Puhutaan siitä, mitä enantiomeria on ja miten se vaikuttaa aineisiin, aineen farmakologiaan ja elimistöön.
Aluksi, mitä isomeerit ovat. Isomeerit ovat kemikaaleja, joilla on sama kaava, mutta erilainen rakenne. Tietty atomi voi kiinnittyä molekyyliin eri paikoissa - näin saadaan geometrisia isomeerejä. Olemme kuitenkin kiinnostuneita toisesta isomeerien ryhmästä - optisista tai stereoisomeereistä. Ne eroavat toisistaan siten, että kaikki niiden atomit sijaitsevat samoissa paikoissa tietyssä molekyylissä, mutta eri kohdissa avaruudessa.
Otetaan selvyyden vuoksi stereoisomeerien erityistapaus - enantiomeerit. Niistä keskustellaan tänään, ja tämä käsite on helppo selittää. Enantiomeerit ovat peilistereoisomeerejä. Ne eroavat toisistaan, kuten peilikuva peilistä eroaa heijastetusta kohteesta. Analogia on suuntaa-antava, mutta se edellyttää todellista esinettä ja sen "epätodellista" heijastusta. Kun taas enantiomeeriparissa molemmat molekyylit ovat yhtä todellisia ja samalla niillä on erilainen biologinen aktiivisuus.
Enantiomeerit eroavat toisistaan rakenteeltaan kuten oikea kämmen eroaa vasemmasta.
On tärkeää nimetä vielä muutama termi.
Oikea ja vasen. Jatketaan kämmenen analogiaa, ja aivan kuten on olemassa oikea ja vasen kämmen, on myös olemassa oikea ja vasen enantiomeeri. Ne voivat olla absoluuttiset R (right) ja S (sinister) sekä suhteelliset D (dexter) ja L (laevus). Näillä merkinnöillä on eroa, mutta se vie keskustelumme kemian villeihin maisemiin. Tärkein asia, jonka huomasimme, on se, että enantiomeerit ovat oikea ja vasen.
Kiraliteetti. Molekyyliä kutsutaan kiraaliseksi tai kiraalisuutta omaavaksi, kun se ei yhdisty avaruudessa peilikuvansa kanssa. Termi perustuu tunnetuimman kiraalisen kohteen - kämmenen - muinaiskreikkalaiseen nimeen. Ja jos en ehtinyt hämmentää sinua, niin ilmeinen johtopäätös on väite: kaikki enantiomeerit ovat kiraalisia.
Kiraalinen keskus\axis\plane on se osa molekyylistä, josta peiliero avaruudessa näkyy. Molekyylin monimutkaisuudesta ja rakenteesta riippuen se voi olla atomi (useimmiten hiili), atomien välinen tila, tasosta poistumisen puoli tai molekyylin spiraalin suunta.
Optinen toiminta. Enantiomeerien välinen ero vangitaan, vaikka niitä vain säilytettäisiin purkissa. Ne kääntävät valon polarisaatiotasoa eri tavoin. Jos kierto tapahtuu myötäpäivään, tällaista enantiomeeria kutsutaan oikealle kiertäväksi ja sitä merkitään (+). Jos polarisaatiotaso kiertyy vastapäivään, kyseessä on vasemmalle kiertyvä enantiomeeri (-).
Raseemaatti. Se on + ja - enantiomeerien ekvivalenttinen seos. Yhden enantiomeerin rotaatio kompensoidaan toisen enantiomeerin rotaatiolla. Kaikkiaan raseemisen seoksen rotaatio on 0. Tällaisia seoksia voidaan merkitä (±), rac (racem) tai RS (SR).
Miksistereoisomeria aiheuttaa aineiden erilaisia biologisia vaikutuksia?
Tertiäärirakenteet luovat ainutlaatuisia kolmiulotteisia sitoutumis-, katalyyttisiä ja stabilointialueita. Makroskooppisessa mittakaavassa normaalin kasvun ja kehityksen aikana sekä ihmisen sydän- että
astrointestinaalijärjestelmässä on spesifisiä rotaatiokuvioita, ja lisäksi kehittyy vasen-oikea ''peili'' symmetria. Ainutlaatuiset rakenne-aktiivisuussuhteet johtuvat siis erityisistä arkkitehtuurirajoituksista useilla systeemitasoilla. Siksi stereoisomeerit saattavat kiraalisessa ympäristössä kokea selektiivistä imeytymistä, proteiinien sitoutumista, kuljetusta, entsyymi- ja metaboliavuorovaikutuksia, reseptorivuorovaikutuksia ja DNA:n sitoutumista.
Näin ollen kullakin stereoisomeerillä tai isomeeriseoksella voi olla erilaiset farmakokineettiset, farmakodynaamiset, terapeuttiset ja haittavaikutusprofiilit. Tietyn rakenteen kyky mukautua kiraalisiin eroihin vaikuttaa enantiomeerien välillä havaittujen vaikutusten erojen (jos sellaisia on) suuruuteen ja tyyppiin. Yksi enantiomeeri saattaa esimerkiksi olla täysin kykenemätön kompleksoitumaan tietyn reseptorin tai entsyymin kanssa tai menettää tarkan linjauksen katalyyttisessä paikassa, kun taas toisessa molekyylissä ei välttämättä tapahdu mitään haittaa. Näitä stereospesifisyyden seurauksia on raportoitu useiden lääkeryhmien, kuten antibiootti-, sydän- ja verisuoni-, kemoterapeuttisten, keuhko- ja reumalääkkeiden sekä psykotrooppisten lääkkeiden osalta.
Ja nyt on (vihdoin) aika puhua spesifisistä aineista.
Amfetamiinin enantiomeerit
Molemmat amfetamiinin stereoisomeerit ovat katekolaminergisten järjestelmien epäsuoria agonisteja, jotka useimmiten estävät dopamiinin ja noradrenaliinin takaisinottoa ja stimuloivat niiden vapautumista hermopäätteistä. Molemmilla isomeereillä on erilainen aktiivisuus. Tämä osoitettiin esimerkiksi tutkimuksissa, joiden tarkoituksena oli hoitaa narkolepsiaa D- ja L-amfetamiinilla erikseen. D-amfetamiinin on osoitettu olevan voimakkaampi kuin L-amfetamiinin sekä käyttäytymistieteellisesti että farmakologisesti.
Dekstroamfetamiinin farmakologiaa kuvataan yksityiskohtaisesti tässä. Älkäämme viipykö siinä ja siirtäkäämme huomiomme Levamfetamiiniin. Tarvitsemme kuitenkin D:tä vertailua varten. Yleisesti ottaen L-amfetamiinilla on enemmän perifeeristä ja kardiovaskulaarista puolta kuin D:llä, jonka toiminta on enimmäkseen sentraalista.
Kun amfetamiinin isomeerien in vivo -farmakologisia profiileja verrataan, D-amfetamiini on kolme-viisinkertaisesti voimakkaampi kuin L-amfetamiini.
Lisäksi amfetamiinin isomeerien suhteellisten vaikutusten analyysi yksittäisiin katekoliamiineihin osoittaa, että D-amfetamiinilla on suurempi vaikutus dopamiiniin kuin noradrenaliiniin, kun taas L-amfetamiinilla on tasapainoisempi vaikutus, sillä se lisää sekä dopaminergistä että noradrenergistä neurotransmissiota.
Dekstroamfetamiini estää dopamiinin takaisinottoa lähes 10 kertaa enemmän kuin levoamfetamiini, vaikka noradrenaliinin takaisinotto oli normaaliannoksilla sama. Levoamfetamiinin pienet annokset aiheuttavat enemmän vaikutuksia noradrenaliiniin kuin dekstroamfetamiini. D-amfetamiinilla on myös, vaikkakin vähäistä, vaikutusta 5-HT:n takaisinottoon, siinä missä L-amfetamiinin vaikutus on niin vähäistä, että sitä tuskin olisi syytä mainita.
On mahdollista, että koska levoamfetamiini lisää adrenergisiä ominaisuuksia, se johtaa seksuaaliseen tehostumiseen verrattuna D-amfetamiiniin. Tämä saattaa selittää arviot, joiden mukaan rasemaatilla on enemmän vaikutuksia seksuaaliseen toimintaan kuin puhtaalla D-amfetamiinilla. Toisaalta monille kaikki stimulantit missä tahansa muodossa vaikuttavat jännittävällä tavalla.
Myös yhtä suurella määrällä L-isomeeriä ei ollut juuri lainkaan samoja sivuvaikutuksia kuin D:llä. Vasta kun Levo-amf-annos kaksinkertaistettiin (40 mg), sivuvaikutukset olivat verrattavissa D-amf-amf-annokseen (20 mg). Eräs vanha tutkimus osoittaa myös, että Levoamfetamiini,
sikäli kuin sillä on vähemmän "keskeisiä sivuvaikutuksia" kuin dekstroamfetamiinilla, voi lopulta tulla aggressiivisten lääkkeeksi,
hyperkineettisten lasten aggressiivisen ja vihamielisen alaryhmän käyttöön/ Kyllä, tällaisia tutkimuksia tehtiin 70-luvulla. Muuten, sen jälkeen Levamfetamiini esiintyy vain historiallisissa katsauksissa.
Half-Life
On tärkeää huomata, että amfetamiinin puoliintumisaika riippuu suuresti isomeeristä. D-amfetamiinin ilmoitettu puoliintumisaika on noin 9-11 tuntia, kun taas L-amfetamiinin puoliintumisajan on ilmoitettu olevan 11-14 tuntia. Virtsan pH-arvo voi muuttaa tätä farmakokineettistä parametria, joka voi vaihdella happaman virtsan 7 tunnista emäksisen virtsan 34 tuntiin.
Amfetamiinienantiomeerejä sisältävät lääkkeet
Numero uno Adderall, joka sisältää 76 % dekstroamfetamiinia ja 24 % levoamfetamiinia, kun kaikki suolat lasketaan uudelleen. Teollisessa farmakologiassa on muitakin amfetamiinienantiomeerien yhdistelmiä. Dekstroamfetamiinipohjaisia lääkkeitä käytetään myös nykyään aktiivisesti. Levamfetamiini jäi kuitenkin historiasta pois. Viimeistä edustajaa - L-amfetamiinisukkinaattia - myytiin Unkarissa vuosina 1952-1955 tuotenimellä Cydril. Olisi mielenkiintoista tarkastella tämän lääkkeen tietoja, mutta niitä ei käytännössä ole verkossa.
Vaikka Cydril saavutti paljon vähemmän huomiota kuin joko rasemaatti tai D-isomeeri, 1970-luvulla tehdyt kliiniset tutkimukset osoittivat, että molemmat amfetamiini-isomeerit olivat kliinisesti tehokkaita ADHD:n hoidossa. Nykyään enantiopurea levoamfetamiinia sisältäviä farmaseuttisia valmisteita ei enää valmisteta. Amfetamiini on kansainvälisen valvonnan alainen. D- ja L-enantiomeerit sekä raseemaatti on lueteltu Yhdistyneiden Kansakuntien vuoden 1971 psykotrooppisia aineita koskevan yleissopimuksen luettelossa II.
Katu-amfetamiini on useimmiten rasemaatti, jonka suhde on lähes 1:1, mikä johtuu todennäköisesti tuotannon optimoinnista, Puhtaan D-amfetamiinin tuottaminen ei ole tehokasta. Ja levamfetamiini soveltuu paremmin terapeuttisen lääkkeen kuin vapaa-ajan aineen rooliin. Historia on kuitenkin osoittanut, että jopa lääketieteellisessä farmakologiassa levamfetamiinilla ei erillisenä aineena ollut sijaa.
Kiitos ajastanne.
Jos sinulla on kokemuksia, tietoja tai ajatuksia puhtaan Levamfetamiinin vaikutuksesta ja tulevaisuudennäkymistä tai yleisesti aiheesta, kutsun sinut keskusteluun.
Stereoisomeriaa käsittelevän sarjan seuraavassa osassa puhumme metamfetamiinista ja mahdollisesti kokaiinista.
