Jotta voimme vastata kysymykseen, meidän on määriteltävä joitakin reseptorien dynamiikkaa ja vastaavia vaikutuksia.
On todettu, että klassisten psykedeelien kerta-annostelun jälkeen tapahtuu 5-HT2a-reseptorien massiivinen ja pitkäkestoinen desensitisaatio, joka johtaa takyfylaksian ilmiöön - vaikutuksen ilmentymisen huomattavaan vähenemiseen, kun lääkettä otetaan uudelleen käyttöön. Tämä ei kuitenkaan vaikuta riittävän spesifiseltä, sillä on olemassa muitakin aineita, jotka aiheuttavat reseptorien massiivista desensitisaatiota/sisällyttämistä (esim, CB1-agonistit).
Huomion keskipiste siirtyy farmakodynamiikkaan: klassiset psykedeelit vaikuttavat serotonergiseen järjestelmään, joka puolestaan säätelee sekä toonisia että faasisia dopaminergisten neuronien purkautumistapoja ventraalisen korkin alueella sekä moduloi dopamiinisynapsien toimintaa viereisessä ytimessä.
On osoitettu, että jos "dopamiinin takaisinoton estämisen" ominaisuus lisätään serotoniinin takaisinoton ominaisuuteen, riippuvuutta aiheuttava potentiaali ja väärinkäytön mahdollisuus pienenee moninkertaisesti. Mielestäni tämä on melko hyödyllinen havainto sekä harjoittavien narkomaanien että lääkekehitykseen osallistuvien ihmisten kannalta. Yllättävää kyllä, yhdessäkään kemiallisen riippuvuuden hoidon oppaassa ei mainita SSRI-lääkkeiden tai serotoniinin uudelleenottoa lisäävien aineiden käyttöä, ja se on sääli.
Siirrytään eteenpäin. Kuten tiedämme, eri serotoniinireseptorin alatyypeillä on erilaiset vaikutukset dopamiinitasoihin nAcc:ssa (viereisessä ytimessä), ja siksi niillä on erilaiset vaikutukset huumeiden etsintäkäyttäytymiseen ja sen vahvistaviin ominaisuuksiin.
5-HT2a lisää dopamiinin vapautumista ja lisää psykoaktiivisen aineen riippuvuutta. Kun otetaan huomioon edellä mainittu tosiasia, riippuvuutta on mahdollista ehkäistä joko etukäteen (vähentämällä 5-HT2a-reseptorin tiheyttä esimerkiksi antipsykoottisella lääkkeellä) tai estämällä reseptori tai pysäyttämällä reseptorin oma/intrinsinen aktiivisuus käyttämällä käänteisagonistia, kuten eplivanseriinia. Tämä on hyvin tärkeä ja hienovarainen seikka. Huumeriippuvuuden katkeamisen mekanismeja tutkitaan edelleen, sen estämiseksi ei ole olemassa ihanteellisia lähestymistapoja. 5-HT2a saattaa kuitenkin todella olla mukana. Katanseriinin ottaminen vähentää huomattavasti uudelleensitoutumisnopeutta (aiheuttaa hajoamisen tietyissä olosuhteissa), aivan kuten alkoholisti hajoaa alkoholipullon nähdessään.
5-HT2b. Tästä reseptorista on vain vähän tietoa, vielä vähemmän sen selektiivisestä aktivoinnista. On totta, että on olemassa yksi yhdiste, 6-APB, joka on empatogeeni, jonka vaikutukset muistuttavat MDMA:n vaikutuksia. Sen affiniteetti 5-HT2b:hen on 100 kertaa suurempi kuin 5-HT2a:n ja 5-HT2c:n. Bluelight.org- ja erowid.org-sivustojen raporttien mukaan siitä ei ole havaittu erityistä himoa tai fyysistä riippuvuutta.
Lopuksi huumeidenvastaisen ohjelman päävieras, 5-HT2c! Tämän reseptorin selektiiviset agonistit vähentävät himoa, itsesyöttöä ja muita riippuvuutta aiheuttavien aineiden vaikutuksia, ja markkinoilla on jo tällaisia sankareita - lorcaserin.
Tällä anorektisella lääkkeellä on voimakas riippuvuuden vastainen potentiaali, ja bonuksena on, että se helpottaa psy-trance-taustakuvan visualisointia
5-HT2c aktivoimalla VTA:n GABAergiset interneuronit estää DA-neuronien ampumisen, kaikki tarpeeksi proosallista, mutta siinä ei ole kaikki. Vaikka dopamiini saavuttaa nAcc: n, siellä oleva 5-HT2c-reseptori estää solunsisäisen signaloinnin kautta DARPP-32-fosforylaatiota, ja tämä on erittäin tärkeä näkökohta solunsisäisessä uudelleenjärjestelyssä riippuvuudessa. Valitettavasti tai onneksi dopamiini ei putoa dorsaalisessa striatumissa 5-HT2c-aktivoinnista.
Perus nAcc-VTA-vahvistuspiirillämme on oma feedforward. Se koostuu niin sanotuista keskimmäisistä piikittävistä neuroneista, jotka lähettävät GABAergiset "lonkeronsa" takaisin VTA:n DA-neuroneihin. 5-HT2c aktivoi ne, mutta D1-reseptori estää ne. Johtopäätös on yksinkertainen: kun stimulantit lisäävät dopamiinitasoja nAcc:ssa, ne häiritsevät/katkaisevat/vaurioittavat negatiivisen palautesilmukan, mikä lisää huomattavasti soluoppimisen mahdollisuuksia. Muistutan biokatsojia siitä, että supernootropiat ovat syrjäytyneiden D1-reseptoriagonistien tasossa, joita on kuitenkin runsaasti muilla oppimisen kannalta keskeisillä alueilla, kuten hippokampuksessa.
Toinen psykostimulanttien ja 5-HT2c-agonistien elektrofysiologinen esiaste on solujen herätettävyyden muuttuminen kaliumkanaviin kohdistuvan vaikutuksen kautta K.v1.x
Mikä on vastaus tämänpäiväiseen kysymykseen?
Klassisilla psykedeeleillä on riippuvuutta ehkäiseviä ominaisuuksia, mutta entä selektiiviset 5-HT2a -agonistit - ajattele itse.