Kannabiksen kliininen käyttö

[Brain]

Kannabis sisältää noin 500 molekyyliä 18 kemiallisessa luokassa, mukaan lukien noin 100 kasviperäistä kannabisyhdistettä (fytokannabinoidit), terpeenejä ja flavonoideja. Tunnetuimmat fytokannabinoidit ovat Δ9-tetrahydrokannabinoli (THC) ja kannabidioli (CBD).

Tärkein kannabinoidi on delta-9-tetrahydrokannabinoli (Δ9-THC), joka tunnetaan laajalti psykoaktiivisista vaikutuksistaan. Kannabiskasveja, joiden Δ9-THC-pitoisuus on korkea, kutsutaan marihuanaksi, kun taas kannabiskasveja, joiden kannabidiolipitoisuus on korkea (CBD) ja joiden Δ9-THC-pitoisuus on vähäinen tai olematon, kutsutaan hampuksi. CBD:llä on vähemmän voimakkaita psykotrooppisia vaikutuksia.

Muita kannabinoideja ovat ∆9-tetrahydrokannabinoli ja muut vähemmän tutkitut kannabinoidit, kuten kannababinoli (CBD) ja ∆8-tetrahydrokannabivarin.

Endokannabinoidijärjestelmä
Endokannabinoidijärjestelmä on laajalle levinnyt lipidisignaalijärjestelmä, jolla on monenlaisia säätelytoimintoja elimistössä.

Järjestelmä koostuu kannabinoidireseptoreista 1 (CB1) ja 2 (CB2) sekä endogeenisistä signaaliligandeista, N-arakidonyylietanoliamidista (AEA) ja sn-2-arakidonyyli-glyserolista (2-AG) .

CB1-reseptori

• Aivojen yleisin G-proteiinikytkentäinen reseptori sijaitsee pääasiassa aksoneissa ja presynaptisissa hermopäätteissä.
• Reseptoria on erityisen runsaasti neokorteksissa, hippokampuksessa, basaaliganglioissa, pikkuaivoissa ja aivorungossa.
• Esiintyy myös joissakin muissa kuin CNS-kohteissa

CB2-reseptori

• Niitä esiintyy pääasiassa periferiassa, jossa ne vaikuttavat sytokiineihin ja solujen migraatioon.
• Keskushermostossa CB2-reseptorin ilmentyminen liittyy tulehdukseen ja paikallistuu pääasiassa mikroglioihin.

CB1-reseptorien aktivoituminen presynaptisessa hermopäätteessä johtaa:

• Kaliumkanavien aktivoituminen ja jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien sulkeutuminen.
• presynaptisen päätelaitteen hyperpolarisaatio (tunnetaan nimellä depolarisaation aiheuttama eston suppressio (DSI)).
• Hyperpolarisaatio estää suoraan inhiboivien ja eksitatoristen välittäjäaineiden, kuten glutamaatin, asetyylikoliinin ja dopamiinin, vapautumista.
• Epäsuora muiden välittäjäaineiden, kuten serotoniinin, N-metyyli-D-aspartaatin (NMDA), opiaattien ja γ-aminovoihapon (GABA), suppressio.
• Edellä mainittujen välittäjäaineiden yliaktivoitumisen estäminen, mikä antaa hermosuojan eksitotoksisuutta vastaan.

Tällä hetkellä endokannabinoidien on havaittu säätelevän suoraan ja epäsuorasti useita tärkeitä fysiologisia prosesseja:
Ruokahalu ja ruoansulatus.

• Energia-aineenvaihdunta
• Lämmöntuotanto
• Immuunitoiminta ja tulehdus
• Sydän- ja verisuonitoimintaa.
• hermoston kehitystä
• synaptinen plastisuus, oppiminen ja muisti
• Kipu ja nociception
• Liikkuminen ja psykomotorinen käyttäytyminen
• Uni- ja heräämisjaksot
• Stressin ja tunteiden säätely

Kannabinoidien kliininen farmakologia
Suuri osa kannabinoidien kliinistä farmakologiaa koskevista tiedoista on saatu eksogeenisen kannabinoidin, Δ9-THC:n, ja sen vaikutusten avulla kannabiksen virkistyskäytön aikana.

Farmakodynamiikka
Tutkittuihin kannabinoideihin kuuluu ensisijaisesti Δ9-THC, mutta jonkin verran on tutkittu myös CBD:tä, kannababinolia (CBN), kannabigerolia (CBG) ja tetrahydrokannabivarinia (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC muistuttaa CB1-affiniteetiltaan anandamidia ja on CB1-reseptorien osittainen agonisti, vaikkakin vähemmän tehokas kuin anandamidi.
• Vielä pienempi teho CB2-reseptoreissa kuin CB1-reseptoreissa.
• Osittaisena agonistina THC joko aktivoi näitä reseptoreita tai estää niiden aktivoitumisen muilla kannabinoideilla riippuen näiden reseptorien ilmentymistasosta ja kytkentätehokkuudesta.
• Se on vastuussa marihuanan psykoaktiivisista vaikutuksista. Psykoaktiiviset ominaisuudet välittyvät CB1-reseptorin kautta.
• Sillä on myös voimakkaita antioksidanttisia ominaisuuksia, jotka ovat voimakkaampia kuin α-tokoferoli ja askorbaatti.
• Sillä on myös neuroprotektiivisia ominaisuuksia.

CBD.

• Sillä ei ole havaittavaa psykoaktiivisuutta, ja sillä on alhainen affiniteetti CB1- tai CB2-reseptoreihin.
• Vaikka sillä on alhainen affiniteetti näihin reseptoreihin, viimeaikaiset todisteet viittaavat sen rooliin CB2-antagonistina CB2-reseptorin käänteisagonismin kautta. CB2-antagonismi vaikuttaa osaltaan anti-inflammatoriseen aktiivisuuteen immuunisolujen migraation estämisen kautta.
• Sillä on ehdotettu olevan anti-inflammatorista, analgeettista, pahoinvointia, eettisyyttä, psykoosia ja anksiolyyttistä vaikutusta.

11-hydroksi-▵9-THC: THC:n ensisijainen aktiivinen metaboliitti, joka on osittain vastuussa THC:n psykoaktiivisista vaikutuksista.

CBN: syntyy Δ9 -THC:n hapetusreaktiosta, ja sillä on jonkin verran immunosuppressiivisia ominaisuuksia.

CBG: sillä on osittainen CB1- ja CB2-reseptoriagonistinen aktiivisuus, ja siihen liittyy analgeettisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia.

THCV: toimii CB1-reseptorin antagonistina ja CB2-reseptorin osittaisena agonistina, ja sillä saattaa olla joitakin kouristuksia ehkäiseviä ominaisuuksia.

Kannabikromi - ei psykoaktiivisia ominaisuuksia

Vaikka THC ja CBD vaikuttavat CB1- ja CB2-reseptorien kautta, useita farmakologisia lisävaikutuksia on todennäköisesti.

.

Farmakokinetiikka
Kannabinoideja koskevat farmakokineettiset tiedot koskevat kuitenkin lähes yksinomaan sen tärkeintä ainesosaa, Δ9-THC:tä. Sillä on osittainen agonistinen aktiivisuus sekä CB1- että CB2-reseptoreissa, ja sillä on aktiivisuutta muissa kuin CB-reseptoreissa ja muissa kohteissa kaikkialla elimistössä.

• Tupakointi - Nopeampi vaikutuksen alkaminen (muutamassa minuutissa), korkeammat kannabinoidien pitoisuudet veressä ja farmakodynaamisten vaikutusten lyhyt kesto.
• Höyrystäminen - Vertailukelpoiset pitoisuudet plasmassa kuin kannabista poltettaessa; imeytyminen on kuitenkin jonkin verran nopeampaa.
• Suun kautta annostelu - Hitaampi vaikutuksen alkaminen, alhaisemmat kannabinoidien huippupitoisuudet veressä ja farmakodynaamisten vaikutusten huomattavasti pidempi kesto.
• Δ9-THC on erittäin lipofiilinen ja se jakautuu rasvakudokseen, maksaan, keuhkoihin ja pernaan.
• Kannabistuotteista vapautuvanΔ9-THC:n määrä eikuitenkaan ole tasainen, ja tämä on merkittävä muuttuja lääkkeen farmakokinetiikan arvioinnissa.
• Δ9-THC:n puoliintumisaika harvoin käyttävällä on 1,3 päivää ja usein käyttävällä 5-13 päivää.
• Δ9-THC:n jakautuminen elimistössä on myös ajasta riippuvaista, mutta se alkaa välittömästi imeytymisen jälkeen.
• Suurin osa kannabinoidien metaboliasta tapahtuu maksassa, ja erilaisia metaboliitteja syntyy; tämä riippuu kuitenkin valmisteen laadusta ja antoreitistä. Esimerkiksi Δ9-THC metaboloituu maksassa mikrosomaalisella hydroksylaatiolla ja hapettumisella, jota katalysoivat sytokromi P450 (CYP) -kompleksin entsyymit.

Lääkekannabistuotteet
Markkinoilla on noin 150 hyväksymätöntä lääkekannabistuotetta, joiden on noudatettava lääkekannabista koskevia Australian standardeja.

• CBD:tä sisältävät tuotteet (≥98 % puhdasta CBD:tä) kuuluvat luetteloon 4 [reseptilääkkeet, kun niitä määrätään potilaille, joilla on lääketieteellistä valvontaa edellyttäviä sairauksia].
• THC-tuotteet ovat sitä vastoin valvottuja lääkkeitä (Schedule 8 ) [mikä tarkoittaa, että lääkemääräykset edellyttävät osavaltion tai alueen terveysministeriön hyväksyntää, koska THC on luokiteltu riippuvuuslääkkeeksi].

Monet tuotteet sisältävät erilaisia CBD:n ja THC:n suhteita, esimerkiksi 10:1, 20:1 tai 50:1.

Jotkin tuotteet sisältävät CBD:tä tai THC:tä yksinään erittäin puhdistettuna vaikuttavana farmaseuttisena aineena (API) - sisältäviä formulaatioita, joita kutsutaan usein isolaateiksi. Nämä valmisteet eivät sisällä muita kannabinoideja, terpeenejä tai flavonoideja.

Muut tuotteet sisältävät CBD:tä ja/tai THC:tä yhdessä kannabiskasvin kaikkien ainesosien kanssa, mukaan luettuina muut fytokannabinoidit (esim. kannabikromi, kannabigeroli, ∆9-tetrahydrokannabinolihappo tai kannabidiolihappo) sekä terpeenit ja flavonoidit, joilla kaikilla voi olla terapeuttisia vaikutuksia. Lääkekannabistuotteen tarkan sisällön selvittämiseksi voidaan valmistajalta pyytää analyysitodistus. CBD:n terapeuttiset vuorokausiannokset ovat tyypillisesti 50-1 500 mg, jotka ovat suurempia kuin THC:n annokset, jotka ovat 5-20 mg.

Australian TGA:n rekisteröimät ainoat kannabispohjaiset lääkkeet ovat nabiksimoli (Sativex) ja CBD (Epidyolex) .

Nabiximols (Sativex).

• Tämä erikoisvalmisteinen uute on oro-mucosaalisena suihkeena, jonka keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa on 2-4 tunnin kuluessa.
• 80 mg uutetta (nabiksiimolit) Cannabis sativa L., folium cum flore (Cannabis leaf and flower) -kasvin piparminttuöljyssä, joka vastaa 27 mg delta-9-tetrahydrokannabinolia (THC) ja 25 mg kannabidiolia (CBD) sekä pienempiä määriä muita kannabinoideja (56 mg kannabinoideja yhteensä).
• Se on tarkoitettu multippeliskleroosiin liittyvän spastisuuden hoitoon.

Epidyolex.

• Suun kautta ruiskun kautta.
• Käyttöaiheena vaikeahoitoisten lapsuusiän epilepsioiden hoito.
• Epidyolex sisältää 100 mg CBD:tä/ml seesamiöljyä, eikä siinä ole THC:tä.
• Epidyolex on äskettäin sisällytetty PBS-järjestelmään (Pharmaceutical Benefits Scheme), ja Australian hallitus tukee sen kustannuksia.

Muita kannabiksen lääkkeitä, jotka Australian ulkopuoliset sääntelyviranomaiset ovat rekisteröineet, mutta joita ei ole rekisteröity Australiassa, ovat mm:

Dronabinoli (Marinol).

• THC:n isomeeri, joka on öljypohjainen valmiste, joka voidaan sitten antaa kapselina tai nesteenä. Nimitystä "dronabinoli" käytetään puhtaasta, synteettisesti saadusta delta-9-tetrahydrokannabinolista eikä Sativexissa olevasta uutetusta delta-9-tetrahydrokannabinolista.
• FDA on rekisteröinyt sen AIDS-potilaiden anoreksian hoitoon ja kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon, kun tavanomaiset pahoinvointilääkkeet ovat epäonnistuneet.

Nabiloni.

• Synteettinen kannabinoidianalogi suun kautta annosteltavaksi, jonka huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-4 tunnissa.
• Valmistetaan synteettisesti, ja FDA on rekisteröinyt sen Yhdysvalloissa kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon.

Kannabiksen käyttö mielisairauksissa

Ahdistuneisuushäiriöt

Vuorovaikutuksella CB1-reseptorin kanssa on moduloiva vaikutus:

• GABAergiseen ja glutamatergiseen siirtoon.
• hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akseliin.
• immuunijärjestelmän aktivoituminen
• Neuroplastisuus.
• Anksiolyyttiset (ja masennuslääkkeelliset) vaikutukset voivat välittyä myös CBD:n serotonergisten vaikutusten kautta 5-HT1A-reseptorin aktivoitumisen kautta ja THC:n CB1-reseptoriagonismin kautta.
• Myös limbisten ja paralimbisten aivoalueiden modulaatio on oletettu.
• CBD voi osittain estää THC:n psykoaktiivisia vaikutuksia, mikä johtaa anksiolyysiin.
• Tutkimukset eivät osoita syy-yhteyttä ahdistuksen ja kannabiksen käytön välillä.
• Pieni tutkimus osoitti hyötyjä sosiaalisessa ahdistuneisuushäiriössä.
• Sosiaalisessa ahdistuneisuudessa CBD:n esihoito vähensi merkittävästi ahdistuneisuutta, kognitiivista heikkenemistä ja epämukavuutta sosiaalisen ahdistuneisuuden ryhmän puhe-esityksessä ja vähensi merkittävästi ylivilkkautta heidän ennakoivassa puheessaan verrattuna lumelääkeryhmään.

PTSD

Endokannabinoidireseptoreita on runsaasti prefrontaalisessa aivokuoressa, amygdalassa, PAG:ssä ja hippokampuksessa, joten niillä on merkitystä pelon omaksumisessa ja sammuttamisessa.

Pienessä retrospektiivisessä 80 potilaan tutkimuksessa, jossa analysoitiin PTSD-oireita, havaittiin, että Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV (CAPS) -oireiden pistemäärät pienenivät yli 75 prosenttia silloin, kun potilaat, joilla oli PTSD, käyttivät kannabista, verrattuna tilanteeseen, jossa he eivät käyttäneet. Lisätutkimukset ovat parhaillaan käynnissä.

Nabiloni vähensi tehokkaasti PTSD:hen liittyviä painajaisia, mutta ne uusiutuivat lopettamisen jälkeen.

• Annostus PTSD:ssä: 5 mg 1 tunti ennen nukkumaanmenoa ja titraus 4,0 mg:aan.
• Sietokyky on ollut vaihteleva.
• Pitkäaikaisturvallisuutta ei ole varmistettu.
• Varovaisuutta potilailla, joilla on psykoosi tai BPAD.

Masennus

• Mahdolliset masennuslääkkeelliset vaikutukset välittyvät endokannabinoidijärjestelmän ja 5-HT1A-reseptorin moduloinnista.
• Tulokset kannabinoidien käytöstä masennuksessa ovat ristiriitaisia.
• Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui syöpäpotilaita ja jossa käytettiin nabiksimolia, osoitettiin, että mieliala laski merkittävästi niillä, jotka käyttivät suurinta annosta (11-16 suihketta päivässä ), verrattuna lumelääkkeeseen.
• Kannabiksen ja masennuksen välisen syy-yhteyden vuoksi suurempia THC-annoksia tulisi välttää henkilöillä, joilla on merkittävä masennushäiriö (MDD) tai huono mieliala.
• Mahdollisista haitoista huolimatta lääkekannabiksen käyttäjiä koskeva poikkileikkaustutkimus (1429 käyttäjää ) osoitti, että noin 50 prosenttia käytti lääkekannabista masennukseen ja 58 prosenttia ahdistuneisuuteen, mikä koettiin tehokkaaksi ja lääkemääräysten korvaajaksi.

Unettomuus

• Kroonisen unettomuuden osalta on tehty vain yksi RCT. Tutkimus osoitti, että kannabinoidiuutteen (ZTL-101) kahden viikon yöllinen annostelu kielekkeen alle oli hyvin siedettyä ja paransi unettomuusoireita ja unen laatua henkilöillä, joilla oli kroonisia unettomuusoireita.
• Kannabinoideilla on toissijaisia suotuisia vaikutuksia uneen kipu-, ahdistuneisuus- ja PTSD-potilailla, mutta näyttö on heikkoa.

Psykoosi ja skitsofrenia

• THC, psykoaktiivinen komponentti ja CB1-reseptoriagonisti, liittyy voimakkaasti psykoosiin, ja tiedot viittaavat syy-yhteyteen.
• Tiedot 11:stä eri puolilla Eurooppaa ja Brasiliassa sijaitsevasta paikasta, joihin osallistui potilaita, joilla oli ensimmäisen psykoosin vaihe, osoittivat, että päivittäinen kannabiksen käyttö oli yhteydessä lisääntyneeseen psykoottisen häiriön todennäköisyyteen verrattuna siihen, että kannabista ei ollut koskaan käyttänyt, ja lähes viisinkertaisesti lisääntynyt todennäköisyys, kun käytettiin päivittäin suuripotentiaalisia THC:tä sisältäviä kannabistyyppejä.
• THC:lle altistuminen lisää solunulkoista dopamiinia ja glutamaattia ja pienentää GABA-pitoisuuksia prefrontaalisella aivokuorella, ja striatumin glutamaatin lisääntyminen liittyy akuuttiin kannabiksen aiheuttamaan psykoosiin.
• Kannabidioli (CBD) ei sen sijaan aktivoi voimakkaasti CB1-reseptoria, mikä vaikuttaa osaltaan siihen, että sen haitalliset psykomimeettiset vaikutukset ovat vähäiset.
• CBD tehostaa epäsuorasti endogeenista anandamidisignaalia estämällä rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH) -entsyymin katalysoimaa anandamidin solunsisäistä hajoamista, mikä vaikuttaa osaltaan antipsykoottisiin vaikutuksiin.
• FAAH:n estolle vaihtoehtoisia mekanismeja, jotka vaikuttavat antipsykoottisiin vaikutuksiin, ovat muun muassa vuorovaikutukset serotoniinin 5-HT1A-reseptorien , GPR55-reseptorien ja ohimenevän reseptoripotentiaalin vanilloidi-1-reseptorien kanssa.
• CBD on osoittautunut hyödylliseksi positiivisissa psykoottisissa oireissa ja hoitoresistentissä skitsofreniassa 600-1500 mg/vrk:n annoksilla. Tutkimuksissa CBD:tä on määrätty lisälääkkeeksi ja sitä on verrattu yksinään psykoosilääkkeisiin. CBD oli tutkimuksissa hyvin siedetty. Lisäksi CBD:n aiheuttama anandamidipitoisuuden nousu oli yhteydessä kliiniseen paranemiseen.
• Tuoreessa kerta-annoksen RCT:ssä todettiin, että 600 mg CBD:tä normalisoi tilapäisesti poikkeavaa aivotoimintaa parahippokampuksen, striatumin ja keskiaivojen alueilla, mikä liittyy lisääntyneeseen psykoosiriskiin, mikä tarjoaa potentiaalia suojaavana aineena nuorilla potilailla, joilla on kliinisesti korkea psykoosiriski (CHR).
• Yhdistyneessä kuningaskunnassa meneillään olevassa kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan 600 mg:n päivittäisen CBD-annoksen tehoa psykoosin oireiden vähentämisessä nuorilla, joilla on korkea kliininen psykoosiriski.

Kaksisuuntainen mielialahäiriö

• Kannabiksen käyttö voi lisätä manian ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön riskiä, vaikkakaan näyttö ei ole yhtä vahvaa kuin psykoosin osalta.
• CBD:n käyttöä koskevat tapausselostukset ovat ristiriitaisia.
• CB2-reseptoriagonisteilla on oletettu olevan merkitystä mielialan vakauttamisessa.
• DHD
• Kannabiksen käyttöä ja ADHD:tä koskevien verkkofoorumikeskustelujen laadullinen analyysi osoitti, että neljännes piti kannabista terapeuttisena ADHD:n hoidossa.
• ADHD:tä sairastavat aikuiset saattavat edustaa alaryhmää, jonka oireet vähenevät eikä kognitiivisia häiriöitä esiinny kannabinoidien käytön jälkeen, kuten osoitti pilotti-RCT-tutkimus, jossa käytettiin nabiksimolia (kannabinoidi/terpeeniyhdistelmä) oromukosaalisena suihkeena 30 ADHD:tä sairastavalla aikuisella 6 viikon ajan .