4-hydroksibutaanihappo (GHB tai γ-hydroksibutaanihappo) - on keskushermoston luonnollinen välittäjäaine ja myös psykoaktiivinen aine, jolla on masentavia, rauhoittavia ja euforogeenisia ominaisuuksia. Tämä aine on tunnettu jo 1800-luvun lopulta lähtien, mutta ensimmäisen yhdistetyn tutkimuksen julkaisi Henri Laborti vuoden 1960 alussa, ja se koostui GABA-reseptorien tutkimuksesta, jossa pyrittiin luomaan täydellisen inhiboivan välittäjäaineen analogi, joka voisi läpäistä veri-aivoesteen. Toukokuussa 1990 GHB esiteltiin ravintolisänä, ja sitä myytiin kehonrakentajille painonhallintakeinona ja unilääkkeenä sekä L-tryptofaanin korvaajana. Marraskuussa 1990 FDA julkaisi lausunnon, jossa varoitettiin GHB:n laittomasta asemasta. Vuonna 2001 tämä aine sisällytettiin vuoden 1971 yleissopimuksen luetteloon IV, ja Yhdistyneiden Kansakuntien huumausainetoimikunta asetti sen kansainväliseen valvontaan. Yhdysvalloissa GHB sisällytettiin maaliskuussa 2000 valvottuja aineita koskevan lain luetteloon I. Kun sitä kuitenkin käytetään natriumoksybaatissa Yhdysvaltain FDA:n IND- tai NDA-luvan perusteella, sitä pidetään luettelossa III olevana aineena, mutta sen salakuljetuksesta rangaistaan luettelossa I. GHB on yksi monista huumausaineista, jotka on lueteltu useissa luetteloissa. GHB:tä voi muodostua myös käymisen tuloksena, minkä vuoksi sitä voidaan havaita pieniä määriä joissakin oluissa ja viiniköynnöksissä, erityisesti hedelmäviiniköynnöksissä. Viiniköynnöksen sisältämän aineen määrä on farmakologisesti merkityksetön psykoaktiivisten vaikutusten aikaansaamiseksi.
GHB:tä käytetään yleensä suolana, kuten natrium γ-hydroksibutyraattina (NaGHB, natriumoksybaatti tai Xyrem) tai kalium γ-hydroksibutyraattina. Aineen molekyylikaava on C4H8O3, molekyylipaino 104,11 g/mol hapolla ja 126,09 g/mol suolaliuoksella. Sen sulamispiste on 145-146 °C. Aine liukenee hyvin veteen, alkoholiin ja eetteriin. Kiehumispiste on noin 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, hydroksyyliradikaalin reaktionopeusvakio = 7,0X10-12 cu cm/molekyylisekuntia 25 °C:ssa. GHB on luonnossa esiintyvä lyhytketjuinen rasvahappo, jota esiintyy nisäkkäiden kudoksissa. GHB on hydroksikarboksyylihappo, jonka suolat tunnetaan farmasiassa myös nimellä oksybaatit. GHB ja GBL voivat muuntua keskenään vesipitoisessa väliaineessa. GBL muuttuu GHB:ksi hydrolyysin kautta, kun taas GHB muuttuu GBL:ksi intramolekulaarisen esteröitymisen kautta liuoksen pH:sta ja lämpötilasta riippuen. GHB:n suolat ovat hajuttomia ja osittain hygroskooppisia. Natriumoksybaatilla on erottuva suolainen maku. Aleksandr Zaytsev raportoi GHB:n synteesiprosessista ensimmäisen kerran vuonna 1874. Standardialgoritmin mukaan GHB syntetisoitiin γ-butyrolaktonista (GBL) lisäämällä natriumhydroksidia etanoliin tai veteen. Viime aikoina GHB:tä on valvottu joissakin maissa, minkä vuoksi käytetään monimutkaisempia synteesitapoja, esimerkiksi tetrahydrofuraanista (THF). GHB:tä syntetisoidaan laittomissa laboratorioissa useilla eri menetelmillä, esimerkiksi muuttamalla GBL GHB:ksi emäksisessä pH:ssa. Se edellyttää natriumkloridin tai kaliumkloridin lisäämistä. Tähän reaktioon liittyy useita vaarallisia tekijöitä, erityisesti koska reaktio on eksoterminen ja GBL on erittäin helposti syttyvää. Lisäksi synteesissä käytettävät kaupallisesti saatavilla olevat kotitalous- tai teollisuustuotteet eivät ole tarkoitettu kulutukseen, ja ne sisältävät muita mahdollisesti myrkyllisiä aineita, kuten raskasmetalleja ja muita orgaanisia liuottimia, kuten asetonia ja toljolia. Näiden tuotteiden käyttö reagensseina voi johtaa vakavaan myrkyllisyyteen, jos syntyvä tuote on epäpuhdas.
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
GHB voi läpäistä aivo-veri-esteen ja syntetisoitua in vivo GABA:n aineenvaihduntatuotteena GBL:n tai 1,4-BD:n antamisen jälkeen. Tämä aine metaboloituu sitruunahappokierron kautta, jolloin muodostuu hiilidioksidia ja vettä. Se voi myös aktivoida pentoosifosfaattitietä. GHB imeytyy ja metaboloituu nopeasti, puoliintumisaika plasmassa on noin 20 minuuttia (12,5 mg/kg suun kautta otetun annoksen jälkeen), ja sillä on jyrkkä "annos-vastekäyrä". Vuonna 1969 Roth ja Giarman havaitsivat, että [3H]GABA muuttuu [3H]GHB:ksi muodostamalla aivokudoksessa meripihkan puolialdehydiä (väliyhdiste). Anderson et al. vahvistivat tämän. Muuntumista välittävät entsyymit GABA-aminotransferaasi ja meripihkan puolialdehydin reduktaasi. Ihmisen ja sian aivoissa tämä entsyymi on dimeerinen (MR välillä 82 000-110 000 Da), kun taas rotan ja naudan aivoissa se esiintyy monomeerisenä proteiinina. Entsyymi on myös paikallistettu mitokondrioihin, joten oletettiin, että mitokondriot ovat GHB:n synteesin alkuperäinen paikka, josta se myöhemmin siirtyy sytosoliin. GHB:tä syntetisoidaan myös γ-butyrolaktonin (GBL) antamisen jälkeen. Laktonaasi välittää GBL:n hydrolyysin GHB:ksi in vivo. Rottien kokoveressä GBL:n puoliintumisaika on vain yksi minuutti, ja lisäksi seerumi on aktiivisempi kuin plasma. Rotan maksassa havaittiin merkittävää laktonaasiaktiivisuutta. Sitä ei kuitenkaan esiinny ihmisen aivo-selkäydinnesteessä. Lihaskudos voi sitoa suurimman osan GBL:n aloitusannoksesta, mikä viivästyttää sen muuttumista GHB:ksi ja pidentää vaikutuksen kestoa. Lisäksi 1,4-BD metaboloituu nopeasti GHB:ksi luonnollisissa olosuhteissa alkoholidehydrogenaasin (ADH) välittämässä reaktiossa.
Oletetaan, että GHB metaboloituu meripihkahapon ja sitruunahappokierron (TCA-kierto/Krebs-kierto) muodostumisen kautta, jolloin lopulta syntyy hiilidioksidia ja vettä. GHB "ohjaa" glukoosi-6-fosfaattia (G6P) pentoosifosfaattireitille (tuottaa riboosia nukleiinihapposynteesiä varten ja NADPH:ta). Happamassa ympäristössä GHB voi muuttua laktoniksi, GBL:ksi, ja tätä prosessia käytettiin aineen kaasukromatografiseen analyysiin. GBL:ää ei havaittu plasmassa tai virtsassa, minkä vuoksi oletetaan, että luonnollisissa olosuhteissa tätä muuntumista ei tapahdu. GHB imeytyy ihmisiin nopeasti, ja pitoisuushuippu (Cmax) saavutetaan 20-60 minuutin kuluttua annostelusta (tmax = 20-60 min). Annosten suurentuessa tmax:n havaitaan kasvavan merkittävästi, ja plasman huippupitoisuus (Сmax) muuttuu hieman. Kun annos 12,5 mg/kg oli annettu, eliminaation puoliintumisaika oli 20 minuuttia. Vain 2-5 % erittyi muuttumattomana virtsaan. Kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa, ristiinkontrolloidussa "annos-vaste" -tutkimuksessa ilmeni, että GHB:n keskimääräiset huippupitoisuudet plasmassa olivat 79,1, 83,1, 113,5 ja 130,1 mg/l suun kautta annettujen 40, 50, 60 ja 72 mg/kg:n annosten jälkeen. GHB:n aiheuttamat fysiologiset ja subjektiiviset vaikutukset olivat annosriippuvaisia ja riippuivat myös plasman GHB-pitoisuudesta. Kun 1,4-BD:tä oli annettu annoksena 25 mg/kg, suurin pitoisuus plasmassa oli 45,6 mg/l, ja se saavutettiin 39,4 minuutissa 1,4-BD:n ottamisesta, ja eliminaation puoliintumisaika oli keskimäärin 32 minuuttia.
Kuten aiemmin mainittiin, GHB:tä syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1960, kun pyrittiin tutkimaan GABA:n ja voihapon vaikutuksia ja syntetisoimaan yhdiste, joka voisi estää hapettumisen ja läpäistä veri-aivoesteen. Myöhemmin Bessman ja Fishbein havaitsivat, että GHB on endogeeninen yhdiste, joka esiintyy GABA:n metaboliittina. Näiden tutkimusten aikana GHB:tä eristettiin sekä rotan että ihmisen aivoista. Sen vaikutuksista eri välittäjäainejärjestelmiin tehtiin paljon tutkimuksia. Vaikka nämä tutkimukset tuottivat erilaisia tuloksia, tärkeimmät tiedot osoittavat, että GHB vaikuttaa pääasiassa dopaminergiseen järjestelmään. Myös endogeenisten opioidien, esimerkiksi dynorfiinin, vapautuminen voi samanaikaisesti lisääntyä. Suhteellisen suurilla GHB-annoksilla ACh-taso nousee tietyillä aivoalueilla. Gessan töissä GHB:tä annettiin kaneille laskimonsisäisesti ja rotille vatsansisäisesti (250-2000 mg/kg). Tutkimuksen tulokset osoittivat, että 5-HT:n ja NA:n määrä kasvoi hieman ja myös DA-taso kasvoi merkittävästi aivokudoksessa (pääasiassa caudate nucleus). DA-pitoisuuden enimmäisnousu todettiin 1-2 tunnin kuluttua 2000 mg/kg:n antamisesta, minkä jälkeen se vähitellen laski. DOPA aiheuttaa rotan aivoissa merkittävämmän DA:n alkupitoisuuden nousun, ja GHB aiheuttaa vakaamman nousun. Näiden aineiden yhteinen anto (DOPA 50 mg/kg i.v. ja GHB 2000 mg/kg i.p.) aiheuttaa lisäystä. GHB ei vaikuta DOPA-dekarboksylaasiin. Edellä esitetyn perusteella voidaan päätellä, että GHB ei ilmeisesti ole MAO-induktori. GHB vähentää epäsuorasti myös NDMA-reseptorien ilmentymistä aivokuorella, mikä määrittää sen mahdollisen neurotoksisuuden, joka aiheuttaa pitkäaikaiskäytössä avaruudellisen muistin heikkenemistä. Mitä tulee DA-pitoisuuden muutoskäyrään synapsissa GHB:n käytön yhteydessä, aluksi DA:n vapautuminen synapsissa estyy ja DA-tuotanto lisääntyy myös neuroneissa. Sitten tapahtuu annosriippuvainen DA:n vapautumisen stimulaatio. GHB:llä ei ole affiniteettia GABA-reseptoreihin. Tutkimuksissa, jotka koskivat GHB:n vaikutuksia tiettyihin GABA-reseptoreihin, todettiin NCS-382:n avulla, että GHB:n sitoutumiskohtien korkeimmat pitoisuudet olivat hajulohkoissa, hippokampuksessa ja aivokuoressa. Itse reseptori liittyy Gi- ja Go-proteiinien perheeseen. Kun se aktivoituu, prefrontaalisen aivokuoren neuronien spontaani eksitaatio lisääntyy. Kun otetaan huomioon, että NCS-382 estää tämän vaikutuksen, voidaan olettaa, että GHB sitoutuu GHB-spesifiseen reseptoriin aiheuttaen tämän vasteen. Kun otetaan huomioon, että DA hidastaa prefrontaalisten neuronien aktiivisuutta, voidaan olettaa, että GHB vähentää DA-tasoja, mikä estää prefrontaalisen aivokuoren neuronien eksikitaation estämisen. CGP-35348:lla tehdyissä tutkimuksissa paljastui, että GABA-reseptorin aktivointi GHB:llä johtaa hyperpolarisaatioon. GHB:n Na-riippuvainen kuljettaja löydettiin poistamaan se synaptisesta raosta neuronin vapautumisen jälkeen.
GHB:n neuroendokriinisten ominaisuuksien osalta tiedetään, että se lisää merkittävästi prolaktiini- ja kasvuhormonitasoja. Kun otetaan huomioon, että DA estää prolaktiinin tuotantoa, DA-tasot laskevat GHB:n välityksellä, ja oletetaan, että kasvuhormonin lisääntyminen ei liity suoraan estoon. Toisaalta 5-HT stimuloi prolaktiinin ja kasvuhormonin eritystä rotilla ja ihmisillä, minkä vuoksi GHB voi aiheuttaa prolaktiinin ja kasvuhormonin vapautumista muuttamalla 5-HT: n vapautumista hermopäätteistä. GHB:llä on myös suora vaikutus hyppotalamuksen neuroneihin ja se stimuloi GH:ta vapauttavan hormonin eritystä. GHB:n indusoimaa hidasaaltoista ja nopean silmäliikkeen (REM) unta pidetään ajanjaksona, jolloin GH:n tuotanto on suurimmillaan. GHB nostaa myös painereseptorien herkkyyden kynnystä vaikuttamatta suoraan kemoreseptoreihin. Sillä on myös voimakas maksan ja munuaisten verisuonia laajentava vaikutus, mikä viittaa siihen, että GHB:llä on "anti-shokkiaktiivisuutta". Viimeaikaisissa tutkimuksissa on todettu, että tällä aineella ei ole mitään kielteisiä vaikutuksia anestesian aikana, vaikka asianmukaista neuroleptanalgeettista esilääkitystä ei olisi annettu. Joskus esiintyy kuitenkin progressiivista hypertensiivistä episodia ja T-aallon amplitudin vähenemistä (mikä liittyy veren seerumin kaliumpitoisuuden vähenemiseen). Kokeessa on osoitettu, että GHB vähentää veren kolesterolipitoisuutta. GHB:n tutkimustulokset sen vaikutuksesta sähköiseen aktiivisuuteen elektroenkefalogrammilla (EEG) osoittivat, että GHB:n käyttö aiheuttaa selviä epileptiformisia muutoksia EEG:ssä (eläimillä), joita ei ole havaittu vapaaehtoisilla ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. Lisäksi GHB hillitsee kemiallisten aineiden (ammoniumkloridi, strykniini, kardiatsol ja isoniatsidi) aiheuttamia kouristuksia. Käyttäytymis- ja elektroenkefalografisten kriteerien perusteella todettiin, että GHB:n aiheuttamaa unta ei voida erottaa luonnollisesta unesta toisin kuin koomaa, jossa unen 1-2-3-4-REM-vaiheet ovat häiriintyneet. GHB tehostaa 3-4 vaihetta (delta- / hidasaaltoinen uni), joita seuraa REM-uni. GHB:n tehostamat univaikutukset häviävät 3-4 tunnissa normaaliannoksilla ilman sivuvaikutuksia.
Kliiniset vaikutukset ja annostus.
GHB:n subjektiivisia toivottuja positiivisia vaikutuksia ovat mm. seuraavat: psykostimulaatio pieninä annoksina, sedaatio suurempina annoksina; lihasrelaksaatio; kognitiivinen euforia, joka on verrattavissa kokaiinin, MDMA:n ja pieninä annoksina annettujen opioidireseptoriagonistien euforiaan; "disinhibition" vaikutus, jolle on ominaista käyttäjän taipumus ryhtyä erilaisiin "mahtipontisiin" ja riskialttiisiin toimiin; vaikutti uniin (visuaalisen unen keston, kirkkauden ja unen muistettavuuden lisääntyminen); lisääntynyt empatia, kiintymyssuhde ja sosiaalisuus; lisääntynyt libido ja musiikin arvostus; itsetutkiskelun ja oivalluksen lisääntyminen; ajattelun kiihtyminen pieninä annoksina; perspektiivin visuaalinen vääristyminen (annoksesta riippuvainen vaikutus), syvyyshavainnon vääristyminen; kuuloharhat ja hallusinaatiot. Mitä tulee ei-toivottuihin kielteisiin vaikutuksiin, niihin kuuluvat: annoksesta riippuvainen hengityslama (aina Cheyne-Stokesin hengityksen patologiseen tyyppiin asti), kuivuminen, pahoinvointi, oksentelu, hypersalivaatio, ruoansulatuskanavan toiminnalliset häiriöt, päänsärky, pupillien laajentuminen, kouristukset ja kouristukset, vasodilataatio, siemensyöksy- ja orgasmi- häiriöt, objektiivisen analyysin heikkeneminen, kiihtymys ja ahdistuneisuus, lyhytkestoisen muistin heikkeneminen muistinmenetyksestä amnesiaan asti (suurilla annoksilla absoluuttinen retrogradinen muistinmenetyksestä johtuva amnesia), auditiiviset hallusinaatiot. Yliannostuksen välttämiseksi haittavaikutusten esiintymisen estämiseksi on suositeltavaa aloittaa vähimmäisannoksella ja nostaa sitä asteittain 10 %.
Yleensä GHB:tä käytetään suun kautta tai intranasaalisesti inhaloimalla aineen jauhemaista muotoa. Sitä ei todellakaan suositella annettavaksi suonensisäisesti liuoksena. Aloitusannos, johon liittyy lieviä havaittavia vaikutuksia, on 10-15 mg/kg. Käyttäjä tuntee empatiaa, yleistä kognitiivista kuormitusta positiivisilla vaikutuksilla, psykostimulaatiota, mielialan paranemista. Keskisuuret annokset vaihtelevat 15-20 mg/kg välillä, ja keskisuurten annosten yläraja on noin 30 mg/kg. Annoksia 40 mg/kg ja suurempia pidetään suurina. Niihin liittyy voimakkaita sivuvaikutuksia. Yli 60 mg/kg:n annokset aiheuttavat ohimenevän GHB:hen liittyvän koomisen tilan, joka voi kestää jopa pari tuntia. Vaikutusten alkamisaika suun kautta annosteltuna on keskimäärin 10-20 minuuttia ja saavuttaa huippunsa 60 minuutissa. Vaikutuksen kokonaiskesto on noin 3 tuntia. Yliannostustapauksessa, jolloin syntyy lääkkeen aiheuttama uni, se voi kestää annoksesta riippuen jopa 6-7 tuntia. Nykyään on olemassa "Xyrem" -niminen lääke, joka otetaan ennen nukkumista titraamalla annos halutun vaikutuksen mukaan. Sitä otetaan yleensä 4,5 gramman annoksena puoli tuntia ennen nukkumaanmenoa, jolloin annos jaetaan 2,25 grammalla. GHB:tä käytetään myös alkoholismin hoitoon annoksella 5 50-100 mg/kg päivässä (3 tai useampana annoksena) ja myös alkoholivieroituksen hoitoon.
Erityisohjeet ja muut.
GHB:n myrkyllisyyttä koskevat tutkimukset osoittavat, että se voi aiheuttaa koomaa, ailahtelevia kloonisia liikkeitä, alentunutta ruumiinlämpöä, hypotensiota, hallusinaatioita, pahoinvointia, oksentelua, bradykardiaa, hengityslamaantumista ja apneaa. Muut psykoaktiiviset aineet voivat pahentaa näitä toksisia vaikutuksia. Akuuttia myrkyllisyyttä ihmisillä koskevat tutkimukset osoittivat, että GHB:n oraalinen anto annoksella 10 mg/kg ei aiheuttanut muistinmenetystä ja hypotensiota. REM-unen aiheuttavat annokset 20-30 mg/kg, tämä annos voi myös aiheuttaa Cheyne-Stokesin hengityksen. GHB:n vakioannoksen 60 mg/kg jälkeen uneliaisuus ilmenee 5 minuutin kuluttua, jonka jälkeen koomatila kestää 1-2 tuntia, minkä jälkeen seuraa äkillinen herääminen. Kooman kesto voi olla jopa 4-6 tuntia. Helrichin tutkimuksissa kävi ilmi, että aineen pitoisuus plasmassa, joka ylittää 260 mg/l, liittyy syvään uneen, 52-160 mg/l kevyeen uneen, pitoisuus alle 52 mg/l heräämiseen. GHB:n kliinisiä vaikutuksia vastaan on kokeiltu monia aineita. Yleisesti hyväksytyt lääkkeet koomatilan hoitoon (esimerkiksi naloksoni tai flumatseniili) eivät tehonneet. Lisäksi erilaisilla kouristuslääkkeillä (esim. etosuksimidi, natriumvalproaatti, klonatsepaami, diatsepaami, L- dopa, fenobarbitaali) ei ollut minkäänlaista vaikutusta, kuten ei myöskään mahahuuhtelulla, aktiivihiilellä ja muilla imeytysaineilla. Tämän vuoksi GHB-myrkytyksen hoitoon kuuluvat pääasiassa tuki- ja oireenmukaiset toimenpiteet, joskus käytetään keuhkojen keinotekoista ventilaatiota intubaatioputken kautta. Käyttäjä kuitenkin yleensä palaa tajuihinsa noin seitsemän tunnin kuluttua.
Last edited by a moderator: