Karfentaniilin synteesi
"Esimerkiksi karfentaniili on noin 4000 kertaa voimakkaampi kuin heroiini, ja sillä on erittäin suotuisa terapeuttinen indeksi [...]. Näin ollen kahden kemistin helpolla viikon työllä voitaisiin tuottaa 1 (yksi) kilogramma karfentaniilia, joka vastaisi neljää tonnia puhdasta heroiinia."
Seokseen, jossa on 102 osaa fenetyylipiperidoni-4:ää, 47 osaa aniliinia ja 370 osaa etikkahappoa, lisätään pisaroittain liuosta, jossa on 36 osaa KCN:ää 100 osassa vettä, 35-45 °C:n lämpötilassa (eksoterminen reaktio). Kun lisäys on valmis, jäähdytysallas poistetaan ja kokonaisuutta sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos kaadetaan 650 osaan ammoniumhydroksidia ja lisätään 500 osaa murskattua jäätä. Seos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen uute kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä, suodatettiin ja haihdutettiin. Resudie (kiinteä aine) trituroitiin diisopropyleetterissä (DIPE). RT:ssä pitämisen jälkeen saadaan 4-anilino-4-syano-1-(2-fenyylietyyli)-piperidiini (I); mp 120-121 °C.
Lisätään 4500 osaan konsentroitua H2SO4:aa annos kerrallaan 710 osaa (I):tä pitäen lämpötilan alle 25 C. Kun se on valmis, sekoittamista jatketaan yön yli RT:ssä. Reaktioseos kaadetaan 10 000 osan murskatun jään ja 3600 osan ammoniumhydroksidin seokseen. Tuote uutettiin kloroformilla, uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoitetaan 140 osassa DIPE:tä, jäähdytetään, tuote suodatetaan pois ja kuivataan, jolloin saadaan 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksamidi (II), mp 182,5 °C.
Seosta, jossa on 105 osaa (II), 53,7 osaa KOH:ta ja 275 osaa etyleeniglykolia, sekoitetaan ja refluksoidaan 20 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen RM kaadetaan 1000 osaan vettä ja kokonaisuus suodatetaan. Suodos happamoitetaan voimakkaasti HCl-liuoksella, kunnes muodostunut sakka tulee liuokseen. Tämän jälkeen liuos emäksytetään voimakkaasti konsentroidulla NaOH-liuoksella (exoterminen rxn) ja suodatetaan kuumana.Natriumsuolan annetaan kiteytyä suodoksesta. Se suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan 4-(fenyyliamino)-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiinikarboksyylihappo, natriumsuola (III), mp >300 °C (dek).
Liuosta, jossa on 62,3 osaa (III) 340 osassa HMPA:ta (heksametyylifosforitriamidi, voidaan korvata DMSO:lla), sekoitetaan ja kuumennetaan 100 °C:seen. Jäähdytyksen jälkeen 10 °C:seen lisätään pisaroittain 28,4 osaa jodimetaania (hieman eksoterminen reaktio). Kun reaktio on valmis, sekoittamista jatketaan 24 tuntia RT:ssä. Sitten reaktioseos kaadetaan veteen (800 osaa) ja tuote uutetaan tolueenilla. Uutetta pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Öljyinen jäännös jähmettyy trituroinnissa DIPA:ssa, jolloin saadaan metyyli-4-(fenyyliamino)- 1-(2-fenetyyli)-4-piperidiinikarboksylaatti (IV), mp 94,9 C.
Seosta, jossa on 33,8 osaa (IV) ja 100 osaa propionihappoanhydridiä, sekoitetaan ja refluksoidaan 6,5 tuntia. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä yön yli RT:hen sekoittaen ja kaadetaan jääveteen. Tuote uutetaan tolueenilla, uute pestään vedellä, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös muunnetaan sitraattisuolaksi IPA:ssa ja dietyylieetterissä. Öljyinen suola trituroidaan IPA:n ja eetterin seoksessa, kiinteä tuote suodatetaan pois ja kiteytetään kahdesti ensin IPA:sta ja sitten asetonista, kuivataan tyhjiössä 100 C:ssa, jolloin saadaan karfentaniilisitraattia, mp 151-154 °C. Oksalaattisuolan ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, mikä tarkoittaa, että 100 kg:n elimistöön tarvitaan vain 0,06 mg.
Tiedoksi, että 3-metyylifentanyylin (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) synteesi on J. Med. Chem. vol 17, nro 10, s. 1047 (1974).
Liuos, jossa oli 60,5 g (0,929 moolia) kaliumsyanidia 181 ml:ssa vettä, lisättiin hitaasti sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 127 g (0,625 moolia) 1-(beeta-fenetyyli)-4-piperidonia ja 87,1 g (0,935 moolia) aniliinia 635 ml:ssa jääetikkaa 25°-30 °C:ssa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu yhteensä 45 tuntia huoneenlämmössä, se kaadettiin 900 g jään ja 1610 ml:n väkevän ammoniumhydroksidin seokseen sekoittaen kahden tunnin ajan, jolloin ruskea kiinteä aine saostui. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteyttämällä isopropanolista saatiin yhteensä 125 g (saanto 66 %) tuotetta 1-(beeta-fenetyyli)- 4-((N-fenyyliamino)-4-piperidiinikarbonitriili ruskeina kiteinä, m.p. 119°-120°C.
Muurahaishappoa (600 ml) lisättiin 600 ml:aan etikkahappoanhydridiä sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei ylittänyt 42 °C:ta. Tähän liuokseen lisättiin 119 g (0,39 moolia) 1-(beeta-fenetyyli)- 4-(N-fenyyliamino)-4-piperidiinikarbonitriiliä 5-10°C:ssa sekoittaen. Kun reaktioseos oli seissyt huoneenlämmössä yön yli, se kaadettiin jääveteen ja alkalisoitiin pH 7,4:ään laimealla natriumhydroksidiliuoksella, jonka aikana ruskeanruskea kiinteä aine saostui. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteyttämällä metanolista saatiin 100,4 g (saanto 77,3 %) tuotetta 1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-formyyli-N-fenyyliamino)-piperidiinikarbonitriili valkoisina kiteinä, m.p. 136-138°C.
Suspension, jossa oli 100 g (0,30 moolia) 1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-formyyli-N-fenyyliamino)-piperidiinikarbonitriiliä m 1,0 L vedetöntä metanolia, sekaan lisättiin hitaasti 670 g (18,4 moolia) vetykloridiliuosta 2,0 L vedettömään metanoliin 3-10 °C:ssa. Näin saatua keltaista liuosta refluksoitiin kaksi tuntia, minkä jälkeen metanolin annettiin tislautua pois, kunnes 1,7 l kerättiin seuraavien kolmen tunnin aikana. Tänä aikana saostui valkoista kiinteää ainetta. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 79 g (64,2 %:n saanto) tuotetta, metyyli-1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-fenyyliamino)-4-piperidiini-imidiaattidihydrokloridia, valkoisena kiinteänä aineena, m.p. 196-198 °C (dek).
Suspension, jossa oli 79 g (0,19 moolia) metyyli-1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-fenyyliamino)-piperidiini-imidat-dihydrokloridia 675 ml:ssa vettä, tehtiin emäksiseksi pH 9:een laimealla natriumhydroksidiliuoksella. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiinteä aine kuivattiin tyhjiöeksikaattorissa, jolloin saatiin 61,5 g (98,8 %:n saanto) tuotetta, 1-(beeta-fenetyyli)-4-(fenyyliamino)-piperidiinikarboksamidia, valkoisena kiinteänä aineena, m.p. 181-183°.
Liuoksen, jossa oli 28,4 g (0,088 moolia) 1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksamidia ja 17 g kaliumhydroksidia 114 ml:ssa etyleeniglykolia, annettiin virrata takaisinvirtauksessa 3 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 228 ml:aan jäävettä ja happamoitettiin pH:ksi 6-6,5 väkevällä suolahapolla, jonka aikana saostui ruskeaa kiinteää ainetta. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä. Kiinteä aine suspendoitiin bentseeniin ja vesi poistettiin atseotrooppisella tislauksella. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 28 g (98,3 %:n saanto) tuotetta, 1-(beeta-fenetyyli)-(N-fenyyliamino)-piperidiinikarboksyylihappoa, valkoisena kiinteänä aineena, m.p. 254-255 °C (dek.).
Väkevää rikkihappoa (12 ml) lisättiin hitaasti 25,6 g (0,079 moolia) 1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksyylihapon sekoitettuun suspensioon 95 ml:ssa vedetöntä metanolia. Tuloksena saatua liuosta refluksoitiin yhteensä 73 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 1 L jääveteen, josta saostui rakeinen ruskea kiinteä aine. Seos saatiin emäksiseksi pH:n 7,4:ään laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21 g raakatuotetta, joka kiteytettiin uudelleen N-heksaanista, jolloin saatiin 19,0 g (saanto 71,1 %) haluttua tuotetta, metyyli-1-(beeta-fenetyyli)-4-(N-fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaattia, valkoisina kiteinä, m.p. 92-93 °C.
Seosta, jossa oli 10,0 g (0,03 moolia) metyyli-1-(beeta-fenetyyli)-(N-fenyyliamino)-piperidiinikarboksylaattia ja 100 g (0,77 moolia) propionihappoanhydridiä, kuumennettiin takaisinvirtaukseen 6 tunnin ajan. Tämän jälkeen suurin osa propionihappoanhydridistä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin noin 100 ml:aan jäävettä ja alkalisoitiin pH 8:aan ammoniumhydroksidilla. Seos uutettiin kloroformilla ja uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös, joka painoi noin 12 g, liuotettiin 50 ml:aan isopropanolia ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 3,8 g (0,03 moolia) oksaalihappoa liuotettuna 50 ml:aan isopropanolia. Tuotteen annettiin kiteytyä yön yli huoneenlämmössä. Kun se suodatettiin ja kuivattiin, saatiin 12,2 g (85 %:n saanto) karfentaniilioksalaattia eli metyyli-1-(beeta-fenetyyli)-(N-propionyyli-N-fenyyliamino)-4-piperidiinikarboksylaattioksalaattia, m.p. 183-185 °C.
