoidilla Δ9-tetrahydrokannabinolilla (THC), mutta sen sitoutumisaffiniteetti on 40 kertaa suurempi kuin THC:llä. Vastaavasti АМ-2201:n sitoutumisaffiniteetti tyypin 2 kannabinoidireseptoreihin (CB2R), jotka ovat vastuussa kannabinoidivälitteisistä perifeerisistä vaikutuksista, on 14 kertaa suurempi kuin THC:n. Tupakointi on yleisin antotapa, ja AM-2201:n tyypilliset annokset vaihtelevat 250 ug:sta 2 mg:aan. AM-2201 on pääsääntöisesti osa seuraavia aineita: "Spice", "K2", "laillinen ruoho", "synteettinen kannabis", "yrttisavukkeet". Lisäksi Saksassa sitä havaittiin lisäaineena yli 90:ssä eri merkkisessä "yrttiseoksessa", joihin kuului mm. seuraavat: Agent Orange", "Atomic Bomb", "Green", "Jamaican Gold Extreme", "Manga Xtreme", "New Bonzai" ja "XoXo". Drug Abuse Warning Network (DAWN) raportoi noin 15 tuhannesta synteettisten kannabinoidien väärinkäyttöön liittyvästä käyntikerrasta päivystyspoliklinikalla. AM-2201:n metaboliitteja tunnistettiin noin 60 prosentissa verinäytteistä. Kuumennettaessa (esim. poltettaessa) AM-2201 voi muuttua vähäisessä määrin JWH-018:ksi. JWH-018 oli yksi ensimmäisistä synteettisistä kannabinoideista, joka sisällytettiin useisiin kansallisiin huumausaineiden valvontaa koskeviin säädöksiin. AM-2201:tä ei kuitenkaan pidetä minkään kansainvälisesti valvotun aineen suorana lähtöaineena. AM-2201 on naftoylindoli, joka on alkyloitu indolitypestä ja jossa pentyylisivuketjun 5-asemassa on fluoriatomi. Peruskemian näkökulmasta sitä voidaan pitää suhteellisen inerttinä, koska se on korvattu naphtholiinin motiivilla virkistysasennossa C-3. Indolijärjestelmän aromaattisuuden vuoksi typpi ei johda "emäksisyyden" lisääntymiseen. Toisin kuin fluoraamattomat analogit, se voi muuttua vähäisessä määrin JWH-018:ksi ja JWH-022:ksi korkeammissa lämpötiloissa. Tämän aineen analyyttinen profiili on kuvattu monissa eri julkaisuissa, ja käytettyjä menetelmiä ovat LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR ja UV-VIS-detektori. Se voidaan havaita seerumissa, kokoveressä, hiuksissa, suunesteessä, virtsanäytteissä tärkein analyyttinen kohde on hänen tärkeimmät metaboliitit.
Itse aine on valkoista kiteistä kiinteää ainetta (puhtaassa muodossa), joka liukenee etanoliin (5 mg/ml). Sen molekyylikaava on C24H22FNO, molekyylipaino 359,43 g/mol, sulamispiste 93,7 °C. Aineen kiehumispistettä ei ole määritetty. Alexandros Makriyannis ja Hongfeng Deng kuvasivat АМ-2201:n synteesin ensimmäisen kerran vuonna 2001. Se alkaa 1-H-indoliliuoksesta etikkahapon etyylieetterissä, johon lisätään etikkahapon etyylieetterissä oleva metyylimagnesiumbromidin liuos. Tämän jälkeen lisätään naftaleeni-1-karbonyylikloridia (valmistettu naftaleeni-1-karboksyylihaposta ja tionyylikloridista) ja lopuksi lisätään myös ammoniumkloridin vesiliuos. Seuraavaksi saatu 1H-indoli-3-yl(naftaleeni-1-yyli)metanonin suodos pestään ja kiteytetään uudelleen. Tämä tuote lisätään natriumhydridin suspensioon dimetyyliformamidissa (DMF), minkä jälkeen lisätään 5-bromipentylaasetaattia N-alkylointia varten. Kun asetaatti on pilkottu kaliumhydroksidin metanoliliuoksella, pentyylisivuketjun fluoraus suoritetaan dietyyliaminorikkitrifluoridilla (DAST) ja dikloorimetaanilla.
АМ-2201:n farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
АМ-2201 metaboloituu CYP450-perheen eri entsyymien avulla. Ihmisen maksan mikrosomeilla (HLM) ja ihmisen rekombinanttiproteiinilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että CYP2C9 ja CYP1A2 ovat tärkeimmät entsyymit, jotka osallistuvat АМ-2201:n hapettumiseen, kun taas CYP2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4:llä on merkityksetön rooli tässä metaboliavaiheessa. Metabolisten reaktioiden lisäksi AM-2201 käy läpi entsymaattisen defluorinoinnin, jonka oletetaan tapahtuvan sytokromi Р450 2Е1:n läsnäollessa. On myös paljastunut, että CYP1A2, 2C9 ja 2C19 välittävät oksidatiivista defluorinoitumista. In vitro- ja in vivo -tutkimuksissa paljastui ero JWH-018:n ja А-2201:n välillä. JWH-018 N-(4OH-pentyyli) muodostuu siis yksinomaan JWH-018:n imeytymisen jälkeen, minkä vuoksi sitä voidaan käyttää diagnostisena merkkiaineena JWH-018:n ja AM-2201:n imeytymisen erottamiseksi toisistaan. Tärkeimmät metaboliitit ovat: AM-2201 N-(4-OH-pentyyli), AM-2201 6-OH-indoli, JWH-018 N-(5-OH-pentyyli), JWH-018 pentaanihappo, JWH-073 N-(4- OH-butyyli) ja JWH-073-butaanihappo. Konjugaatio glukuronihapon kanssa tapahtuu erilaisten UDP-glukuronosyylitransferaasien, pääasiassa maksan (UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7) ja entsyymien, kuten: JWH-018 N-(5-OH-pentyyli), JWH-018 pentaanihappo, JWH-073 N-(4-OH-butyyli) sekä JWH-073 butaanihappo.
Farmakologisten vakioiden osalta 5 mg:n AМ-2201:n antamisen jälkeen seerumin huippupitoisuus, jonka indikaattori on 0,56 n/ml, havaitaan 1 tunnin 35 minuutin kuluttua, ja se on edelleen havaittavissa seerumissa seuraavien viiden päivän ajan (havaitsemisraja on 0,8 pg/ml). Tämä seikka osoittaa, että puoliintumisaika on useita päiviä. Carlierin tutkimuksissa AM-2201:n metaboliasta rotilla määritettiin plasmassa aikapitoisuusprofiilit, jotka riippuivat merkittävästi annoksesta ja ajasta, kun taas pitoisuus kasvoi lineaarisesti annoksen kasvaessa. Niinpä AM-2201:n annon 0,3 mg/kg jälkeen pitoisuus oli huomattavasti korkeampi kuin annon 0,1 mg/kg jälkeen, kun taas se oli havaittavissa plasmassa jopa 4 tunnin kuluttua indikaattorin ollessa 3,22 μg/l. Maksimipitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika oli 1,3 tuntia, eikä se riippunut annetusta annoksesta. Eliminaation puoliintumisaika riippui kuitenkin annetusta annoksesta. Aika metaboliitti WH-018 N-(5-hydroksypentyyli) N-(5-hydroksypentyyli) -metaboliitin maksimipitoisuuteen oli 2 tuntia, ja metaboliitti voitiin havaita jopa 24 tunnin kuluttua. Vuonna 2013 Hutter raportoi ensimmäisestä AM-2201:n farmakokineettisestä tutkimuksesta ihmisillä, joka perustui aineen kerta-annokseen 0,07 mg/kg. Heidän tutkimuksessaan AM-2201:n pitoisuus plasmassa laski 0,6:sta <0,02 μg/l (LOQ) 1,5-125 tunnin kuluessa annostelusta. Seerumista tunnistettiin vain 4 metaboliittia: JWH-018 N-pentaanihappo, JWH-018 N-(5-hydroksipentyyli), AM-2201 6'-hydroksiindoli ja AM-2201 N-(4-hydroksipentyyli). On tärkeää huomata, että JWH-018 N-pentaanihapon seerumipitoisuudet ylittivät kaikissa näytteissä АМ-2201:n pitoisuudet. JWH-018 N-(5-hydroksypentyylin) ja JWH-018 N-pentaanihapon enimmäispitoisuudet rekisteröitiin 1,5 ja 4,1 tunnin kuluttua aineen antamisesta. JWH-018 N-pentaanihappo oli havaittavissa jopa 57 tunnin kuluttua aineen ottamisesta. Erilaiset indikaattorit rotilla ja ihmisillä johtuvat oletettavasti lajien välisistä eroista ja erilaisista antotavoista. Niinpä AM-2201:n oraalisen annon jälkeen ruoansulatuskanavan aineenvaihdunta oli merkittävämpi kuin sc-reitti, joka on tapa kiertää tämä metaboliareitti. AM-2201:n pitoisuus veressä ihmisillä ei ylittänyt 5 μg/l.
Tietoja aineen farmakodynamiikasta in vivo ei ole vielä paljastunut. Tiedetään kuitenkin, että sillä on korkea sitoutumisaffiniteetti ensimmäisen tyypin kannabinoidireseptoreihin ilmaistuna IC50:nä (50 %:n reseptorien miehitys) - 1,0 nM ja toisen tyypin kannabinoidireseptoreihin - 2,6 nM, verrattuna delta-9-tetrahydrokannabinolin (THC) affiniteettiin - 40,7 nM CB1- ja 36,4 nM CB2-reseptoreille. Lisäksi in vitro -tutkimuksissa, joissa analysoitiin [35S]guanosiini-5'-O-(3-tio)-trifosfaatin ([35S]GTPγS) sitoutumista, 50 %:n tehollinen pitoisuus (EC50) määritettiin 0,24 nM:ksi, jolloin aineella on täydet agonistiset ominaisuudet reseptoreiden suhteen. Näiden tietojen ja kliinisten havaintojen perusteella voidaan olettaa, että AM-2201:lla on CB1-agonisteille tyypillisiä vaikutuksia. Näihin vaikutuksiin voivat kuulua sedaatio, kognitiiviset toimintahäiriöt, takykardia, posturaalinen hypotensio, suun kuivuminen, ataksia, immunosuppressio ja psykotrooppiset vaikutukset. Merkittävä ero THC:hen on AM-2201:n mahdollisesti farmakologisesti aktiivisten metaboliittien muodostuminen. THC:n tapauksessa vain yhdellä päämetaboliitista tiedetään olevan psykoaktiivisia ominaisuuksia, ja se säilyttää sitoutumisaffiniteetin kannabinoidireseptoreihin (11-OH-THC: Ki CB1-reseptorissa: 38,4 ± 0,8 nM). Pari AM-2201-metaboliittia säilyttää korkean sitoutumisaffiniteetin CB1-reseptoriin suhteellisella sitoutumisluokituksella AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyyli) = JWH-018 N-(5-OH- pentyyli) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyyli). Glukoronidoitu metaboliitti JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) säilyttää affiniteettinsa CB1-reseptoriin ja aktiivisuutensa neutraalina antagonistina (Ki: 922 nM). Ei ole tietoja siitä, pystyykö tämä metaboliitti antagonisoimaan JWH-018:n farmakologisia vaikutuksia in vivo tai muodostuuko vaikutuskohteessa riittäviä pitoisuuksia.
АМ-2201:n kliiniset vaikutukset, annokset ja toksisuus.
Aineen käyttö mielenterveysongelmista kärsiviltä henkilöiltä on ehdottomasti kielletty. Mitä tulee mahdolliseen riippuvuuteen, psyykkistä riippuvuutta aineesta esiintyy yksinomaan pitkäaikaisessa toistuvassa käytössä. On olemassa tietoja vieroitusoireyhtymän esiintymisen mahdollisuudesta, jolle on ominaista vääristynyt mieliala, vapina raajoissa, lisääntynyt ahdistuneisuus, subdepressiivinen tila, spontaani sykkeen nousu ja paniikkikohtaukset, ja edellä mainitut oireet tasoittuvat 2-3 kuukauden kuluessa pidättäytymisestä ilman farmakologista hoitoa.Itse aine on valkoista kiteistä kiinteää ainetta (puhtaassa muodossa), joka liukenee etanoliin (5 mg/ml). Sen molekyylikaava on C24H22FNO, molekyylipaino 359,43 g/mol, sulamispiste 93,7 °C. Aineen kiehumispistettä ei ole määritetty. Alexandros Makriyannis ja Hongfeng Deng kuvasivat АМ-2201:n synteesin ensimmäisen kerran vuonna 2001. Se alkaa 1-H-indoliliuoksesta etikkahapon etyylieetterissä, johon lisätään etikkahapon etyylieetterissä oleva metyylimagnesiumbromidin liuos. Tämän jälkeen lisätään naftaleeni-1-karbonyylikloridia (valmistettu naftaleeni-1-karboksyylihaposta ja tionyylikloridista) ja lopuksi lisätään myös ammoniumkloridin vesiliuos. Seuraavaksi saatu 1H-indoli-3-yl(naftaleeni-1-yyli)metanonin suodos pestään ja kiteytetään uudelleen. Tämä tuote lisätään natriumhydridin suspensioon dimetyyliformamidissa (DMF), minkä jälkeen lisätään 5-bromipentylaasetaattia N-alkylointia varten. Kun asetaatti on pilkottu kaliumhydroksidin metanoliliuoksella, pentyylisivuketjun fluoraus suoritetaan dietyyliaminorikkitrifluoridilla (DAST) ja dikloorimetaanilla.
АМ-2201:n farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
АМ-2201 metaboloituu CYP450-perheen eri entsyymien avulla. Ihmisen maksan mikrosomeilla (HLM) ja ihmisen rekombinanttiproteiinilla tehdyissä tutkimuksissa todettiin, että CYP2C9 ja CYP1A2 ovat tärkeimmät entsyymit, jotka osallistuvat АМ-2201:n hapettumiseen, kun taas CYP2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4:llä on merkityksetön rooli tässä metaboliavaiheessa. Metabolisten reaktioiden lisäksi AM-2201 käy läpi entsymaattisen defluorinoinnin, jonka oletetaan tapahtuvan sytokromi Р450 2Е1:n läsnäollessa. On myös paljastunut, että CYP1A2, 2C9 ja 2C19 välittävät oksidatiivista defluorinoitumista. In vitro- ja in vivo -tutkimuksissa paljastui ero JWH-018:n ja А-2201:n välillä. JWH-018 N-(4OH-pentyyli) muodostuu siis yksinomaan JWH-018:n imeytymisen jälkeen, minkä vuoksi sitä voidaan käyttää diagnostisena merkkiaineena JWH-018:n ja AM-2201:n imeytymisen erottamiseksi toisistaan. Tärkeimmät metaboliitit ovat: AM-2201 N-(4-OH-pentyyli), AM-2201 6-OH-indoli, JWH-018 N-(5-OH-pentyyli), JWH-018 pentaanihappo, JWH-073 N-(4- OH-butyyli) ja JWH-073-butaanihappo. Konjugaatio glukuronihapon kanssa tapahtuu erilaisten UDP-glukuronosyylitransferaasien, pääasiassa maksan (UGT1A1, UGT1A9 ja UGT2B7) ja entsyymien, kuten: JWH-018 N-(5-OH-pentyyli), JWH-018 pentaanihappo, JWH-073 N-(4-OH-butyyli) sekä JWH-073 butaanihappo.
Farmakologisten vakioiden osalta 5 mg:n AМ-2201:n antamisen jälkeen seerumin huippupitoisuus, jonka indikaattori on 0,56 n/ml, havaitaan 1 tunnin 35 minuutin kuluttua, ja se on edelleen havaittavissa seerumissa seuraavien viiden päivän ajan (havaitsemisraja on 0,8 pg/ml). Tämä seikka osoittaa, että puoliintumisaika on useita päiviä. Carlierin tutkimuksissa AM-2201:n metaboliasta rotilla määritettiin plasmassa aikapitoisuusprofiilit, jotka riippuivat merkittävästi annoksesta ja ajasta, kun taas pitoisuus kasvoi lineaarisesti annoksen kasvaessa. Niinpä AM-2201:n annon 0,3 mg/kg jälkeen pitoisuus oli huomattavasti korkeampi kuin annon 0,1 mg/kg jälkeen, kun taas se oli havaittavissa plasmassa jopa 4 tunnin kuluttua indikaattorin ollessa 3,22 μg/l. Maksimipitoisuuden saavuttamiseen kulunut aika oli 1,3 tuntia, eikä se riippunut annetusta annoksesta. Eliminaation puoliintumisaika riippui kuitenkin annetusta annoksesta. Aika metaboliitti WH-018 N-(5-hydroksypentyyli) N-(5-hydroksypentyyli) -metaboliitin maksimipitoisuuteen oli 2 tuntia, ja metaboliitti voitiin havaita jopa 24 tunnin kuluttua. Vuonna 2013 Hutter raportoi ensimmäisestä AM-2201:n farmakokineettisestä tutkimuksesta ihmisillä, joka perustui aineen kerta-annokseen 0,07 mg/kg. Heidän tutkimuksessaan AM-2201:n pitoisuus plasmassa laski 0,6:sta <0,02 μg/l (LOQ) 1,5-125 tunnin kuluessa annostelusta. Seerumista tunnistettiin vain 4 metaboliittia: JWH-018 N-pentaanihappo, JWH-018 N-(5-hydroksipentyyli), AM-2201 6'-hydroksiindoli ja AM-2201 N-(4-hydroksipentyyli). On tärkeää huomata, että JWH-018 N-pentaanihapon seerumipitoisuudet ylittivät kaikissa näytteissä АМ-2201:n pitoisuudet. JWH-018 N-(5-hydroksypentyylin) ja JWH-018 N-pentaanihapon enimmäispitoisuudet rekisteröitiin 1,5 ja 4,1 tunnin kuluttua aineen antamisesta. JWH-018 N-pentaanihappo oli havaittavissa jopa 57 tunnin kuluttua aineen ottamisesta. Erilaiset indikaattorit rotilla ja ihmisillä johtuvat oletettavasti lajien välisistä eroista ja erilaisista antotavoista. Niinpä AM-2201:n oraalisen annon jälkeen ruoansulatuskanavan aineenvaihdunta oli merkittävämpi kuin sc-reitti, joka on tapa kiertää tämä metaboliareitti. AM-2201:n pitoisuus veressä ihmisillä ei ylittänyt 5 μg/l.
Tietoja aineen farmakodynamiikasta in vivo ei ole vielä paljastunut. Tiedetään kuitenkin, että sillä on korkea sitoutumisaffiniteetti ensimmäisen tyypin kannabinoidireseptoreihin ilmaistuna IC50:nä (50 %:n reseptorien miehitys) - 1,0 nM ja toisen tyypin kannabinoidireseptoreihin - 2,6 nM, verrattuna delta-9-tetrahydrokannabinolin (THC) affiniteettiin - 40,7 nM CB1- ja 36,4 nM CB2-reseptoreille. Lisäksi in vitro -tutkimuksissa, joissa analysoitiin [35S]guanosiini-5'-O-(3-tio)-trifosfaatin ([35S]GTPγS) sitoutumista, 50 %:n tehollinen pitoisuus (EC50) määritettiin 0,24 nM:ksi, jolloin aineella on täydet agonistiset ominaisuudet reseptoreiden suhteen. Näiden tietojen ja kliinisten havaintojen perusteella voidaan olettaa, että AM-2201:lla on CB1-agonisteille tyypillisiä vaikutuksia. Näihin vaikutuksiin voivat kuulua sedaatio, kognitiiviset toimintahäiriöt, takykardia, posturaalinen hypotensio, suun kuivuminen, ataksia, immunosuppressio ja psykotrooppiset vaikutukset. Merkittävä ero THC:hen on AM-2201:n mahdollisesti farmakologisesti aktiivisten metaboliittien muodostuminen. THC:n tapauksessa vain yhdellä päämetaboliitista tiedetään olevan psykoaktiivisia ominaisuuksia, ja se säilyttää sitoutumisaffiniteetin kannabinoidireseptoreihin (11-OH-THC: Ki CB1-reseptorissa: 38,4 ± 0,8 nM). Pari AM-2201-metaboliittia säilyttää korkean sitoutumisaffiniteetin CB1-reseptoriin suhteellisella sitoutumisluokituksella AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyyli) = JWH-018 N-(5-OH- pentyyli) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyyli). Glukoronidoitu metaboliitti JWH-018 N-(5-OH-pentyyli) säilyttää affiniteettinsa CB1-reseptoriin ja aktiivisuutensa neutraalina antagonistina (Ki: 922 nM). Ei ole tietoja siitä, pystyykö tämä metaboliitti antagonisoimaan JWH-018:n farmakologisia vaikutuksia in vivo tai muodostuuko vaikutuskohteessa riittäviä pitoisuuksia.
АМ-2201:n kliiniset vaikutukset, annokset ja toksisuus.
АМ-2201:n osuus erilaisissa "yrttiseoksissa" on heterogeeninen ja voi vaihdella (eri lähteiden mukaan) 1-300 mg/g. Keskimääräinen indikaattori vaihtelee välillä 30 mg/g. Kun otetaan huomioon, että yleisin AM-2201:n antotapa on tupakointi, seoksen tarkkojen annosten määrittäminen on mahdotonta. Tutkimustietoja analysoimalla voidaan kuitenkin tehdä puhtaan aineen annosporrastus THC:n ja CBD:n prosenttiosuuden mukaan aineessa. Niinpä АМ-2201:n pienin aloitusannos (mukaan lukien EMCDDA:n tiedot), johon liittyy merkittäviä ja havaittavia kliinisiä vaikutuksia, on 3-4 μg/kg. Keskimääräiset annokset vaihtelevat 8-17 μg/kg. Yli 20 μg/kg:n annos on suuri, ja sen katsotaan merkitsevän suurinta riskiä voimakkaiden haittavaikutusten kehittymiselle. Koska haittavaikutusten kehittymisen riski on mahdollisesti suuri, AM-2201:n käyttöä suurina annoksina ei suositella fyysisen ja psyykkisen tilan hallinnan menettämisen vuoksi. Inhalaation kautta annosteltuna vaikutukset alkavat 5 minuutin kuluessa ja vaikutukset ovat suurimmillaan 30-50 minuutin kuluttua. Vaikutukset voivat kestää 60-180 minuuttia, jälkivaikutus kestää annoksesta riippuen jopa 5 tuntia.
Aineen positiivisiin toivottaviin vaikutuksiin kuuluvat aivan samat vaikutukset, joita esiintyy THC:n käytön seurauksena: euforia, kohtalainen rentoutuminen, iloinen käytös, joitakin harhoja ja niin edelleen. Ottaen kuitenkin huomioon, että AM-2201 on synteettinen kannabinoidi (ja sen farmakodynaamisen spesifisyyden vuoksi), sillä on voimakkaampia sivuvaikutuksia, joita ovat mm. seuraavat: heiluminen (horjuva kävely), heikentynyt koordinaatio, kohonnut verenpaine (tai voimakas lasku) ja pulssi, afasia, kouristukset, aggressiivinen käyttäytyminen, hitaat liikkeet, sidekalvon punoitus, hallusinaatiot, uneliaisuus, sopor tai kooma, silmäluomien vapina, ienverenvuoto, mydriaasi, disorientaatio, ahdistuneisuus ja paranoia, masennus (jälkivaikutuksina), harvoin esiintyy depersonalisaatio/dealisaatio-oireyhtymä. Myös kielteisiä vaikutuksia ovat takykardia, levottomuus, hallusinaatiot, hypertensio, verensokerin lievä nousu, hypokalemia, oksentelu, rintakipu, kouristukset, myoklonia, vakava ahdistus, joka johtaa paniikkikohtauksiin ja akuutti psykoosi.
AM-2201:n myrkyllisyyttä on tutkittu vain etuaivojen primaarisilla hermosoluilla, ja se osoitti sytotoksisuuden indusoituvan pitoisuudesta riippuen. Esi-inkuboinnin aikana CB1:n selektiivisen antagonistin kanssa АМ-2201:n (30 μM) sytotoksisuus heikkeni, mikä osoittaa CB1-reseptorien tärkeän roolin tämän solulinjan sytotoksisuuden induktiossa, ei muissa mekanismeissa. Lisäksi АМ-2201:n sytotoksisuus tapahtuu apoptoosin kautta ja sitä välittävät kaspaasit, mikä viittaa voimakkaaseen neurotoksiseen vaikutukseen. Tämän aineen lipofiilisen luonteen vuoksi ei voida sulkea pois sitä, että korkeampia pitoisuuksia esiintyy syvissä osissa (kertymisvaikutuksen kautta) tai ruoansulatuskanavan epiteelisoluissa (jotka altistuvat suoraan savulle tai puhtaalle aineelle). AM-2201:n neurotoksisuudesta on osoituksena se, että endokannabinoidijärjestelmä muodostuu kehittyvässä keskushermostossa jo hedelmöityshetkestä lähtien, ja myös se, että endokannabinoidijärjestelmään puuttuva kannabimimeetti -55,212-2 aiheuttaa jälkeläisissä anenkefaliaa ja neurologisia käyttäytymishäiriöitä. Voidaan myös olettaa, että aineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet huomioon ottaen se voi siirtyä sikiön kudoksiin istukan kautta. Yleisimpiä kliinisiä vieroitusoireita ovat: ahdistuneisuus, epävakaa mieliala, itkukohtaukset, sisäisen tyhjyyden tunne, hengenahdistus, hyperakusis, somaattinen kipu, hyperventilaatio, voimakas hikoilu, motorinen ja sisäinen ahdistuneisuus, unettomuus, yskä, keskittymiskyvyn heikkeneminen.
Aineen positiivisiin toivottaviin vaikutuksiin kuuluvat aivan samat vaikutukset, joita esiintyy THC:n käytön seurauksena: euforia, kohtalainen rentoutuminen, iloinen käytös, joitakin harhoja ja niin edelleen. Ottaen kuitenkin huomioon, että AM-2201 on synteettinen kannabinoidi (ja sen farmakodynaamisen spesifisyyden vuoksi), sillä on voimakkaampia sivuvaikutuksia, joita ovat mm. seuraavat: heiluminen (horjuva kävely), heikentynyt koordinaatio, kohonnut verenpaine (tai voimakas lasku) ja pulssi, afasia, kouristukset, aggressiivinen käyttäytyminen, hitaat liikkeet, sidekalvon punoitus, hallusinaatiot, uneliaisuus, sopor tai kooma, silmäluomien vapina, ienverenvuoto, mydriaasi, disorientaatio, ahdistuneisuus ja paranoia, masennus (jälkivaikutuksina), harvoin esiintyy depersonalisaatio/dealisaatio-oireyhtymä. Myös kielteisiä vaikutuksia ovat takykardia, levottomuus, hallusinaatiot, hypertensio, verensokerin lievä nousu, hypokalemia, oksentelu, rintakipu, kouristukset, myoklonia, vakava ahdistus, joka johtaa paniikkikohtauksiin ja akuutti psykoosi.
AM-2201:n myrkyllisyyttä on tutkittu vain etuaivojen primaarisilla hermosoluilla, ja se osoitti sytotoksisuuden indusoituvan pitoisuudesta riippuen. Esi-inkuboinnin aikana CB1:n selektiivisen antagonistin kanssa АМ-2201:n (30 μM) sytotoksisuus heikkeni, mikä osoittaa CB1-reseptorien tärkeän roolin tämän solulinjan sytotoksisuuden induktiossa, ei muissa mekanismeissa. Lisäksi АМ-2201:n sytotoksisuus tapahtuu apoptoosin kautta ja sitä välittävät kaspaasit, mikä viittaa voimakkaaseen neurotoksiseen vaikutukseen. Tämän aineen lipofiilisen luonteen vuoksi ei voida sulkea pois sitä, että korkeampia pitoisuuksia esiintyy syvissä osissa (kertymisvaikutuksen kautta) tai ruoansulatuskanavan epiteelisoluissa (jotka altistuvat suoraan savulle tai puhtaalle aineelle). AM-2201:n neurotoksisuudesta on osoituksena se, että endokannabinoidijärjestelmä muodostuu kehittyvässä keskushermostossa jo hedelmöityshetkestä lähtien, ja myös se, että endokannabinoidijärjestelmään puuttuva kannabimimeetti -55,212-2 aiheuttaa jälkeläisissä anenkefaliaa ja neurologisia käyttäytymishäiriöitä. Voidaan myös olettaa, että aineen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet huomioon ottaen se voi siirtyä sikiön kudoksiin istukan kautta. Yleisimpiä kliinisiä vieroitusoireita ovat: ahdistuneisuus, epävakaa mieliala, itkukohtaukset, sisäisen tyhjyyden tunne, hengenahdistus, hyperakusis, somaattinen kipu, hyperventilaatio, voimakas hikoilu, motorinen ja sisäinen ahdistuneisuus, unettomuus, yskä, keskittymiskyvyn heikkeneminen.
Last edited by a moderator: