Pitkäaikaisen riippuvuuden neurobiologia.
Huumeriippuvuus on todella monimutkainen ja pitkäaikainen patologinen prosessi, joka tapahtuu ja jatkuu aivoissa ja jota säätelevät erilaiset geneettiset, epigeneettiset ja ympäristötekijät. Tärkein toistettavissa oleva löytö huumeriippuvuuden tutkimuksessa oli se, että psykoaktiivisten aineiden väärinkäyttö aktivoi mesolimbisen dopaminergisen järjestelmän, joka tehostaa sekä farmakologisia että luonnollisia palkitsemisjärjestelmän lähteitä. Mesolimbinen järjestelmä koostuu seuraavista rakenteista: dopaminergiset neuronit (ventraalinen tegmentaalinen alue), niiden aksonit (viereisten ytimien päätealueet ja prefrontaalinen aivokuori).
Psykostimulantit, alkoholi, nikotiini, opiaatit, THC vaikuttavat tähän järjestelmään, mikä johtaa dopamiinin synaptisten pitoisuuksien kasvuun. Näillä aineilla on erityisiä reseptoreita tietyissä aivojen osissa, ja niiden vaikutuksen lopullinen vaikutus on dopamiinitason nousu mesolimbisessa järjestelmässä. On tunnettu tosiasia, että välittäjäainejärjestelmän tärkein mekanismi on reseptorivälitteinen toiminta. Kemialliset välittäjät ovat tässä tapauksessa tavallisia makromolekyylejä (usein proteiineja), jotka suorittavat kaksi päätehtävää: tunnistaminen ja muuntaminen (transduktio). Näin ollen kullakin reseptorilla on kaksi aluetta: efektorin ja ligandin sitoutuminen, jälkimmäisessä on hydro- ja lipofiilisiä kohtia, ja ligandin sitoutuminen vaikuttaa osaltaan reseptorin rakenteen muuttumiseen.
Yleisimmät reseptorien efektorimekanismit:
1. G-proteiinikytkentäiset reseptorit (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionikanavareseptorit;
3. Katalyyttiset reseptorit;
4. Reseptorit, jotka säätelevät geenien ilmentymistä.
Yksi tärkeimmistä ja yleisesti merkittävimmistä saavutuksista psykoaktiivisten aineiden väärinkäytön tutkimisen kannalta oli tärkeimpien huumausainetyyppien kohteiden tunnistaminen, joka on tulosta lukuisista töistä, jotka koskevat radioligandien sitoutumismenetelmien kehittämistä, huumausaineiden sitoutumiskohtien biokemiallisten ominaisuuksien tutkimista, molekyylibiologista kloonausta ja näiden rakenteiden tunnistamista. Taulukossa 1 esitetään psykoaktiivisten aineiden päätyypit ja niiden kohdereseptorit.
Psykoaktiivisilla aineilla on kyky sekä lisätä että vähentää reseptorien säätelyominaisuuksia (taulukko 2). Nämä geneettisten mekanismien kautta tapahtuvat muutokset liittyvät aineiden sietokyvyn ja/tai vieroitusoireyhtymän kehittymiseen. Aiemmat tutkimustulokset tukivat ajatusta, jonka mukaan psykoaktiivisten aineiden suoran soluvaikutuksen lokalisaatio on yksinomaan homogeeninen. Tällä hetkellä tunnetaan kuitenkin monenlaisia psykoaktiivisten aineiden ja reseptorin välisiä vuorovaikutuksia. Esimerkiksi uskottiin, että nikotiinilla on vain yksi luokka sitoutumiskeskuksia. Nyt tiedetään jo monien oligomeeristen reseptorien olemassaolosta, jotka nikotiini sitoo ja aktivoi.
Sekä reseptorityyppien moninaisuus että psykoaktiivisen aineen ja reseptorin välisten vuorovaikutusten ristikkäisyydet ovat tulossa yhä merkittävämmiksi. Aiemmin uskottiin, että huumeiden käyttö aiheuttaa muutoksia spesifisissä sitoutumiskeskuksissa, inaktivointimekanismeissa tai endogeenisten ligandien tasoissa. Tällä hetkellä huumereseptorien moninaisuus kehottaa meitä selvittämään, tapahtuuko muutoksia reseptorimolekyylin rakenteessa vai näiden reseptorien määrässä neuronien pinnalla. Huumeiden väärinkäytöllä on myös pitkäaikaisia seurauksia, jotka johtuvat geeniekspression aktivoitumisesta huumeiden vaikutuksen seurauksena.
Opioidiriippuvuus.
Opioidiriippuvuuden selittämiseksi on ehdotettu useita mekanismeja.
cAMP-hypoteesi. Opioidireseptorien aktivoituminen aiheuttaa adenylaattisyklaasin aktiivisuuden vähenemisen, mikä johtaa solunsisäisen cAMP:n tason laskuun. Tämän havaitsi Shrama (yhdessä muiden tutkijoiden kanssa), kun he osoittivat solunsisäisen cAMP-tason laskun sen jälkeen, kun morfiinia lisättiin neuroblastooman soluviljelmään. Altistuksen jatkuessa cAMP-taso palautuu kuitenkin normaaliksi, ja opioidireseptorin antagonistin sitoutuessa cAMP-pitoisuus ylittää kontrolliarvot. Tämä osoitti, että resistenssi ja riippuvuus muodostuivat solutasolla.
Oletettavasti cAMP-signalointireitin sopeutumisprosessit edistävät opioidiresistenssin ja -riippuvuuden syntymistä. Tätä on kutsuttu opioidiriippuvuuden cAMP-hypoteesiksi. Krooninen opioidialtistus aiheutti adenylaattisyklaasin ja proteiinikinaasi A:n induktion, mutta opioidien vieroituksen jälkeen näiden entsyymien pitoisuudet laskivat dramaattisesti. Lisäksi havaittiin, että kaikkiin kolmeen opioidireseptorityyppiin oli kehittynyt resistenssi. Todettiin myös, että kappareseptoriagonisteille kehittyvän resistenssin mekanismi koostuu reseptorin irrottamisesta G-proteiinista, jota välittää beeta-adrenerginen reseptorikinaasi.
Ionien johtavuuden muutokset. Opioidireseptorien aktivoituminen voi muuttaa kalvojen läpäisevyyttä kaliumioneille. Proteiinikinaasi C:n aktivoituminen voi heikentää opioidireseptorien aktiivisuutta ja vaikuttaa ionien johtavuuteen.
Muutokset endogeenisissa ligandeissa. Krooninen morfiinin käyttö aiheuttaa endogeenisten opioidien synteesin estovasteen, mikä edelleen johtaa opioidiriippuvuuteen ja vieroitusoireyhtymään. Opioidiagonistien on osoitettu vähentävän proenkefaliinin mRNA:n ilmentymistä.
Alkoholiriippuvuus.
GABAerginen järjestelmä. Tutkittaessa alkoholin vaikutuksia GABA-välitteiseen kloori-ionien (CL-) vangitsemiseen aivojen "mikropusseissa" (aivosolujen eristetyt sulautuneet kalvot) havaittiin, että CL-:n vangitseminen lisääntyi. Näin ollen alkoholi voi tehostaa GABA-välitteistä hermosolujen inhibitiota. Kukin GABA-reseptori koostuu viidestä alayksiköstä, jotka muodostavat kanavan kompleksin keskellä. Krooninen alkoholinkäyttö vähensi GABA-reseptorin toimintaa, ja siksi kohtausten aiheuttamiseen tarvittiin pienempiä annoksia GABA-antagonisteja. Alkoholin kerta-annos lisäsi hiirten aivojen mikropiireissä CL:n aiheuttamaa GABA-virtaa, mutta vastaavaa vaikutusta ei esiintynyt säännöllisen alkoholin käytön jälkeen. Analyysien tulokset osoittivat, että rottien säännöllinen alkoholin nauttiminen johti yhden reseptorin alfa-alayksikön (eli alfa 1 -alayksikön) mRNA-tason laskuun sekä alfa 1 -proteiinin tason laskuun. Nämä tiedot vahvistavat hypoteesin, jonka mukaan resistenssin kehittyminen liittyy GABA-reseptorien määrän vähenemiseen.
Glutamaterginen järjestelmä. Alkoholi vähentää glutamaatin välitystä NMDA-reseptoreissa. On havaittu, että tiettyjen NMDA-reseptorin alayksiköiden ilmentyminen aivokuorella on lisääntynyt ihmisillä, joilla on alkoholiriippuvuus. Poikkeamat NMDA-reseptorien toiminnassa (arvioituna vasteena ketamiinille) voivat osaltaan vaikuttaa subjektiiviseen vasteeseen etanolin nauttimiselle ja lisätä riskiä sairastua alkoholismiin.
Serotonerginen järjestelmä. Alhaiset 5-hydroksi-indolietikkahapon pitoisuudet (CSF HIAA) likööriin liittyvät alkoholismin nopeaan kehittymiseen, aggressiiviseen käyttäytymiseen ja korkeaan impulsiivisuuteen. On näyttöä siitä, että selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) - sitalopraami ja flukostein - vähentävät alkoholinkäyttöä. Serotoniinikuljettajien tiheys oli pienempi alkoholistien aivokuoressa (perikoleaalisessa ja anteriorisessa cingulaarisessa aivokuoressa).
Dopaminerginen järjestelmä. Krooninen alkoholinkäyttö liittyi mesostriaalisen dopaminergisen järjestelmän aktiivisuuden vähenemiseen jyrsijöillä ja dopamiinin ja sen metaboliittien pitoisuuden vähenemiseen alkoholipotilailla. Dopaminergisen järjestelmän toiminnan heikkeneminen johti kompensoiviin sopeutumismuutoksiin D2-reseptoreissa (yliherkkyys ja niiden määrän lisääntyminen). Alkoholiriippuvaisilla potilailla, joilla oli varhainen uusiutuminen, oli alhaiset dopamiinitasot ja lisääntynyt D2-reseptorien määrä. Ehdotettiin, että tätä indikaattoria käytettäisiin biologisena merkkiaineena varhaisen uusiutumisen riskille kroonisesta alkoholismista kärsivillä potilailla. Neurotransmitterigeenien polymorfian assosiaatioiden genominlaajuinen haku eurooppalaisilla alkoholisteilla osoitti D2-reseptorigeenin polymorfian (DRD2 TaqI B1-alleeli) merkittävää vallitsevuutta.
Endokannabinoidijärjestelmä. Krooninen alkoholismi johtaa endokannabinoidijärjestelmän CB1-reseptorien ja niiden signaalijohtamisen määrän vähenemiseen ja aiheuttaa myös endogeenisten kannabinoidien: arakidonyylietanoliamidin ja 2-arakidonyyliglyserolin lisääntymistä. CB1-reseptorin poistaminen estää vapaaehtoisen alkoholinkäytön rotilla. Myös CB1-antagonisti SR141716 vähentää jyrsijöiden alkoholinkäyttöä.
Glysiinijärjestelmä. Glysiinireseptorit (GlyR) accumbensin ytimessä voivat toimia alkoholin kohteena, kun se vaikuttaa mesolimbiseen dopaminergiseen järjestelmään. Glysiini ja strykniini muuttavat solunulkoista dopamiinipitoisuutta accumbensin ytimessä todennäköisesti GlyR:n aktivoitumisen ja estymisen kautta. Glysiini ja strykniini vaikuttavat vastavuoroisesti alkoholin kulutukseen urospuolisilla Wistar-rotilla, jotka suosivat alkoholia enemmän.
Alkoholismin proteomiikka. Peroksiredoksiini, kreatiinikinaasi, rasvahappoja sitovat proteiinit ovat proteiineja, joiden ilmentyminen lisääntyy kroonisilla alkoholisteilla. Synukleiinin, tubuliinin ja enolaasin ilmentyminen sitä vastoin vähenee. Nämä proteiinit liittyvät neurodegeneraatioon kroonisessa alkoholismissa, ja jotkut niistä ovat samoja kuin Alzheimerin taudin muutokset.
Nikotiiniriippuvuus.
Kolinerginen järjestelmä. Nikotiini vaikuttaa nikotiiniriippuvaisiin kolinergisiin reseptoreihin. Eri alfa- ja beeta-alayksiköiden yhdistelmät muodostavat reseptoreita, joilla on erilaiset vasteet agonisteille ja antagonisteille. Reseptorin herkkyys agonisteille ja antagonisteille riippuu reseptorin muodostavista alayksiköistä. Kun reseptoreita stimuloidaan nikotiinilla, ne muuttuvat inaktiivisiksi. Näin ollen mesolimbisen järjestelmän neuronien dopaminerginen stimulaatio lakkaa melko nopeasti sen jälkeen, kun ne on altistettu pienelle nikotiinipitoisuudelle. Näin ollen nikotiinin vaikutukset ovat itsesäätelyä, eikä sen vaikutus käyttäytymiseen ole yhtä voimakas kuin kokaiinin. Sitoutumiskohtien määrä muuttuu nikotiinin jatkuvan käytön myötä. Kun nikotiinialtistus lopetetaan rotilla, adenylaattisyklaasi aktivoituu amygdalassa. Adenylaattisyklaasin aktiivisuutta stimuloi kalsium-kalmoduliinijärjestelmä (sama kuin opioidi- ja kannabinoidivieroituksessa).
GABA- ja metabotrooppiset glutamaattireseptorit. Metabotrooppisen glutamaattireseptorin alatyypin 5 (mGluR5) antagonisti 2-metyyli-6-(fenyylietinyyli)pyridiini (MPEP) vähensi nikotiinin saantia rotilla. Näin ollen glutamaattireseptorien mGluR5-antagonisteja ja gabaergista transmissiota lisääviä yhdisteitä voidaan käyttää tupakoinnin vastaisina lääkkeinä.
Opioiderginen järjestelmä. 24 tunnin pidättäytyminen nikotiinin nauttimisesta aiheutti merkittävän preproencefaliinin mRNA-tason nousun hippokampuksessa ja striatumissa. Kun rotille annettiin etukäteen mekamyyliamiinia, nämä vaikutukset estyivät. Aivojen opioidijärjestelmän oletetaan osallistuvan nikotiinisignaalin välittämiseen ja vieroitusoireyhtymän syntyyn.
Kokaiiniriippuvuus.
Monoaminerginen järjestelmä. Kokaiini on monoamiinikuljettajien, erityisesti dopamiinin, estäjä, ja se vaikuttaa myös hieman serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajiin. Hall (2004) kuvaili tutkimuksessaan, että hiiret, joilla oli dopamiinin kuljettajageenin tyrmäys, nauttivat edelleen kokaiinin käytöstä. Niinpä luotiin hiiriä, joilla oli serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajageenien tyrmäys. Kun sekä dopamiini- että serotoniinikuljettajageenit tyrmättiin, palkitsemisjärjestelmä ei aktivoitunut kokaiinin nauttimisesta. Kun serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajageenit kuitenkin tyrmättiin, havaittiin palkitsemisjärjestelmän lisääntynyt aktivoituminen.
Kannabinoidien rooli kokaiinin käytössä. Kannabinoidiagonistit, HU210, aiheuttavat kokaiinin toistuvaa käyttöä huumausaineiden vieroituksen jälkeen. Kannabinoidireseptoriantagonistit estävät uusiutumisen. Selektiivinen CB1-reseptoriantagonisti, SR141716A, heikentää uusiutumista, joka aiheutuu toistuvasta altistumisesta kokaiiniin liittyville ärsykkeille tai kokaiinin käytöstä.
Vaikutus transkriptiotekijä FosB:hen. FosB:n yliekspressio lisää herkkyyttä kokaiinin ja morfiinin lokomotoriselle vaikutukselle sekä palkitsemisjärjestelmälle. Lisäksi kokaiinin spontaani käyttö lisääntyy ja kannustin sen etsimiseen kasvaa.
Kannabinoidien toiminta
Kannabis vaikuttaa kannabinoidireseptoreihin CB1 (keskushermosto) ja CB2 (immuunisolut). CB1-reseptorit estävät adenylaattisyklaasia ja kalsiumkanavia, aktivoivat kaliumkanavia ja mitogeeni-aktivoitua proteiinikinaasia. Kannabinoidien akuutit vaikutukset ja resistenssin kehittyminen välittyvät G-proteiineihin liittyvien reseptorien kautta. Maksan metabolian tutkimiseksi delta-9-tetrahydrokannabinoliresistenssin yhteydessä SKF-525A (mikrosomaalisen entsyymin estäjä) tai fenobarbitaali (mikrosomaalisen entsyymin tehostin) annettiin ennen koe-eläimiä. Saatujen tietojen perusteella voitiin olettaa (mutta ei lopullisesti osoittaa) resistenssin kehittymisen metabolinen mekanismi. Todettiin, että litium estää kannabiksen vieroitusoireyhtymää (Fos-proteiinien lisääntynyt ilmentyminen oksitosiini-immunoreaktiivisissa neuroneissa sekä oksitosiinin mRNA:n ilmentymisen ja oksitosiinipitoisuuden lisääntyminen perifeerisessä veressä). Litiumin vaikutukset heikkenivät oksitosiiniantagonistien systemaattisella ennaltaehkäisevällä annostelulla. Huumeriippuvuuden molekyylimekanismien selvittäminen on johtanut sellaisten ligandien tunnistamiseen, jotka voivat olla luotettavia hoitovaihtoehtoja (taulukko 3).
Päätelmät.
Huumausaineiden pääasiallinen lopullinen vaikutusmekanismi liittyy limbisen järjestelmän dopamiiniin. Jatkuva huumeiden käyttö johtaa molekulaarisiin muutoksiin monissa välittäjäainejärjestelmissä, ja näin ollen eri välittäjäainejärjestelmät ovat osallisina riippuvuuden kehittymisessä tietystä huumausaineesta. Riippuvuusprosessien neurobiologisen perustan tutkiminen antaa meille mahdollisuuden ymmärtää paremmin nykyistä lääkehoitoa ja johtaa tulevaisuudessa uusien ja tehokkaampien hoitomenetelmien kehittämiseen.
Huumeriippuvuus on todella monimutkainen ja pitkäaikainen patologinen prosessi, joka tapahtuu ja jatkuu aivoissa ja jota säätelevät erilaiset geneettiset, epigeneettiset ja ympäristötekijät. Tärkein toistettavissa oleva löytö huumeriippuvuuden tutkimuksessa oli se, että psykoaktiivisten aineiden väärinkäyttö aktivoi mesolimbisen dopaminergisen järjestelmän, joka tehostaa sekä farmakologisia että luonnollisia palkitsemisjärjestelmän lähteitä. Mesolimbinen järjestelmä koostuu seuraavista rakenteista: dopaminergiset neuronit (ventraalinen tegmentaalinen alue), niiden aksonit (viereisten ytimien päätealueet ja prefrontaalinen aivokuori).
Psykostimulantit, alkoholi, nikotiini, opiaatit, THC vaikuttavat tähän järjestelmään, mikä johtaa dopamiinin synaptisten pitoisuuksien kasvuun. Näillä aineilla on erityisiä reseptoreita tietyissä aivojen osissa, ja niiden vaikutuksen lopullinen vaikutus on dopamiinitason nousu mesolimbisessa järjestelmässä. On tunnettu tosiasia, että välittäjäainejärjestelmän tärkein mekanismi on reseptorivälitteinen toiminta. Kemialliset välittäjät ovat tässä tapauksessa tavallisia makromolekyylejä (usein proteiineja), jotka suorittavat kaksi päätehtävää: tunnistaminen ja muuntaminen (transduktio). Näin ollen kullakin reseptorilla on kaksi aluetta: efektorin ja ligandin sitoutuminen, jälkimmäisessä on hydro- ja lipofiilisiä kohtia, ja ligandin sitoutuminen vaikuttaa osaltaan reseptorin rakenteen muuttumiseen.
Yleisimmät reseptorien efektorimekanismit:
1. G-proteiinikytkentäiset reseptorit (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionikanavareseptorit;
3. Katalyyttiset reseptorit;
4. Reseptorit, jotka säätelevät geenien ilmentymistä.
Yksi tärkeimmistä ja yleisesti merkittävimmistä saavutuksista psykoaktiivisten aineiden väärinkäytön tutkimisen kannalta oli tärkeimpien huumausainetyyppien kohteiden tunnistaminen, joka on tulosta lukuisista töistä, jotka koskevat radioligandien sitoutumismenetelmien kehittämistä, huumausaineiden sitoutumiskohtien biokemiallisten ominaisuuksien tutkimista, molekyylibiologista kloonausta ja näiden rakenteiden tunnistamista. Taulukossa 1 esitetään psykoaktiivisten aineiden päätyypit ja niiden kohdereseptorit.
Psykoaktiivisilla aineilla on kyky sekä lisätä että vähentää reseptorien säätelyominaisuuksia (taulukko 2). Nämä geneettisten mekanismien kautta tapahtuvat muutokset liittyvät aineiden sietokyvyn ja/tai vieroitusoireyhtymän kehittymiseen. Aiemmat tutkimustulokset tukivat ajatusta, jonka mukaan psykoaktiivisten aineiden suoran soluvaikutuksen lokalisaatio on yksinomaan homogeeninen. Tällä hetkellä tunnetaan kuitenkin monenlaisia psykoaktiivisten aineiden ja reseptorin välisiä vuorovaikutuksia. Esimerkiksi uskottiin, että nikotiinilla on vain yksi luokka sitoutumiskeskuksia. Nyt tiedetään jo monien oligomeeristen reseptorien olemassaolosta, jotka nikotiini sitoo ja aktivoi.
Sekä reseptorityyppien moninaisuus että psykoaktiivisen aineen ja reseptorin välisten vuorovaikutusten ristikkäisyydet ovat tulossa yhä merkittävämmiksi. Aiemmin uskottiin, että huumeiden käyttö aiheuttaa muutoksia spesifisissä sitoutumiskeskuksissa, inaktivointimekanismeissa tai endogeenisten ligandien tasoissa. Tällä hetkellä huumereseptorien moninaisuus kehottaa meitä selvittämään, tapahtuuko muutoksia reseptorimolekyylin rakenteessa vai näiden reseptorien määrässä neuronien pinnalla. Huumeiden väärinkäytöllä on myös pitkäaikaisia seurauksia, jotka johtuvat geeniekspression aktivoitumisesta huumeiden vaikutuksen seurauksena.
Opioidiriippuvuus.
Opioidiriippuvuuden selittämiseksi on ehdotettu useita mekanismeja.
cAMP-hypoteesi. Opioidireseptorien aktivoituminen aiheuttaa adenylaattisyklaasin aktiivisuuden vähenemisen, mikä johtaa solunsisäisen cAMP:n tason laskuun. Tämän havaitsi Shrama (yhdessä muiden tutkijoiden kanssa), kun he osoittivat solunsisäisen cAMP-tason laskun sen jälkeen, kun morfiinia lisättiin neuroblastooman soluviljelmään. Altistuksen jatkuessa cAMP-taso palautuu kuitenkin normaaliksi, ja opioidireseptorin antagonistin sitoutuessa cAMP-pitoisuus ylittää kontrolliarvot. Tämä osoitti, että resistenssi ja riippuvuus muodostuivat solutasolla.
Oletettavasti cAMP-signalointireitin sopeutumisprosessit edistävät opioidiresistenssin ja -riippuvuuden syntymistä. Tätä on kutsuttu opioidiriippuvuuden cAMP-hypoteesiksi. Krooninen opioidialtistus aiheutti adenylaattisyklaasin ja proteiinikinaasi A:n induktion, mutta opioidien vieroituksen jälkeen näiden entsyymien pitoisuudet laskivat dramaattisesti. Lisäksi havaittiin, että kaikkiin kolmeen opioidireseptorityyppiin oli kehittynyt resistenssi. Todettiin myös, että kappareseptoriagonisteille kehittyvän resistenssin mekanismi koostuu reseptorin irrottamisesta G-proteiinista, jota välittää beeta-adrenerginen reseptorikinaasi.
Ionien johtavuuden muutokset. Opioidireseptorien aktivoituminen voi muuttaa kalvojen läpäisevyyttä kaliumioneille. Proteiinikinaasi C:n aktivoituminen voi heikentää opioidireseptorien aktiivisuutta ja vaikuttaa ionien johtavuuteen.
Muutokset endogeenisissa ligandeissa. Krooninen morfiinin käyttö aiheuttaa endogeenisten opioidien synteesin estovasteen, mikä edelleen johtaa opioidiriippuvuuteen ja vieroitusoireyhtymään. Opioidiagonistien on osoitettu vähentävän proenkefaliinin mRNA:n ilmentymistä.
Alkoholiriippuvuus.
GABAerginen järjestelmä. Tutkittaessa alkoholin vaikutuksia GABA-välitteiseen kloori-ionien (CL-) vangitsemiseen aivojen "mikropusseissa" (aivosolujen eristetyt sulautuneet kalvot) havaittiin, että CL-:n vangitseminen lisääntyi. Näin ollen alkoholi voi tehostaa GABA-välitteistä hermosolujen inhibitiota. Kukin GABA-reseptori koostuu viidestä alayksiköstä, jotka muodostavat kanavan kompleksin keskellä. Krooninen alkoholinkäyttö vähensi GABA-reseptorin toimintaa, ja siksi kohtausten aiheuttamiseen tarvittiin pienempiä annoksia GABA-antagonisteja. Alkoholin kerta-annos lisäsi hiirten aivojen mikropiireissä CL:n aiheuttamaa GABA-virtaa, mutta vastaavaa vaikutusta ei esiintynyt säännöllisen alkoholin käytön jälkeen. Analyysien tulokset osoittivat, että rottien säännöllinen alkoholin nauttiminen johti yhden reseptorin alfa-alayksikön (eli alfa 1 -alayksikön) mRNA-tason laskuun sekä alfa 1 -proteiinin tason laskuun. Nämä tiedot vahvistavat hypoteesin, jonka mukaan resistenssin kehittyminen liittyy GABA-reseptorien määrän vähenemiseen.
Glutamaterginen järjestelmä. Alkoholi vähentää glutamaatin välitystä NMDA-reseptoreissa. On havaittu, että tiettyjen NMDA-reseptorin alayksiköiden ilmentyminen aivokuorella on lisääntynyt ihmisillä, joilla on alkoholiriippuvuus. Poikkeamat NMDA-reseptorien toiminnassa (arvioituna vasteena ketamiinille) voivat osaltaan vaikuttaa subjektiiviseen vasteeseen etanolin nauttimiselle ja lisätä riskiä sairastua alkoholismiin.
Serotonerginen järjestelmä. Alhaiset 5-hydroksi-indolietikkahapon pitoisuudet (CSF HIAA) likööriin liittyvät alkoholismin nopeaan kehittymiseen, aggressiiviseen käyttäytymiseen ja korkeaan impulsiivisuuteen. On näyttöä siitä, että selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) - sitalopraami ja flukostein - vähentävät alkoholinkäyttöä. Serotoniinikuljettajien tiheys oli pienempi alkoholistien aivokuoressa (perikoleaalisessa ja anteriorisessa cingulaarisessa aivokuoressa).
Dopaminerginen järjestelmä. Krooninen alkoholinkäyttö liittyi mesostriaalisen dopaminergisen järjestelmän aktiivisuuden vähenemiseen jyrsijöillä ja dopamiinin ja sen metaboliittien pitoisuuden vähenemiseen alkoholipotilailla. Dopaminergisen järjestelmän toiminnan heikkeneminen johti kompensoiviin sopeutumismuutoksiin D2-reseptoreissa (yliherkkyys ja niiden määrän lisääntyminen). Alkoholiriippuvaisilla potilailla, joilla oli varhainen uusiutuminen, oli alhaiset dopamiinitasot ja lisääntynyt D2-reseptorien määrä. Ehdotettiin, että tätä indikaattoria käytettäisiin biologisena merkkiaineena varhaisen uusiutumisen riskille kroonisesta alkoholismista kärsivillä potilailla. Neurotransmitterigeenien polymorfian assosiaatioiden genominlaajuinen haku eurooppalaisilla alkoholisteilla osoitti D2-reseptorigeenin polymorfian (DRD2 TaqI B1-alleeli) merkittävää vallitsevuutta.
Endokannabinoidijärjestelmä. Krooninen alkoholismi johtaa endokannabinoidijärjestelmän CB1-reseptorien ja niiden signaalijohtamisen määrän vähenemiseen ja aiheuttaa myös endogeenisten kannabinoidien: arakidonyylietanoliamidin ja 2-arakidonyyliglyserolin lisääntymistä. CB1-reseptorin poistaminen estää vapaaehtoisen alkoholinkäytön rotilla. Myös CB1-antagonisti SR141716 vähentää jyrsijöiden alkoholinkäyttöä.
Glysiinijärjestelmä. Glysiinireseptorit (GlyR) accumbensin ytimessä voivat toimia alkoholin kohteena, kun se vaikuttaa mesolimbiseen dopaminergiseen järjestelmään. Glysiini ja strykniini muuttavat solunulkoista dopamiinipitoisuutta accumbensin ytimessä todennäköisesti GlyR:n aktivoitumisen ja estymisen kautta. Glysiini ja strykniini vaikuttavat vastavuoroisesti alkoholin kulutukseen urospuolisilla Wistar-rotilla, jotka suosivat alkoholia enemmän.
Alkoholismin proteomiikka. Peroksiredoksiini, kreatiinikinaasi, rasvahappoja sitovat proteiinit ovat proteiineja, joiden ilmentyminen lisääntyy kroonisilla alkoholisteilla. Synukleiinin, tubuliinin ja enolaasin ilmentyminen sitä vastoin vähenee. Nämä proteiinit liittyvät neurodegeneraatioon kroonisessa alkoholismissa, ja jotkut niistä ovat samoja kuin Alzheimerin taudin muutokset.
Nikotiiniriippuvuus.
Kolinerginen järjestelmä. Nikotiini vaikuttaa nikotiiniriippuvaisiin kolinergisiin reseptoreihin. Eri alfa- ja beeta-alayksiköiden yhdistelmät muodostavat reseptoreita, joilla on erilaiset vasteet agonisteille ja antagonisteille. Reseptorin herkkyys agonisteille ja antagonisteille riippuu reseptorin muodostavista alayksiköistä. Kun reseptoreita stimuloidaan nikotiinilla, ne muuttuvat inaktiivisiksi. Näin ollen mesolimbisen järjestelmän neuronien dopaminerginen stimulaatio lakkaa melko nopeasti sen jälkeen, kun ne on altistettu pienelle nikotiinipitoisuudelle. Näin ollen nikotiinin vaikutukset ovat itsesäätelyä, eikä sen vaikutus käyttäytymiseen ole yhtä voimakas kuin kokaiinin. Sitoutumiskohtien määrä muuttuu nikotiinin jatkuvan käytön myötä. Kun nikotiinialtistus lopetetaan rotilla, adenylaattisyklaasi aktivoituu amygdalassa. Adenylaattisyklaasin aktiivisuutta stimuloi kalsium-kalmoduliinijärjestelmä (sama kuin opioidi- ja kannabinoidivieroituksessa).
GABA- ja metabotrooppiset glutamaattireseptorit. Metabotrooppisen glutamaattireseptorin alatyypin 5 (mGluR5) antagonisti 2-metyyli-6-(fenyylietinyyli)pyridiini (MPEP) vähensi nikotiinin saantia rotilla. Näin ollen glutamaattireseptorien mGluR5-antagonisteja ja gabaergista transmissiota lisääviä yhdisteitä voidaan käyttää tupakoinnin vastaisina lääkkeinä.
Opioiderginen järjestelmä. 24 tunnin pidättäytyminen nikotiinin nauttimisesta aiheutti merkittävän preproencefaliinin mRNA-tason nousun hippokampuksessa ja striatumissa. Kun rotille annettiin etukäteen mekamyyliamiinia, nämä vaikutukset estyivät. Aivojen opioidijärjestelmän oletetaan osallistuvan nikotiinisignaalin välittämiseen ja vieroitusoireyhtymän syntyyn.
Kokaiiniriippuvuus.
Monoaminerginen järjestelmä. Kokaiini on monoamiinikuljettajien, erityisesti dopamiinin, estäjä, ja se vaikuttaa myös hieman serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajiin. Hall (2004) kuvaili tutkimuksessaan, että hiiret, joilla oli dopamiinin kuljettajageenin tyrmäys, nauttivat edelleen kokaiinin käytöstä. Niinpä luotiin hiiriä, joilla oli serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajageenien tyrmäys. Kun sekä dopamiini- että serotoniinikuljettajageenit tyrmättiin, palkitsemisjärjestelmä ei aktivoitunut kokaiinin nauttimisesta. Kun serotoniini- ja noradrenaliinikuljettajageenit kuitenkin tyrmättiin, havaittiin palkitsemisjärjestelmän lisääntynyt aktivoituminen.
Kannabinoidien rooli kokaiinin käytössä. Kannabinoidiagonistit, HU210, aiheuttavat kokaiinin toistuvaa käyttöä huumausaineiden vieroituksen jälkeen. Kannabinoidireseptoriantagonistit estävät uusiutumisen. Selektiivinen CB1-reseptoriantagonisti, SR141716A, heikentää uusiutumista, joka aiheutuu toistuvasta altistumisesta kokaiiniin liittyville ärsykkeille tai kokaiinin käytöstä.
Vaikutus transkriptiotekijä FosB:hen. FosB:n yliekspressio lisää herkkyyttä kokaiinin ja morfiinin lokomotoriselle vaikutukselle sekä palkitsemisjärjestelmälle. Lisäksi kokaiinin spontaani käyttö lisääntyy ja kannustin sen etsimiseen kasvaa.
Kannabinoidien toiminta
Kannabis vaikuttaa kannabinoidireseptoreihin CB1 (keskushermosto) ja CB2 (immuunisolut). CB1-reseptorit estävät adenylaattisyklaasia ja kalsiumkanavia, aktivoivat kaliumkanavia ja mitogeeni-aktivoitua proteiinikinaasia. Kannabinoidien akuutit vaikutukset ja resistenssin kehittyminen välittyvät G-proteiineihin liittyvien reseptorien kautta. Maksan metabolian tutkimiseksi delta-9-tetrahydrokannabinoliresistenssin yhteydessä SKF-525A (mikrosomaalisen entsyymin estäjä) tai fenobarbitaali (mikrosomaalisen entsyymin tehostin) annettiin ennen koe-eläimiä. Saatujen tietojen perusteella voitiin olettaa (mutta ei lopullisesti osoittaa) resistenssin kehittymisen metabolinen mekanismi. Todettiin, että litium estää kannabiksen vieroitusoireyhtymää (Fos-proteiinien lisääntynyt ilmentyminen oksitosiini-immunoreaktiivisissa neuroneissa sekä oksitosiinin mRNA:n ilmentymisen ja oksitosiinipitoisuuden lisääntyminen perifeerisessä veressä). Litiumin vaikutukset heikkenivät oksitosiiniantagonistien systemaattisella ennaltaehkäisevällä annostelulla. Huumeriippuvuuden molekyylimekanismien selvittäminen on johtanut sellaisten ligandien tunnistamiseen, jotka voivat olla luotettavia hoitovaihtoehtoja (taulukko 3).
Päätelmät.
Huumausaineiden pääasiallinen lopullinen vaikutusmekanismi liittyy limbisen järjestelmän dopamiiniin. Jatkuva huumeiden käyttö johtaa molekulaarisiin muutoksiin monissa välittäjäainejärjestelmissä, ja näin ollen eri välittäjäainejärjestelmät ovat osallisina riippuvuuden kehittymisessä tietystä huumausaineesta. Riippuvuusprosessien neurobiologisen perustan tutkiminen antaa meille mahdollisuuden ymmärtää paremmin nykyistä lääkehoitoa ja johtaa tulevaisuudessa uusien ja tehokkaampien hoitomenetelmien kehittämiseen.
Last edited by a moderator:
