beaglen ja rodinkirjoittama kirjoitus, otettu vespiarystä. tarkista linkistä 4 viitettä!!!
Johdanto
Tämä on yksi lupaavimmista kokaiinianalogien tutkimusalueista, johon olen törmännyt. Artikkelissa [1] kirjoittajat yrittivät keksiä metadonia vastaavaa lääkettä kokaiiniriippuvaisille. Toisin sanoen aine, jolla olisi joitakin kokaiinin vaikutuksia ilman kaikkea euforiaa (Coke-Lite®, luulisin, että sitä kutsutaan [fidelis huomautus: mielestäni olisi hauskaa, jos he kutsuisivat sitä diet coke lol]). Tutkimus perustui joihinkin vuonna 1973 tehtyihin töihin (Clarke [2]), joissa valmistettiin sarja samankaltaisia yhdisteitä ja todettiin, että ne eivät aiheuttaneet stimulaatiota hiirissä (eli ei mitään hauskaa). Tässä tutkimuksessa yhdisteiden todettiin kuitenkin olevan jopa 30 kertaa tehokkaampia kuin kokaiinin estämään dopamiinin kuljetusta tai kokaiinin sitoutumista sen reseptoriin. Tulokset ovat siis melko hämmentäviä. Mahdollisesti tutkijat ovat todella löytäneet johtolangan etsiessään kokaiiniadonia, tai ehkä he ovat löytäneet sarjan naurettavan helposti syntetisoitavia erittäin voimakkaita kokaiinianalogeja. Oli miten oli, mielenkiintoinen työ. Tällä hetkellä he ampuvat parhaillaan apinoita nähdäkseen, pitävätkö ne siitä vai eivät, mutta voi mennä vuosia ennen kuin he julkaisevat työnsä. Ehkä joku voisi auttaa heitä. Sanon aina, että älä koskaan lähetä apinaa tekemään ihmisen työtä.
Clarken vuonna 1973 ilmestyneessä artikkelissa [2] syntetisoidaan sarja rakenteellisesti pelkistettyjä kokaiinianalogeja, joissa tropaanirungosta on poistettu kaksi hiiltä ja esteriryhmä, jolloin saadaan 4-fenyylipiperidiiniä, jossa on esteriryhmä 3-asemassa. Heidän sarjansa aktiivisin yhdiste on noin 30 kertaa tehokkaampi kuin kokaiini (dopamiinin ottoa estävä). Synteesi on paljon helpompi kuin minkään muun aktiivisen kokaiinianalogin synteesi, ja se alkaa ei-eksoottisista reagensseista.
Kirjoittajien käyttämä pääasiallinen lähtöaine on arekoliini (3,4-tyydyttymätön N-metyylipiperidiini-3-karboksyylihapon metyyliesteri), joka on suositun punaisen betelpähkinän aktiivinen ainesosa. Tämän alfa,beeta-tyydyttymättömän esterin käsittely Grignard-reagenssilla 4-kloorifenyylimagnesiumbromidilla tuotti neljä tuotetta, jotka voidaan helposti ryhmitellä kahteen raseemiseen muotoon, jotka ovat cis- ja trans-isomeerisiä. Raseeminen cis-is-isomeeri on kaksi kertaa voimakkaampi kuin kokaiini, kun taas raseeminen trans-isomeeri on vain puolet voimakkaampi.
Kirjoittajat aloittavat arekoliinista (betelpähkinän aktiivinen yhdiste: N-metyylipiperidiini-3-karboksyylihapon metyyliesteri, jossa on kaksoissidos 3- ja 4-aseman välissä). Tämän reagoiminen 4-kloorifenyylimagnesiumbromidi-Grignard-reagenssin kanssa antaa seoksen, jossa on yhteensä neljä erillistä kokonaisuutta: Cis- ja trans-sekoitus suhteessa 3:1, joista kumpikin koostuu kahdesta isomeeristä, joista kukin on myös raseeminen, ja jotka kirjoittajat ratkaisevat fraktiokiteyttämällä dibensoyyliviinihapoiksi, mutta tämä ei ole ehdottoman välttämätöntä, koska kaikki isomeerit ovat aktiivisia. Arekoliinihydrobromidi on melko halpa kaupallinen lähtöaine, 80 dollaria/50 grammaa Aldrichilta. Lisäksi sitä käytetään käsittääkseni eläinlääketieteessä.
Synteettinen pääpiirteittäin
Arekoliinin vapaa emäs valmistettiin käsittelemällä kaupallinen arekoliinihydrobromidi väkevällä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin uutteet perusteellisesti vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, imusuodatettiin ja haihdutettiin liuotin tyhjiössä. Vapaa emäs käytettiin sitten sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Liuokseen, jossa oli 166 ml 1M 4-kloorifenyylimagnesiumbromidia 700 ml:ssa eetteriä, lisättiin 12,9 g arekoliinin vapaata emästä 300 ml:ssa eetteriä -10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 30 minuutin ajan, kaadettiin jäälle ja käsiteltiin 200 ml:lla 10-prosenttista HCl:ää. Vesikerros erotettiin, pestiin 200 ml:lla eetteriä, jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin 100 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Liuos uutettiin 2x100 ml:lla eetteriä, pestiin suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjiössä. Raakaseos kiteytettiin EtOAc:sta/heksaanista, jolloin saatiin raseeminen cis-isomeeri valkoisena kiinteänä aineena (5 g, 22 %). Lisää cis-isomeeria (yhteensä: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C) sekä 2,0 g (18 %) trans-isomeeria saatiin emäliuoksen flash-kromatografialla.
Johdanto
Tämä on yksi lupaavimmista kokaiinianalogien tutkimusalueista, johon olen törmännyt. Artikkelissa [1] kirjoittajat yrittivät keksiä metadonia vastaavaa lääkettä kokaiiniriippuvaisille. Toisin sanoen aine, jolla olisi joitakin kokaiinin vaikutuksia ilman kaikkea euforiaa (Coke-Lite®, luulisin, että sitä kutsutaan [fidelis huomautus: mielestäni olisi hauskaa, jos he kutsuisivat sitä diet coke lol]). Tutkimus perustui joihinkin vuonna 1973 tehtyihin töihin (Clarke [2]), joissa valmistettiin sarja samankaltaisia yhdisteitä ja todettiin, että ne eivät aiheuttaneet stimulaatiota hiirissä (eli ei mitään hauskaa). Tässä tutkimuksessa yhdisteiden todettiin kuitenkin olevan jopa 30 kertaa tehokkaampia kuin kokaiinin estämään dopamiinin kuljetusta tai kokaiinin sitoutumista sen reseptoriin. Tulokset ovat siis melko hämmentäviä. Mahdollisesti tutkijat ovat todella löytäneet johtolangan etsiessään kokaiiniadonia, tai ehkä he ovat löytäneet sarjan naurettavan helposti syntetisoitavia erittäin voimakkaita kokaiinianalogeja. Oli miten oli, mielenkiintoinen työ. Tällä hetkellä he ampuvat parhaillaan apinoita nähdäkseen, pitävätkö ne siitä vai eivät, mutta voi mennä vuosia ennen kuin he julkaisevat työnsä. Ehkä joku voisi auttaa heitä. Sanon aina, että älä koskaan lähetä apinaa tekemään ihmisen työtä.
Clarken vuonna 1973 ilmestyneessä artikkelissa [2] syntetisoidaan sarja rakenteellisesti pelkistettyjä kokaiinianalogeja, joissa tropaanirungosta on poistettu kaksi hiiltä ja esteriryhmä, jolloin saadaan 4-fenyylipiperidiiniä, jossa on esteriryhmä 3-asemassa. Heidän sarjansa aktiivisin yhdiste on noin 30 kertaa tehokkaampi kuin kokaiini (dopamiinin ottoa estävä). Synteesi on paljon helpompi kuin minkään muun aktiivisen kokaiinianalogin synteesi, ja se alkaa ei-eksoottisista reagensseista.
Kirjoittajien käyttämä pääasiallinen lähtöaine on arekoliini (3,4-tyydyttymätön N-metyylipiperidiini-3-karboksyylihapon metyyliesteri), joka on suositun punaisen betelpähkinän aktiivinen ainesosa. Tämän alfa,beeta-tyydyttymättömän esterin käsittely Grignard-reagenssilla 4-kloorifenyylimagnesiumbromidilla tuotti neljä tuotetta, jotka voidaan helposti ryhmitellä kahteen raseemiseen muotoon, jotka ovat cis- ja trans-isomeerisiä. Raseeminen cis-is-isomeeri on kaksi kertaa voimakkaampi kuin kokaiini, kun taas raseeminen trans-isomeeri on vain puolet voimakkaampi.
Kirjoittajat aloittavat arekoliinista (betelpähkinän aktiivinen yhdiste: N-metyylipiperidiini-3-karboksyylihapon metyyliesteri, jossa on kaksoissidos 3- ja 4-aseman välissä). Tämän reagoiminen 4-kloorifenyylimagnesiumbromidi-Grignard-reagenssin kanssa antaa seoksen, jossa on yhteensä neljä erillistä kokonaisuutta: Cis- ja trans-sekoitus suhteessa 3:1, joista kumpikin koostuu kahdesta isomeeristä, joista kukin on myös raseeminen, ja jotka kirjoittajat ratkaisevat fraktiokiteyttämällä dibensoyyliviinihapoiksi, mutta tämä ei ole ehdottoman välttämätöntä, koska kaikki isomeerit ovat aktiivisia. Arekoliinihydrobromidi on melko halpa kaupallinen lähtöaine, 80 dollaria/50 grammaa Aldrichilta. Lisäksi sitä käytetään käsittääkseni eläinlääketieteessä.
Synteettinen pääpiirteittäin
Arekoliinin vapaa emäs valmistettiin käsittelemällä kaupallinen arekoliinihydrobromidi väkevällä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, minkä jälkeen uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin uutteet perusteellisesti vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, imusuodatettiin ja haihdutettiin liuotin tyhjiössä. Vapaa emäs käytettiin sitten sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Liuokseen, jossa oli 166 ml 1M 4-kloorifenyylimagnesiumbromidia 700 ml:ssa eetteriä, lisättiin 12,9 g arekoliinin vapaata emästä 300 ml:ssa eetteriä -10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 30 minuutin ajan, kaadettiin jäälle ja käsiteltiin 200 ml:lla 10-prosenttista HCl:ää. Vesikerros erotettiin, pestiin 200 ml:lla eetteriä, jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin 100 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Liuos uutettiin 2x100 ml:lla eetteriä, pestiin suolavedellä, kuivattiin ja konsentroitiin tyhjiössä. Raakaseos kiteytettiin EtOAc:sta/heksaanista, jolloin saatiin raseeminen cis-isomeeri valkoisena kiinteänä aineena (5 g, 22 %). Lisää cis-isomeeria (yhteensä: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C) sekä 2,0 g (18 %) trans-isomeeria saatiin emäliuoksen flash-kromatografialla.
