Johdanto
Dezosiini, jota myydään tuotenimellä Dalgan, on epätyypillinen opioidianalgeetti, jota käytetään kivun hoitoon. Sitä käytetään laskimonsisäisenä infuusiona ja lihaksensisäisenä injektiona. Dezosiini on opioidireseptorin modulaattori, joka toimii μ- ja κ-opioidireseptorien osittaisena agonistina. Sillä on samanlainen vaikutusprofiili kuin μ-opioidireseptoriin vaikuttavilla sukulaisopioideilla, mukaan lukien analgesia ja euforia. Toisin kuin muut κ-opioidireseptoriin vaikuttavat opioidit, desosiini ei kuitenkaan aiheuta haittavaikutuksia, kuten dysforiaa tai hallusinaatioita, millään terapeuttisesti käytetyllä annoksella.
Dezosiini kuuluu opioidien bentsomorfaaniryhmään. Se on sukua muille bentsomorfaaniopioideille, kuten pentatsosiinille. Dezosiini on opioidien joukossa epätavallinen, sillä se on yksi harvoista primäärisistä amiineista, joiden tiedetään olevan aktiivisia opioideja (yhdessä bisnortilidiinin, tilidiinin aktiivisen metaboliitin, kanssa).
Dezosiini [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metyyli-5,11-metanobentsosyklodeen-31-oli, hydrobromidi]. on vaaleanvalkoinen kidejauhe. Sillä ei ole ilmeistä hajua. Suola liukenee 20 mg/ml, ja 2-prosenttisen liuoksen pH on 4,6.
Dezosiinin synteesi alkaa 1-metyyli-7-metoksi-2-tetralonin ja 1,5-dibromipentaanin kondensaatiolla NaH:n tai kalium-tert-butoksidin avulla. Tällöin saadaan 1-(5-bromipentyyli)-1-metyyli-7-metoksi-2-tetraloni, joka sitten syklysoidaan NaH:lla 5-metyyli-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobentsosyklodeeni-13-onin tuottamiseksi. Tuote käsitellään sitten hydroksyyliamiinihydrokloridilla, jolloin saadaan oksiimi. Pelkistysreaktio vetykaasussa tuottaa isomeerisen seoksen, josta lopputuote kiteytetään ja pilkotaan HBr:llä.
Dezosiini kuuluu opioidien bentsomorfaaniryhmään. Se on sukua muille bentsomorfaaniopioideille, kuten pentatsosiinille. Dezosiini on opioidien joukossa epätavallinen, sillä se on yksi harvoista primäärisistä amiineista, joiden tiedetään olevan aktiivisia opioideja (yhdessä bisnortilidiinin, tilidiinin aktiivisen metaboliitin, kanssa).
Dezosiini [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metyyli-5,11-metanobentsosyklodeen-31-oli, hydrobromidi]. on vaaleanvalkoinen kidejauhe. Sillä ei ole ilmeistä hajua. Suola liukenee 20 mg/ml, ja 2-prosenttisen liuoksen pH on 4,6.
Dezosiinin synteesi alkaa 1-metyyli-7-metoksi-2-tetralonin ja 1,5-dibromipentaanin kondensaatiolla NaH:n tai kalium-tert-butoksidin avulla. Tällöin saadaan 1-(5-bromipentyyli)-1-metyyli-7-metoksi-2-tetraloni, joka sitten syklysoidaan NaH:lla 5-metyyli-3-metoksi-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobentsosyklodeeni-13-onin tuottamiseksi. Tuote käsitellään sitten hydroksyyliamiinihydrokloridilla, jolloin saadaan oksiimi. Pelkistysreaktio vetykaasussa tuottaa isomeerisen seoksen, josta lopputuote kiteytetään ja pilkotaan HBr:llä.
Laitteet ja lasitavarat.
- 10 l:n pyöreäpohjainen pullo (RBF) tai panosreaktori;
- 2 L ja 200 ml RBF;
- Magneetti- tai yläsekoitin;
- laboratorioluokan lämpömittari (0 °C-100 °C);
- 2 L:n erotussuppilo;
- ~50 L typpikaasupallo (1 bar);
- Tyhjiötislauslaite;
- Rotovap-kone (suuri);
- Tyhjiölähde;
- Lasisauva ja lastat;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- Laboratoriovaaka (0,1-1000 g soveltuu);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x3 dekantterilasit;
- Buchnerin pullo ja suppilo, 2 L;
- Refluksilauhdutin;
- 200 ml Parr-laite tai 500 ml RBF;
- Vetykaasun (H2) lähde;
- TLC-sarja (valinnainen);
- Vesihaute.
Reagenssit.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metyyli-2-tetralonia (1);
- 2,8 L tert-Butyylialkoholia (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromipentaania;
- 1,0 g natriumjodidia (NaI);
- ~ 1,5 L tislattua vettä (H2O);
- ~ 300 ml bentseeniä;
- 750 ml dimetyyliformamidia (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Natriumhydridi (NaH) 57 % dispersio mineraaliöljyssä;
- ~500 ml Dietyylieetteriä (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hydroksyyliamiinihydrokloridi (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Natriumasetaatti (AcONa);
- 450 ml metanolia (MeOH);
- ~ 500 g magnesiumsulfaattia (MgSO4);
- 3 tl (14,8 ml) Ni/Raney;
- 100 ml etanolia (EtOH);
- 50 ml Ammoniumhydroksidin (NH4OH) aq. väkevää liuosta;
- 60 ml 48-prosenttista bromivetyhappoa (HBr);
- ~ 200 ml kloorivetyhappoa (HCl) konsentroitua;
- ~ 50 g aktiivihiiltä;
- ~ 200 ml heksaania.
Kiehumispiste: 392,6 °C 760 mm Hg:n paineessa;
Sulamispiste: 269-270 °C;
Molekyylipaino: 245,36 g/mooli;
Tiheys: 1,082 g/ml;
CAS-numero: 53648-55-8.
Menettely
1-(5-bromipentyyli)-7-metoksi-1-metyyli-2-tetraloni (2)
Liuosta, jossa oli 238 g (2,14 mol) tert-BuOK:ta ja 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metyyli-2-tetralonia (1) 1,3 litrassa tert-BuOH:ta N2:n alla, sekoitettiin 45 minuuttia. Tämä liuos lisättiin 30 minuutin aikana sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromipentaania ja 1,0 g NaI:tä 1,5 l:ssa tert-BuOH:ta N2:n alaisena 10 l:n pyöreäpohjaisessa pullossa tai panosreaktorissa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, konsentroitiin 1,5 L:ksi ja laimennettiin H2O:lla, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin C6H6:lla ja yhdistetyt orgaaniset osat pestiin laimealla hapolla ja sen jälkeen H2O:lla, kuivattiin (MgSO4), konsentroitiin ja tislattiin, jolloin saatiin 443 g 1-(5-bromipentyyli)-7-metoksi-1-metyyli-2-tetralonia, jonka b.p. oli 160-195 °C (0,7 mm Hg).
Liuosta, jossa oli 238 g (2,14 mol) tert-BuOK:ta ja 366 g (1,91 mol) 7-metoksi-1-metyyli-2-tetralonia (1) 1,3 litrassa tert-BuOH:ta N2:n alla, sekoitettiin 45 minuuttia. Tämä liuos lisättiin 30 minuutin aikana sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibromipentaania ja 1,0 g NaI:tä 1,5 l:ssa tert-BuOH:ta N2:n alaisena 10 l:n pyöreäpohjaisessa pullossa tai panosreaktorissa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, konsentroitiin 1,5 L:ksi ja laimennettiin H2O:lla, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin C6H6:lla ja yhdistetyt orgaaniset osat pestiin laimealla hapolla ja sen jälkeen H2O:lla, kuivattiin (MgSO4), konsentroitiin ja tislattiin, jolloin saatiin 443 g 1-(5-bromipentyyli)-7-metoksi-1-metyyli-2-tetralonia, jonka b.p. oli 160-195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Tyypillisessä menettelyssä 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromipentyyli)-7-metoksi-1-metyyli-2-tetralonin (2) liuosta 250 ml:ssa DMF:ää lisättiin hitaasti sekoitettavaan seokseen, jossa NaH (12,6 g, 0,299 mol, 57 %:n dispersio mineraaliöljyssä) pestiin mineraaliöljystä vapaana ja 500 ml DMF:ää sekoitettiin 2 l:n RBF:ssä, jossa oli takaiskutuslauhdutin. Reaktioseosta lämmitettiin 85 °C:ssa 3 h. Seoksen laimentaminen H2O:lla ja sen jälkeen Et2O-uutto, kuivaus MgSO4:lla ja tislaus antoivat 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5-metyyli-5,11-metanobentsoklodekeni-13-onia, jonka b.p. oli 150-175 °S (0,5 mm Hg). Tisle jähmettyi. Osa kiteytettiin uudelleen n-heksaanista, ja sen m.p. oli 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5-metyyli-5,11-metanobentsosyklodeen-13-onioksiimi (4)
NH2OH-liuos valmistettiin sekoittamalla NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ja AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 ml:ssa MeOH:ta. 1 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos käsiteltiin 10 g:lla (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5-metyyli-5,11-metanobentsosyklodeeni-13-onia (3). Kun liuosta oli 5 tuntia palautettu 2 litran RBF:ssä, jossa oli palautusjäähdytin, liuos väkevöitiin 200 ml:aan, ja jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen saatiin 8,0 g oksiimia (4), m.p. 174-176 °C.
NH2OH-liuos valmistettiin sekoittamalla NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) ja AcONa (16,5 g, 0,2 mol) 450 ml:ssa MeOH:ta. 1 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos käsiteltiin 10 g:lla (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5-metyyli-5,11-metanobentsosyklodeeni-13-onia (3). Kun liuosta oli 5 tuntia palautettu 2 litran RBF:ssä, jossa oli palautusjäähdytin, liuos väkevöitiin 200 ml:aan, ja jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen saatiin 8,0 g oksiimia (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5a-metyyli-5,1-metanobentsosyklodeeni-13b-amiini HCI (5)
Pelkistysmenetelmä. Tyypillisessä pelkistyksessä seos, jossa oli 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5-metyyli-5,11-metanobentsosyklodekeni-13-onioksiimia, 3 tl (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH:ta ja 50 ml väkevää NH4OH:ta, hydrattiin Parr-laitteessa 45 psi:n (3,1 bar) paineessa ja 50 °S:ssa. Katalyytti poistettiin ja fitraatti konsentroitiin ja tislattiin, jolloin saatiin 13,1 g öljyä, jonka b.p. oli 140-143 °S (0,2 mm Hg). GC-MS-analyysi osoitti kaksi isomeeria (95:5). Muuntaminen HCl-suolaksi antoi H2O:sta uudelleenkiteyttämisen jälkeen 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5a-metyyli-5,1-metanobentsosyklodeeni-13b-amiini HCl:tä (5), m.p. 311-312 °S.
Pelkistysmenetelmä. Tyypillisessä pelkistyksessä seos, jossa oli 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5-metyyli-5,11-metanobentsosyklodekeni-13-onioksiimia, 3 tl (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH:ta ja 50 ml väkevää NH4OH:ta, hydrattiin Parr-laitteessa 45 psi:n (3,1 bar) paineessa ja 50 °S:ssa. Katalyytti poistettiin ja fitraatti konsentroitiin ja tislattiin, jolloin saatiin 13,1 g öljyä, jonka b.p. oli 140-143 °S (0,2 mm Hg). GC-MS-analyysi osoitti kaksi isomeeria (95:5). Muuntaminen HCl-suolaksi antoi H2O:sta uudelleenkiteyttämisen jälkeen 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5a-metyyli-5,1-metanobentsosyklodeeni-13b-amiini HCl:tä (5), m.p. 311-312 °S.
[Patton-huomautus: voit käyttää vedytystä ilman painetta kuplimalla vetykaasua (H2) liuoksen kautta. Tällöin on myös lisättävä vähintään kaksinkertainen määrä Ni/Re-katalyyttiä. Ota huomioon, että reaktioaika pitenee 4x-kertaiseksi tai enemmän. Tarkista reaktio TLC:llä.]
Dezosiini (6)
CH3O- ryhmän pilkkoutuminen. Tyypillisessä menettelyssä 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5a-metyyli-5,11-metanobentso-syklodekeni-13p-amiinia (5 ) refluksoitiin 30 min 60 ml:ssa 48 % HBr:ää N2:ssa. Liuos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin H2O:sta (käsiteltiin aktivoidulla C:llä), jolloin saatiin fenolidezosiini (6), m.p. 269-270°S.
CH3O- ryhmän pilkkoutuminen. Tyypillisessä menettelyssä 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoksi-5a-metyyli-5,11-metanobentso-syklodekeni-13p-amiinia (5 ) refluksoitiin 30 min 60 ml:ssa 48 % HBr:ää N2:ssa. Liuos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin H2O:sta (käsiteltiin aktivoidulla C:llä), jolloin saatiin fenolidezosiini (6), m.p. 269-270°S.
Last edited by a moderator: