Edellisessä osassa puhuimme siitä, mitä enantiomeerit ovat yleisesti ja amfetamiinin esimerkin avulla. En tyydy selittämään termejä, kaikki tarvittavat määritelmät on annettu kyseisessä aiheessa. Tänään puhumme metamfetamiinin peilikaksosista. Ja tässä tilanne ei ole yhtä yksiselitteinen kuin amfetamiinin kohdalla.
Koska metamfetamiinista ei ole vielä erillistä aihetta tässä jaksossa, tarkastelemme sen farmakokinetiikkaa yksityiskohtaisemmin stereoisomeriaan viitaten. Kuten aina, on olemassa D- ja L-enantiomeerit. Sukelletaan niiden yhtäläisyyksiin ja eroihin.
Usein esitetään, että d-metillä on voimakkaampia fysiologisia ja farmakologisia vaikutuksia kuin l-metillä ja että l-metin keskushermostoon kohdistuvat stimuloivat vaikutukset ovat 2-10 kertaa vähemmän voimakkaita kuin d-metillä.
Tiedot met- enantiomeerien farmakologisesta aktiivisuudesta esitetään yhdessä vuoden 2006 klassisista tutkimuksista. Tässä tutkimuksessa 12 metamfetamiinin väärinkäyttäjää sai suonensisäisesti D-metyyliä (0,25 ja 0,5 mg/kg), L-metyyliä (0,25 ja 0,5 mg/kg), raseemista metamfetamiinia (0,5 mg/kg) tai lumelääkettä käyttäen 6 istuntoa käsittävää, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, tasapainoista ristiinkytkentäjärjestelyä. Täydellisyys!
Yleisesti ottaen d-metamfetamiini ja raseeminen metamfetamiini tuottivat huomattavasti pidempikestoisia kardiovaskulaarisia ja subjektiivisia vaikutuksia kuin l-metamfetamiini. Vaikka 0,5 mg/kg l-metyylin huippuvaikutukset olivat samankaltaisia kuin d-metyyliä sisältävillä annoksilla, nämä vaikutukset haihtuivat nopeasti.
0,5 mg/kg l-metamfetamiiniannos tuotti huomattavasti vähemmän subjektiivisia vaikutuksia ajan kuluessa kuin vastaava d-metamfetamiinin ja raseemisen metamfetamiinin annos. Poikkeuksena oli rahallinen arvo, joka pysyi samanlaisena kaikilla d-metaa sisältävillä annoksilla ajan myötä. Niiden vaikutusten osalta, joita suurempi l-metyyliamfetamiiniannos lisäsi, suuruusluokka oli samanlainen kuin 0,25 mg/kg d-metyyliamfetamiiniannoksella. Sitä vastoin 0,25 mg/kg l-metyyliamfetamiinin annos aiheutti vain vähän fysiologisia tai subjektiivisia vaikutuksia, jotka eivät useinkaan olleet suurempia kuin lumelääkkeellä. Molemmat isomeerit tuottivat annos-vastevaikutuksen useimpien subjektiivisten mittausten osalta.
Metamfetamiinin uskotaan aiheuttavan käyttäytymisvaikutuksiaan lisäämällä dopamiinin ja noradrenaliinin keskiaivojen synaptisia pitoisuuksia tehostetun vapautumisen ja ottamisen eston yhdistelmällä. Dopamiinin vapautuminen accumbensin ytimessä näyttää kuitenkin olevan eniten mukana palkitsevien vaikutusten välittämisessä. Amfetamiinit ovat vuorovaikutuksessa useiden monoamiinisynapsien komponenttien kanssa, mukaan lukien neuronaalinen kuljettaja (uptake transporter), vesikulaarinen varastointijärjestelmä ja monoamiinioksidaasi. Raporttien mukaan nämä vaikutukset synapsiin ovat stereoselektiivisiä, ja d-enantiomeeri on voimakkaampi kuin l-enantiomeeri.
Metamfetamiinin stereoisomeerit aiheuttavat selvästi erilaisia dopamiini-, noradrenaliini- ja serotoniinivasteet rottien eri aivoalueilla. D-metyyliamfetamiini (2 mg/kg) vapauttaa voimakkaammin kaudaatin dopamiinia kuin l-metyyliamfetamiini (12 ja 18 mg/kg). Käyttämällä in vitro -pitoisuus- ja vapautumismäärityksiä d-meta oli 17 kertaa tehokkaampi vapauttamaan dopamiinia kuin l-meta ja huomattavasti tehokkaampi estämään dopamiinin ottoa (inhibitiovakio [Ki], 114+-11 nm vs. 4840+-178 nm (sic!)). Nämä erot dopamiinin vapautumisessa voisivat selittää d-metin (raseeminen ja 0,5 mg/kg) aiheuttamat huomattavasti suuremmat subjektiiviset vaikutukset verrattuna l-metiin (0,5 mg/kg) useissa mittauksissa. 0,5 mg/kg l-metin vaikutukset olivat pienemmät kuin jopa pienemmän d-metin annoksen vaikutukset.
Lisäksi l-metin subjektiiviset vaikutukset hävisivät suhteellisen nopeasti, sillä ne saavuttivat perusarvot 3 tunnin kuluttua annostelusta, kun taas d-metin kohdalla ne olivat noin 6 tunnin kuluttua. Arousalin, elation, positiivisen mielialan ja virkeyden huippuarviot olivat d-metaa sisältävillä annoksilla huomattavasti korkeammat kuin lumelääkkeellä ja jatkoivat nousuaan ajan mittaan, kun taas l-meta (0,5 mg/kg) tuotti korkeampia arvoja vain arousalin osalta, joka myös hävisi nopeasti (pohjakosketus 1,5 tunnissa).
Aikaisemmin raportoitiin, että amfetamiinin l-isomeeri vaikuttaa enemmän sydän- ja verenkiertojärjestelmään, mikä saattaa antaa aihetta odottaa samanlaista tai suurempaa kardiovaskulaarista vastetta l-metan jälkeen. Sitä vastoin kaikki d-metyyliä sisältävät annokset lisäsivät merkittävästi systolista ja diastolista verenpainetta, sykettä ja sykkeen ja paineen välistä tuotosta, kun taas l-metyylin kardiovaskulaariset vaikutukset olivat huomattavasti vähäisemmät.
Mielenkiintoisia tuloksia saatiin myös vuonna 2017 tehdyssä tutkimuksessa, jossa tutkittiin meta-enantiomeerien liikuntakykyä hiirillä.
Ne osoittivat, että l-metin aiheuttamat psykostimulanttivaikutukset ovat pienempiä kuin ne, jotka saadaan aikaan kymmenesosalla d-metin annoksesta. Lisäksi plasman farmakokineettiset parametrit ja metamfetamiinin striataaliset pitoisuudet olivat 10 mg/kg:n l-metyylin (joka ei aiheuttanut psykomotorista aktiivisuutta) antamisen jälkeen noin 11- ja 16-kertaiset verrattuna 1 mg/kg:n d-metyylin antamisen jälkeen saatuihin pitoisuuksiin. Huolimatta siitä, että kahden enantiomeerin psykostimuloiva vaikutus on erilainen, plasman farmakokineettisissä parametreissa ei havaittu merkittävää eroa 1 mg/kg:n annoksella.
Esimerkiksi D-metin vaikutukset dopamiinin vapautumiseen ja ottoon rotan caudate-synaptosomeissa ovat tiettävästi noin 17- ja 42-kertaisesti suuremmat kuin l-metin vaikutukset, mikä osoittaa, että rotan caudate-synaptosomien dopamiinin huippupitoisuus 2 mg/kg D-metin s.c. antamisen jälkeen on noin 2,3 kertaa suurempi kuin 12 mg/kg L-metin antamisen jälkeen.
Kaiken kaikkiaan tulokset osoittivat, että d-metin aikaansaamat psykostimulanttivaikutukset ovat vähintään 10 kertaa voimakkaampia kuin L-metin aikaansaamat vaikutukset niiden psykomotoristen toimintojen indusoimiseen käytettävien annosten perusteella. Enantiomeerien erilaiset psykoaktiiviset tehot eivät myöskään johdu eroista plasman farmakokinetiikassa tai metamfetamiinin/amfetamiinin aivopitoisuuksissa enantiomeerien antamisen jälkeen.
Miten se toimii?
Isomeerien väliset farmakodynaamiset erot voitaisiin selittää d-metamfetamiinin metaboliitilla, d-amfetamiinilla. Vaikka amfetamiinimetaboliitin amfetamiinin lääkepitoisuuden vaihtelu veriplasmassa oli huomattavasti vähäisempää kuin emoaineella, metamfetamiinilla, amfetamiini itsessään on voimakas keskushermostoa stimuloiva aine. D-amfetamiinin jakautuminen striatumiin on nopeaa d-metamfetamiinin antamisen jälkeen.34 Näin ollen enantiomeerikohtainen ero amfetamiinin disposition suhteen voi nostaa d-amfetamiinin aivopitoisuuksia, mikä aiheuttaa merkittäviä keskushermostovaikutuksia.
D-metamfetamiini voi myös aktivoida alfa-adrenergisiä reseptoreita vapauttamalla noradrenaliinia perifeerisistä sympaattisista päätelaitteista monoamiinin kuljetusmekanismien kautta. In vitro d-metin teho noradrenaliinin vapautumiseen on kaksinkertainen l-metiin verrattuna, mikä saattaa selittää d-metin vaikutuksesta havaitut suuremmat kardiovaskulaariset vaikutukset. Aiemmissa ihmisillä tehdyissä raporteissa todettiin, että d-metin antamisen jälkeen systolinen verenpaine ja diastolinen verenpaine nousevat merkittävästi. Mutta nyt on selvää, että syke nousee, mutta vain hieman, ja että sykkeen ja paineen tuote nousee huomattavasti lisääntyneen systolisen verenpaineen seurauksena.
Entä rasemaatti?
Mielenkiintoista on, että raseemisella metamfetamiinilla oli samankaltaisia vaikutuksia kuin suurimmalla d-metamfetamiiniannoksella. On loogista olettaa, että d-isomeerin suurempien kardiovaskulaaristen ja subjektiivisten vaikutusten vuoksi raseeminen seos olisi psykostimulanttina vähemmän palkitseva, mutta havainnot eivät tue tätä. Ei ole yksinkertaista selitystä sille, miksi raseeminen metamfetamiini on usein yhtä voimakas kuin sama määrä d-metamiinia. Pelkkänä 0,25 mg/kg annettuna d-metyylin tai l-metyylin lääkepitoisuuden vaihtelu veriplasmassa ja saman isomeerin vaihtelu, kun sitä annettiin 0,25 mg/kg raseemisessa seoksessa, olivat samansuuruisia, mikä viittaa samanlaisiin farmakologisiin vaikutuksiin annosten välillä. Raseemisella metamfetamiinilla on kuitenkin enemmän kuin additiivinen vaikutus verrattuna vastaaviin annoksiin D/L-metamiinia raseemisessa seoksessa. Yksi mahdollinen selitys on, että erot voivat johtua metaboliitti d-amfetamiinista. Raseemisen metamfetamiinin sekä subjektiiviset että sydänvaikutukset olivat usein samanlaisia kuin enemmän d-metyyliä sisältävän annoksen vaikutukset.
Sitä vastoin pienempi d-metyyliamfetamiiniannos (0,25 mg/kg) oli usein samanlainen kuin suuri l-metyyliamfetamiiniannos (0,5 mg/kg). Tämä viittaa siihen, että l-metamiinin aiheuttama käyttäytymisen ja sydämen aktivaatio saattaa johtua reseptorien dynamiikan eroista tai vaikuttaa eri reittejä tai mekanismeja käyttäen kuin d-metamiini.
Puoliintumisaika
D- ja l-metin 0,5 mg/kg annoksen jälkeen puoliintumisaika oli 10,3+-2,6 tuntia ja 13,3+-3,5 tuntia.
L-metin keskimääräinen puoliintumisaika oli hieman pidempi raseemisen annostelun jälkeen.
Joitakin johtopäätöksiä
D-metyyliamfetamiini yksinään tai raseeminaattina aiheuttaa enemmän subjektiivisia ja kardiovaskulaarisia vaikutuksia kuin vastaavat l-metyyliamfetamiiniannokset. Vaikka a
suhteellisen suuri l-metyyliannos tuotti samanlaisia subjektiivisia ja kardiovaskulaarisia huippuvaikutuksia, ne hävisivät nopeammin. Enantiomeerikohtainen ero d-amfetamiinin dispositiossa ja d-metamiinia saaneiden eläinten suuremmat dopamiini- ja serotoniinivasteet viittaavat farmakologisiin mekanismeihin, jotka selittävät isomeerien yhteydessä havaitut vaste-erot.
Raseemisella metamfetamiinilla on samanlainen väärinkäyttöpotentiaali kuin d-metamiinilla. On todennäköistä, että käyttäytymiseen tai sydän- ja verisuonitoksisuuteen liittyvä toksisuus on vähäistä raseemisten seosten väärinkäytön yhteydessä. L-metamiini ei näytä lisäävän d-metamiinin toksisia vaikutuksia. Toksiset vaikutukset voivat kuitenkin lisääntyä erityisesti toistuvissa annosteluolosuhteissa, koska d-metin, l-metin ja raseemisen metamfetamiinin farmakokinetiikan stereoselektiiviset erot voivat johtaa l-metin kertymiseen.
Ja jos d-met ja rasemaatti eivät unohdu, eristetyn l-:n kohtalo on samanlainen kuin l-amfetamiinin. Mutta hieman paremmin. Ainakin l-metyyliä käytetään nyt sympatomimeettisenä vasokonstriktorina, joka on vaikuttavana aineena joissakin maissa joissakin reseptivapaasti myytävissä nenän dekongestantti-inhalaattoreissa. Vapaa-ajan aineena sen mahdollisuudet ovat kuitenkin pienet.
Kiitos ajastanne.
Kuten aina, jos sinulla on ajatuksia tai kokemuksia aiheeseen liittyen, kutsun sinut vuoropuheluun.
Minua kiinnostaisi myös tietää, kannattaako stimulanttien ja vapaa-ajan aineiden stereoisomeriaa jatkaa.
Last edited:
