Yuxin Yangin ja kollegoiden johtama tutkijaryhmä on kehittänyt innovatiivisen syväoppimiskehyksen, nimeltään LISA-CPI, joka yhdistää molekyylikuvantamisen ja proteiinien rakenteelliset esitykset potentiaalisten lääkeainekandidaattien tunnistamiseksi kivun hoitoon.
Krooninen kipu on merkittävä maailmanlaajuinen terveysongelma, ja perinteisiin kivunhoitovaihtoehtoihin, kuten opioideihin, liittyy vakavia sivuvaikutuksia, kuten riippuvuutta. Yang et al. esittivät tämän haasteen ratkaisemiseksi uudenlaisen tekoälyä hyödyntävän menetelmän, jolla voidaan nopeuttaa muiden kuin opioidien kaltaisten kipulääkkeiden löytämistä ja joka kohdistuu tiettyihin G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin (GPCR), jotka osallistuvat kivun signalointireitteihin.
LISA-CPI on ainutlaatuinen siinä mielessä, että se yhdistää molekyylikuvat lääkkeen kaltaisista yhdisteistä ja proteiinien 3D-rakenne-esitykset, jotka on saatu kehittyneestä AlphaFold2:n Evoformer-algoritmista. Tämä lähestymistapa mahdollistaa erittäin tarkat ennusteet yhdisteiden ja proteiinien vuorovaikutuksista (CPI), ja malli on koulutettu yli 10 miljoonalla merkitsemättömällä molekyylillä, ja se on arvioitu 104 969:llä ligandilla, jotka ovat vuorovaikutuksessa 33 kipuun liittyvän GPCR:n kanssa. Nykyisiin malleihin verrattuna LISA-CPI paransi ennustetarkkuuttaan huomattavat 20 prosenttia, mikä korostaa sen mahdollisuuksia mullistaa laskennallisen lääkekehityksen ala.
Yksi tämän tutkimuksen tärkeimmistä läpimurroista on LISA-CPI:n kyky tunnistaa uudelleen käytettäviä lääkkeitä, eli lääkkeitä, jotka on alun perin kehitetty muihin sairauksiin mutta jotka voivat olla tehokkaita myös kivunhoidossa. Tunnistettujen yhdisteiden joukossa oli metyyliergometriiniä ja suoliston metaboliitteja, kuten sitikoliinia, jotka osoittivat lupaavia vuorovaikutuksia kipuun liittyvien GPCR:ien kanssa. Nämä havainnot avaavat uusia mahdollisuuksia kivunhoidolle, erityisesti keskittymällä muihin kuin opioidikohteisiin, mikä voisi vähentää merkittävästi riippuvuuden riskiä ja muita nykyisiin kipulääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia.
Syväoppimismallia testattiin tiukasti laajalla aineistolla ChEMBL- ja GLASS-tietokannoista, ja se päihitti johdonmukaisesti muut koneoppimismenetelmät, kuten ImageMol ja CHEM-BERT. LISA-CPI:n ylivoimainen tarkkuus johtuu sen kaksoispainotteisuudesta, joka perustuu kemialliseen tietoisuuteen ligandien kuvantamisen avulla ja yksityiskohtaiseen proteiinirakenteen ymmärtämiseen 3D-proteiinijäännösparien esitysten avulla. Tämä yhdistelmä tekee siitä tehokkaan työkalun, jolla voidaan tutkia lääkeaineiden ja proteiinien välisiä vuorovaikutuksia, jotka ovat kriittisiä kivun havaitsemisessa ja muissa monimutkaisissa sairauksissa.
Lääkkeiden uudelleenkäytön lisäksi LISA-CPI tutki myös suolistomikrobistosta peräisin olevien aineenvaihduntatuotteiden potentiaalia kivun hoidossa. Suoliston terveys on yhä useammin yhdistetty erilaisiin kroonisiin sairauksiin, myös kipuun. LISA-CPI:n avulla työryhmä havaitsi, että tietyillä Bacteroidesin kaltaisten suolistobakteerien tuottamilla aineenvaihduntatuotteilla, kuten sitikoliinilla ja NAD:llä, voi olla terapeuttista potentiaalia kivun muokkaamisessa kohdistamalla kipua GPCR:iin. Tämä oivallus tuo kivunhoitoon uuden monitahoisen tason, mikä viittaa siihen, että suolistomikrobiston manipuloinnista voisi tulla uusi lähestymistapa kivunhoitoon.
Tämä tutkimus on merkittävä edistysaskel tekoälyn avulla tapahtuvassa lääkkeiden löytämisessä, erityisesti sen soveltamisessa kivun hoitoon. LISA-CPI:n kaltaisten kehittyneiden mallien käyttö ei ainoastaan paranna ennusteiden tarkkuutta vaan myös nopeuttaa uusien hoitovaihtoehtojen tunnistamista, mikä tekee siitä arvokkaan apuvälineen tehokkaampien ja turvallisempien kivunlievitysmenetelmien etsimisessä. Koko tutkimus, mukaan lukien kaikki tiedot ja ennusteet, on saatavilla *Cell Reports Methods* -lehdessä, ja siihen pääsee verkossa seuraavan linkin kautta (clearnet).
Jos olet kiinnostunut tällaisista julkaisuista, reagoi ja jätä kommentteja. Tämä on minulle merkki siitä, että voin jatkaa.