Johdanto
Bupropioni, jota myydään nimellä Wellbutrin (kestovapautuvana, välittömästi vapautuvana tai pidennettynä vapautumismuotona), Zyban ja joka tunnetaan myös nimellä amfebutamoni, on katinonilääkitys, jota käytetään merkinnällä merkittyihin masennushäiriöihin ja tupakoinnin lopettamiseen. Bupropionia käytetään myös off-label-käytössä kausiluonteiseen affektiiviseen häiriöön ja ADHD:hen. Bupropionia käytetään myös virkistyskäytössä sen deliriumin kaltaisten ja stimuloivien vaikutusten vuoksi. Se on noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estäjä (NDRI) ja nikotiini-asetyylikoliinireseptorin antagonisti. Se saattaa vaikuttaa deliriumin kaltaisiin vaikutuksiinsa nikotiinisten asetyylikoliinireseptorien antagonismin kautta.
Tämä käsikirja esittää tämän aineen yksinkertaisen synteesin, jossa on yksityiskohtainen selitys menetelmän jokaisesta vaiheesta. Menetelmä ei vaadi paljon kemikaaleja, lasitarvikkeita ja taitoja, ja sen saanto on melko hyvä. Tämän aiheen lopussa on myös synteesin video-opastus.
Bupropioni on katinoniluokkaan kuuluva molekyyli, jonka fenyylirenkaan R3:een on substituoitu klooriatomi ja aminoryhmään tert-btyyliamiini. Katinonit ovat amfetamiinien alaluokka, ja niillä on yhteinen amfetamiinin ydinrakenne, joka koostuu fenyylirenkaasta, joka on sidottu aminoryhmään (NH2) etyyliketjun kautta, ja metyylisubstituutiosta Rα:ssa. Bupropioni ja muut katinonit eroavat toisistaan sen perusteella, että ne ovat ketonisubstituutiota amfetamiinirungon beetahiilessä, eli ne ovat β-keto-amfetamiineja.
Vaikeusaste: 4/10Tämä käsikirja esittää tämän aineen yksinkertaisen synteesin, jossa on yksityiskohtainen selitys menetelmän jokaisesta vaiheesta. Menetelmä ei vaadi paljon kemikaaleja, lasitarvikkeita ja taitoja, ja sen saanto on melko hyvä. Tämän aiheen lopussa on myös synteesin video-opastus.
Bupropioni on katinoniluokkaan kuuluva molekyyli, jonka fenyylirenkaan R3:een on substituoitu klooriatomi ja aminoryhmään tert-btyyliamiini. Katinonit ovat amfetamiinien alaluokka, ja niillä on yhteinen amfetamiinin ydinrakenne, joka koostuu fenyylirenkaasta, joka on sidottu aminoryhmään (NH2) etyyliketjun kautta, ja metyylisubstituutiosta Rα:ssa. Bupropioni ja muut katinonit eroavat toisistaan sen perusteella, että ne ovat ketonisubstituutiota amfetamiinirungon beetahiilessä, eli ne ovat β-keto-amfetamiineja.
Välineet ja lasitavarat.
- 50 ml:n pyöreäpohjainen pullo (RBF);
- magneettisekoitin, jossa on lämmitin;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- 50 ml:n painetta tasaava tippusuppilo;
- Vesihaute, jossa on jäätä;
- Rotovap-laite;
- Tyhjiölähde;
- Suppilo;
- 250 tai 500 ml:n erotussuppilo;
- Buchnerin kolvi ja suppilo [pienille määrille voidaan käyttää Schott-suodatinta];
- Laboratoriomittakaava (0,01-100 g on sopiva) [riippuu synteesin kuormituksesta];
- Laboratorioluokan lämpömittari (10 °C-100 °C);
- 500 ml x2; 100 ml x2 dekantterilasit;
- 250 ml x2 Erlenmeyerpulloa;
- Suodatinpaperi;
- pH-indikaattoripaperi;
- Pasteur-pipetti (väliaine);
- Lasisauva ja lastat;
Reagenssit.
- 1,0 g (5,9 mmol) 3'-klooripropiofenonia (1);
- 5,0 ml dikloorimetaania (CH2Cl2);
- 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M bromiliuosta (Br2) dikloorimetaanissa;
- 5 ml t-Butyyliamiinia;
- 5 ml N-metyylipyrrolidinonia (NMP);
- ~ 250 ml tislattua vettä;
- 75 ml Dietyylieetteriä (tai petrolieetteriä);
- ~100 g Kaliumkarbonaatti vedetön (K2CO3) [tai MgSO4, Na2SO4];
- ~50 ml suolahappoliuosta (HCl:isopropyylialkoholi 20:100 v:v);
Bupropionihydrokloridi [2-(tert-butyyliamino)-1-(3-kloorifenyyli)propan-1-oni-hydrokloridi]
Kiehumispiste: 334,8 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 233-234 °C;
Molekyylipaino: 276,2 g/mol;
Tiheys: N/D;
CAS-numero: 31677-93-7 [34911-55-2 vapaa emäs].
Menettely
3'-klooripropiofenoni (1) - 2-bromi-3'-klooripropiofenoni (2)
Laitetaan 1,0 g (5,9 mmol) 3'-klooripropiofenonia (1) 50 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin (RBF), lisätään 5,0 ml dikloorimetaania (CH2Cl2) ja magneettisekoitin ja sekoitetaan, kunnes kiinteä aine liukenee. Kiinnitä pullo huppuun ja kiinnitä 50 ml:n paineentasauspisaransuppilo. Laita suppiloon 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M Br2-liuosta CH2Cl2:ssa ja lisää muutama tippa RBF:ään. Jos reaktio ei ala välittömästi (bromin värin katoamisen perusteella), lämmitä kolvia lyhyesti kädelläsi tai lämminvesihauteessa. Kun reaktio alkaa, bromin väri häviää nopeasti, ja RBF on asetettava jäähauteeseen. Bromiliuosta voidaan nyt lisätä pulloon pisaroittain sekoittaen; lisää bromiliuosta juuri niin nopeasti, että bromin väri on hävinnyt ennen seuraavan pisaran lisäämistä. Kun kaikki bromi on lisätty, poistetaan tippusuppilo ja asetetaan yksinkertainen tislauslaite tai rotovap-laite. Tislaa liuotin reaktioseoksesta asettamalla sekoitettu RBF lämmitettyyn (55-60°С) vesihauteeseen. Kun kaikki dikloorimetaani on tislautunut (haihtumishäviöiden vuoksi kerätään hieman alle 10 ml) ja tisleen lämpötilan on noustava 40 °C:een (dikloorimetaanin b.p.), poistetaan tislauslaite.
Laitetaan 1,0 g (5,9 mmol) 3'-klooripropiofenonia (1) 50 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin (RBF), lisätään 5,0 ml dikloorimetaania (CH2Cl2) ja magneettisekoitin ja sekoitetaan, kunnes kiinteä aine liukenee. Kiinnitä pullo huppuun ja kiinnitä 50 ml:n paineentasauspisaransuppilo. Laita suppiloon 6,0 ml (6,0 mmol) 1,0 M Br2-liuosta CH2Cl2:ssa ja lisää muutama tippa RBF:ään. Jos reaktio ei ala välittömästi (bromin värin katoamisen perusteella), lämmitä kolvia lyhyesti kädelläsi tai lämminvesihauteessa. Kun reaktio alkaa, bromin väri häviää nopeasti, ja RBF on asetettava jäähauteeseen. Bromiliuosta voidaan nyt lisätä pulloon pisaroittain sekoittaen; lisää bromiliuosta juuri niin nopeasti, että bromin väri on hävinnyt ennen seuraavan pisaran lisäämistä. Kun kaikki bromi on lisätty, poistetaan tippusuppilo ja asetetaan yksinkertainen tislauslaite tai rotovap-laite. Tislaa liuotin reaktioseoksesta asettamalla sekoitettu RBF lämmitettyyn (55-60°С) vesihauteeseen. Kun kaikki dikloorimetaani on tislautunut (haihtumishäviöiden vuoksi kerätään hieman alle 10 ml) ja tisleen lämpötilan on noustava 40 °C:een (dikloorimetaanin b.p.), poistetaan tislauslaite.
2-Bromi-3'-klooripropiofenoni (2) vapaaksi bupropionin emäkseksi (3)
Tässä vaiheessa kolviin jäävä pieni määrä tiheää nestettä on 2-bromi-3'-klooripropiofenonia (2), joka on lievä kyynelkaasua aiheuttava aine (ks. varotoimet edellä). Lisää kolviin suppilon avulla 10 ml t-butyyliamiinin ja N-metyylipyrrolidinonin (NMP) 50:50 seosta ja kuumenna (tulpaton) kolvi 55-60 °C:ssa (vesihauteessa sekoittaen 10 minuuttia). Kolvi sisältää nyt (3), bupropionin vapaan perusmuodon. [Vaikka suurin osa kyynelkaasua (2 ) on kulunut (3) muodostettaessa, työskentelyä on jatkettava hupussa]. Pullossa on (3): n lisäksi kaksi muuta ainetta: ylimääräinen t-butyyliamiini ja NMP-liuotin. Kaikki kolme ainetta liukenevat eetteriin, mutta kaksi viimeksi mainittua liukenevat myös veteen, kun taas (3 ) vapaana emäksenä ei liukene. Hyödynnämme näitä liukoisuuseroja eristääksemme tuotteemme puhtaassa muodossa. Siirretään pullon sisältö erotussuppiloon, lisätään 25 ml tislattua vettä ja uutetaan seos kolme kertaa 25 ml:n annoksilla eetteriä (tai petrolieetteriä), kerätään ja yhdistetään eetteriuutteet dekantterilasiin. Muista ravistaa erotussuppiloa hyvin jokaisen uuton aikana ja odota, että kerrokset erottuvat kokonaan toisistaan. [Varoitus! Eetteri on hyvin haihtuvaa ja paine kehittyy!] Eetterikerros (eetterikerrokset) on (ovat) päällimmäisenä ja sisältävät tuotteen (3), kun taas vesikerros on alhaalla. Vesikerros sisältää NMP-liuotinta ja ylimääräistä t-butyyliamiinia; hävitä tämä kerros, huuhtele suppilo tislatulla vedellä ja palauta yhdistetyt eetteriuutteet erotussuppiloon. Ravistetaan eetteriliuosta viisi kertaa 25 ml:n vesiannoksilla, annetaan kerrosten erottua toisistaan joka kerta ja hävitetään sitten vesikerros. Siirretään eetteriliuos puhtaaseen, kuivaan Erlenmeyer-kolviin ja poistetaan jäljellä oleva vesi sekoittamalla sitä dekantterilasissa vedettömän K2CO3:n (tai MgSO4:n, Na2SO4:n) kanssa. K2CO3:a on lisättävä, kunnes uusi aine pyörähtää vapaasti liuottimessa ilman, että se paakkuuntuu. Keskimääräinen saanto 75-85 %.
Tässä vaiheessa kolviin jäävä pieni määrä tiheää nestettä on 2-bromi-3'-klooripropiofenonia (2), joka on lievä kyynelkaasua aiheuttava aine (ks. varotoimet edellä). Lisää kolviin suppilon avulla 10 ml t-butyyliamiinin ja N-metyylipyrrolidinonin (NMP) 50:50 seosta ja kuumenna (tulpaton) kolvi 55-60 °C:ssa (vesihauteessa sekoittaen 10 minuuttia). Kolvi sisältää nyt (3), bupropionin vapaan perusmuodon. [Vaikka suurin osa kyynelkaasua (2 ) on kulunut (3) muodostettaessa, työskentelyä on jatkettava hupussa]. Pullossa on (3): n lisäksi kaksi muuta ainetta: ylimääräinen t-butyyliamiini ja NMP-liuotin. Kaikki kolme ainetta liukenevat eetteriin, mutta kaksi viimeksi mainittua liukenevat myös veteen, kun taas (3 ) vapaana emäksenä ei liukene. Hyödynnämme näitä liukoisuuseroja eristääksemme tuotteemme puhtaassa muodossa. Siirretään pullon sisältö erotussuppiloon, lisätään 25 ml tislattua vettä ja uutetaan seos kolme kertaa 25 ml:n annoksilla eetteriä (tai petrolieetteriä), kerätään ja yhdistetään eetteriuutteet dekantterilasiin. Muista ravistaa erotussuppiloa hyvin jokaisen uuton aikana ja odota, että kerrokset erottuvat kokonaan toisistaan. [Varoitus! Eetteri on hyvin haihtuvaa ja paine kehittyy!] Eetterikerros (eetterikerrokset) on (ovat) päällimmäisenä ja sisältävät tuotteen (3), kun taas vesikerros on alhaalla. Vesikerros sisältää NMP-liuotinta ja ylimääräistä t-butyyliamiinia; hävitä tämä kerros, huuhtele suppilo tislatulla vedellä ja palauta yhdistetyt eetteriuutteet erotussuppiloon. Ravistetaan eetteriliuosta viisi kertaa 25 ml:n vesiannoksilla, annetaan kerrosten erottua toisistaan joka kerta ja hävitetään sitten vesikerros. Siirretään eetteriliuos puhtaaseen, kuivaan Erlenmeyer-kolviin ja poistetaan jäljellä oleva vesi sekoittamalla sitä dekantterilasissa vedettömän K2CO3:n (tai MgSO4:n, Na2SO4:n) kanssa. K2CO3:a on lisättävä, kunnes uusi aine pyörähtää vapaasti liuottimessa ilman, että se paakkuuntuu. Keskimääräinen saanto 75-85 %.
Bupropionin vapaa emäs (3) bupropionihydrokloridiksi (4)
Tässä vaiheessa dekantterilasissa on bupropionin vapaan emäksen (3) liuos eetterissä. Useimpien amiinien tavoin tämän yhdisteen vapaa emäs liukenee eetteriin ja liukenemattomana veteen. Mutta kun (3) reagoi hapon kanssa, siitä muodostuu suola, jonka liukoisuus on päinvastainen: se on liukenematon eetteriin mutta liukenee veteen. Useimmat lääkeaineet ovat amiineja, kuten bupropioni, ja niitä markkinoidaan ja annetaan lähes aina niiden suolamuodossa, yleensä kloridina. Vanhan käytännön mukaisesti amiiniklorideja kutsutaan farmasiassa ja lääketieteessä "hydrokloridiksi": esim. morfiinihydrokloridi, fluoksetiinihydrokloridi (Prozac). Muodostamme hydrokloridisuolan liuotinseoksessa, joka koostuu pääasiassa eetteristä, jotta se saostuu kiteisenä. Eetteriliuos dekantoidaan puuvillalla löyhästi tukitun suppilon läpi kuivaan dekantterilasiin, joka on jäähdytetty jäähauteessa. Jäljelle jäävä valkoinen jauhe on kuiva-aine, K2CO3. Sekoitetaan tämä jauhe tuoreeseen eetteriin niin paljon, että se peittyy, annetaan sen laskeutua ja dekantoidaan eetteri saman puuvillatulpallisen suppilon läpi (tai käytetään yksinkertaista suodatinpaperia) jäähauteessa olevaan dekantterilasiin. Voit sitten hävittää puuvillatulpan ja K2CO3-kuivausaineen. Lisää Pasteur-pipetillä jäähdytettyyn eetteriliuokseen käsin sekoittaen tippa kerrallaan konsentroitua HCl:isopropyylialkoholia sisältävää 20:100 v:v-liuosta, kunnes dekantterilasin sisältö on pH-paperin mukaan hapanta. Tarvitaan muutama pipettitäysi; testaa pH koskettamalla liuoksella kostutettua sekoitustankoa pienellä vedellä kostutetulla pH-paperin palalla. Noin puolivälissä ekvivalenssipisteen saavuttamista dekantterilasiin alkaa muodostua kimaltelevia valkoisia bupropionihydrokloridikiteitä (4). Kun dekantterilasin pH on < 3, happoa on lisätty riittävästi. Peitä dekantterilasi löyhästi kellolasilla ja anna sen jäähtyä perusteellisesti 5-10 minuuttia jäähauteessa. Kerää kiteet varovasti tyhjiösuodattamalla, pese ne kahdesti pienillä annoksilla eetteriä ja anna niiden kuivua ilmassa. [Älä pakota nopeaa ilmavirtaa kiteiden läpi tyhjiösuodatuksen aikana; jos teet niin, niihin voi kehittyä staattinen sähkövaraus, ja kun niitä lähestytään lastalla, ne hyppivät ympäri penkkiä kuin meksikolaiset hyppivät pavut.]]
Synteesin video-opastus
Last edited by a moderator: