Ketamiini 2-(2-kloorifenyyli)-2-(metyyliamino)sykloheksaani-1-oni, joka tunnetaan myös nimillä special K, lady k, super k, K-vitamiini, kissan rauhoittava aine, ket, ketaset, ketalar, kittens, kitkat, on aryylisykloheksaani-luokkaan kuuluva dissosiatiivinen lääke. Lääketieteessä sitä käytetään anestesia-aineena, aiheuttaa dissosiatiivista anestesiaa, sedaatiota ja muistinmenetystä. Ketamiinin erityispiirre on hengitysrefleksien säilyminen ja sydämen toiminnan stimulointi. Ketamiini on S- ja R-enantiomeereistä koostuva raseeminen seos, jota on käytetty kliinisessä käytännössä vuodesta 1970 lähtien. Se on vesiliukoinen aryylisykloheksyyliamiini, jonka molekyylipaino on 238 g/mol ja pKa 7,5. Ketamiini, jota käytetään hydrokloridina lievästi happamassa vesiliuoksessa, sisältää joskus bentsetoniumkloridia tai klooributanolia säilöntäaineina. Sykloheksaaniradikaalin toinen hiili on epäsymmetrinen. Aktiivinen enantiomeeri on S-ketamiini. Se on 3-4 kertaa aktiivisempi kuin sen oikeakätinen isomeeri.
Sitä on useimmiten saatavilla parenteraaliseen käyttöön tarkoitettuna liuoksena pitoisuuksina 500 mg/10 ml, 500 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 10 mg/1 ml, 1000 mg/10 ml, 2 mg/1 ml tai pieninä valkoisina tai hieman kellertävinä kiteinä. Pimeillä markkinoilla sitä myydään jauheena, ketamiinijauhetta sisältävinä kapseleina tai tietyn konsentraation ketamiiniliuoksella liotetuilla pyyhkeillä. Se näyttää valkoiselta tai lähes valkoiselta kiteiseltä jauheelta, jolla on heikko ominaishaju ja joka liukenee veteen. Sulamispiste on 262-263 celsiusastetta. Se liukenee veteen pitoisuudella 20 g/100 ml, liukenee helposti metanoliin, alkoholiin, liukenee kohtalaisesti kloroformiin. Se voi muuttaa värinsä keltaiseksi ja muodostaa saostuman, kun se altistuu pitkään valolle. Kuumennettaessa se vapauttaa myrkyllisiä kloridi- ja typenoksidihöyryjä. Ketamiinia ei saa sekoittaa bentsodiatsepiinien ja barbituraattien kanssa samassa ruiskussa. Se on säilytettävä valolta suojatussa paikassa, jossa ilman lämpötila on enintään 25 astetta. Ketamiiniliuos katsotaan yleensä vanhentuneeksi 3 vuoden kuluttua.
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
Ketamiini metaboloituu laajasti ja demetyloituu aluksi norketamiiniksi, reaktio, jota katalysoivat maksan sytokromi p450 CYPB6- ja CYP3A4-entsyymit. Demetyloituminen tapahtuu stereoselektiivisesti, sillä 3A4 demetyloi S-enantiomeerin nopeammin kuin oikeakätisen muodon, kun taas 2B6 demetyloi molemmat enantiomeerit yhtä tehokkaasti ja nopeasti. Seuraavaksi norketamiini metaboloituu hydroksinorketamiiniksi ja dehydronorketamiiniksi (NHK ja DHNK). CYP3A4 ja CYP3A5 vastaavat 2S:n; 4S:n; 2R:n; 4R:n muodostumisesta. Alfa-vaihe kestää noin 45 minuuttia ja sen puoliintumisaika on 10-15 minuuttia, ja se vastaa lääkkeen anesteettista vaikutusta. Lihaksensisäisessä annostelussa biologinen hyötyosuus on 93 %, ja huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 5-30 minuutin kuluessa annostelusta.
Ketamiinin biologinen hyötyosuus suun kautta on vain 16-29 %, ja huippupitoisuudet saavutetaan 20-120 minuutissa, mikä liittyy voimakkaaseen maksametaboliaan aineen ensimmäisen kulkeutumisen aikana. Intranasaalinen ja intrarektaalinen hyötyosuus vaihtelee 25-45 %:n välillä. Ketamiini jakautuu nopeasti kudoksiin, joilla on suuri perfuusiokapasiteetti, mukaan lukien aivot, ja sitoutuu plasman proteiineihin 10-50 %, mikä selittää suuren jakautumistilavuuden 3-5 l/kg. Ketamiinin yksittäinen laskimonsisäinen bolusinjektio annoksella 2 mg/kg johtaa 1 minuutin kuluttua enantiomeerien yhtä suuriin pitoisuuksiin plasmassa, ja enimmäispitoisuus on 1800 ng/ml.
Eliminaation puoliintumisaika on 186 minuuttia laskimonsisäisellä annostelulla (kokonaispuhdistuma 19,1 ml/min) ja 155 minuuttia lihakseen annostelulla, jolloin kokonaispuhdistuma on 23,2 ml/min. Noin 85-95 % ketamiinin metaboliiteista erittyy virtsaan, pienet pitoisuudet ketamiinia erittyvät sappeen ja ulosteeseen. Laskimonsisäisen annon jälkeen 91 % annetusta annoksesta erittyy jakautumisen jälkeen virtsaan ja 3 % ulosteeseen. Keskushermostossa ja aivo-selkäydinnesteessä maksimipitoisuus saavutetaan nopeammin kuin veriplasmassa. Siellä ketamiini jakautuu pääasiassa aivorunkoon, kun taas norketamiini ja dehydronorketamiini jakautuvat pääasiassa pikkuaivoihin ja munuaisiin. Keskimääräinen tappava annos laskimonsisäisellä annostelulla hiirille on 224 mg / kg, vatsakalvon sisäisellä annostelulla 400 mg / kg.
Ketamiini sitoutuu allosteriseen fenyklidiinikohtaan, joka sijaitsee NMDAR-kanavan sisällä, ja siten estää reseptoria epäkompetitiivisesti. Ketamiinilla on suhteellisen suuri sitoutumiskyky tähän reseptoriin (noin 86 %), ja affiniteetti on välillä 0,18-3,1 magnesiumionien läsnä ollessa. Juuri tämä esto on aineen dissosiatiivisten anesteettisten ja amnestisten vaikutusten sekä masennuslääkkeiden, analgeettisten ja psykosomaattisten vaikutusten taustalla. On osoitettu, että kognitiiviset puutteet liittyvät myös tämän reseptorityypin estoon. S-ketamiinilla on suurempi sitoutumiskyky NMDA-reseptoriin kuin oikeakätisellä isomeerillä (2,5-3 kertaa suurempi). Aivosolujen homogenaattien kalvofraktioissa IC50 = 1,6-1,9. Tutkimuksissa, joissa käytettiin elektrofysiologisia nauhoituksia ihmisen alkiomunuaisen (HEK) 293T-soluissa, jotka oli transfixoitu eri NMDAR-alayksiköillä, osoitettiin, että solunsisäisen magnesiumin puuttuessa ketamiini estää reseptoreita, jotka koostuvat GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND ja GluN2C. Siksi kunkin reseptorin alatyypin esto riippuu solunsisäisen magnesiumin pitoisuudesta. Ketamiini estää myös HCN1- ja HCN2-kanavia, joiden ЕС50 = 8,2, mikä liittyy ketamiinin anestesia- ja masennuslääkkeisiin. Suurina pitoisuuksina' ketamiini voimistaa GABA-aktiivisia reseptoreita, ja on myös osoitettu, että ketamiinilla on estävä vaikutus tämäntyyppisten reseptorien absorptioon IC50=45. Tämäntyyppisiin reseptoreihin vaikuttavan ketamiinin toiminnallinen merkitys on epäselvä; tämän vaikutusmekanismin tarjoamalle myönteiselle vaikutukselle on kuitenkin olemassa teoreettinen selitys, joka koostuu hallusinogeenisen voimakkuuden tasoittamisesta ketamiinia käytettäessä. Jos siis jostain geneettisestä syystä kanavissa on mutaatio ja ketamiini vaikuttaa tämäntyyppisiin reseptoreihin voimakkaammin, anestesian aikana ei voi esiintyä hallusinaatioita. Ketamiini sitoutuu myös sekä muskariini- että nikotiinisiin asetyylikoliinireseptoreihin (mAChR ja nAChR).
On näyttöä siitä, että ketamiini vaikuttaa DA-kuljettajiin, ja affiniteetti D2-reseptoreihin on noin 0,06-1, ja aine itsessään toimii näiden reseptorien agonistina, jonka EC50 = 0,9 M, mikä selittää ketamiinin psykomimeettiset vaikutukset. Ketamiinin sitoutuminen 5-HT2-reseptoreihin (affiniteetti niihin on noin 15) saattaa liittyä aineen analgeettisiin vaikutuksiin, ja tutkimuksissa solunulkoisen serotoniinin tasot prefrontaalisessa aivokuoressa ja dorsaalisessa raphe-ytimessä hiirillä lisääntyvät merkittävästi. Lopuksi ketamiini toimii noradrenaliinin takaisinoton estäjänä, mutta tällä ei ole kliinisesti merkittäviä vaikutuksia. Tähän mennessä on julkaistu vain yksi tutkimus ketamiinin metaboliittien vaikutuksesta monoaminergisiin reseptoreihin ja kantajiin, jossa norketamiinilla oli affiniteetti DA:han. Toinen ketamiinin vaikutuspaikka on sigma-reseptori. Alatyyppejä on kaksi, vaikka aiemmin oletettiin, että on olemassa kolmaskin alatyyppi. Ketamiini sitoutuu molempiin ja sen affiniteetti on IC50=15. Kun otetaan huomioon, että tämän reseptorin aktivointi on lupaavaa masennuksen hoidon kohdennetun terapian yhteydessä, voidaan olettaa, että näiden mekanismien tutkiminen tuottaa myönteisiä tuloksia etsittäessä uusia menetelmiä ketamiinin ja sen vaikutusten käyttämiseksi.
Myös ketamiinin vaikutus tämäntyyppisiin reseptoreihin voi vaikuttaa myönteisesti neuroplastisuuteen. On olemassa tutkimuksia, joissa kuvataan ketamiinin (pitoisuuksina 30-300 µl) vaikutusta natriumkanavan virtauksen toonisen suppression induktioon eristetyissä marsujen kammiomyosyyteissä. Tämä voi olla yksi sovelluskohteista, kun sitä käytetään paikallispuudutteena, mutta tähän tarvittavat pitoisuudet ovat paljon korkeampia kuin tavanomaiset terapeuttiset pitoisuudet. Ketamiini on jänniteohjattujen L-tyypin kalsiumkanavien (VDCC) estäjä, joten aktivoimalla АМРА-reseptoreita, minkä jälkeen aivojen neurotrofisen tekijän vapautuminen lisääntyy ja rapamysiinikompleksi aktivoituu, se saa aikaan masennuslääkkeelliset vaikutuksensa.
Ketamiinin kliiniset vaikutukset.
Mitä tulee ketamiinin virkistyskäytön toivottuihin myönteisiin vaikutuksiin, sillä on kohtalainen tai voimakas sedatiivinen vaikutus. Äärimmäisen voimakkaat vaikutukset, jotka liittyvät "spontaaneihin kehon tuntemuksiin", annoksen suurentuessa tasoittuvat. Ketamiinin käytöstä aiheutuvaa euforiaa kuvataan lieväksi tai kohtalaiseksi. Suurilla annoksilla yleinen motoriikka ja motoriset taidot häiriintyvät, suhteessa annoksen kasvuun ilmaantuu "optisen liukumisen" vaikutuksia, huimausta, ahdistuneisuuden taso laskee aina sen täydelliseen puuttumiseen asti (annoksen kasvaessa ahdistuneisuuden taso voi kuitenkin myös kasvaa. Joillakin käyttäjillä ahdistuneisuustaso voi nousta jopa pieniä annoksia käytettäessä. Tämä on osoitus käytön lopettamisesta).
Pienillä ja keskisuurilla annoksilla esiintyy "käsitteellisen ajattelun", "uppoutumisen tehostamisen", "lisääntyneen musiikin arvostuksen" ja "introspektion" vaikutuksia. Käyttäjät pitävät myös erilaisten ääni- ja optisten illuusioiden esiintymistä positiivisena. "Eksistentiaalinen itsensä toteuttaminen" ja "Henkisyyden lisääntyminen" ovat ketamiinin subjektiivisia henkilökohtaisia vaikutuksia. Ketamiinia käytettäessä verenpaine nousee keskimäärin 25 % ja syke nousee 20 %, samoin kuin sydämen teho ja sydänlihaksen hapenkulutus. Positiivinen inotrooppinen vaikutus liittyy sisäisen kalsiumvirran lisääntymiseen, jota cAMP moduloi. Ketamiini voi lisätä merkittävästi keuhkovaltimon painetta, keuhkovaskulaarista vastusta ja keuhkon sisäistä shunttia. Ketamiinin hemodynaamiset vaikutukset eivät ole annosriippuvaisia, ja aineen toistuva anto aiheuttaa vähemmän tai jopa päinvastaisia vaikutuksia. On todennäköistä, että edellä mainittujen muutosten mekanismi johtuu siitä, että ketamiini vaimentaa baroreseptoreiden toimintaa vaikuttamalla nucleus tractus solitarii:n NMDA-reseptoreihin sekä noradrenaliinin sympaattis-neuronaalisen vapautumisen vuoksi.
Ketamiinin virkistyskäytön kielteisiä ei-toivottuja vaikutuksia ovat muun muassa: voimakas sedaatio syvään kuuroutumiseen ja koomaan asti, motoristen taitojen ja tietoisuuden hallinnan täydellinen menetys, hypersalivaatio, pahoinvointi ja oksentelu, libidon ja fyysisen autonomian väheneminen, virtsaamisen heikentyminen jopa virtsarakon tyhjenemisen täydelliseen mahdottomuuteen asti (joissakin tapauksissa kystiitti, hydronefroosi, dysuria, veren ilmaantuminen virtsaan ja muut vastaavat virtsajärjestelmään liittyvät patologiat, jotka ovat yksi ketamiinin myrkyllisyyden tärkeimmistä ilmenemismuodoista, erityisesti pitkäaikaisessa käytössä); esiintyy myös depersonalisaatiota ja derealisaatiota, usein déjà vu (jotkut käyttäjät liittävät tämän oireen positiivisiin vaikutuksiin), loogisen ja abstraktin ajattelun mahdottomuus, sekavuus, kyvyttömyys keskittyä tiettyyn tehtävään, lyhytaikaisen muistin heikkeneminen (suurilla annoksilla - täydellinen retrogradinen muistinmenetys), henkilökohtaisten ennakkoluulojen tukahduttaminen, psykoosi, synestesia, avaruudellinen ja ajallinen disorientaatio, ajantajun vääristyminen, voimakkaat kuulo- ja näköharhat (todelliset ja väärät).
Hallusinaatiot ovat yleisimpiä, ja keskisuurilla ja suurilla annoksilla niitä kuvataan kirkkaina, nopeasti liikkuvina värikkäinä ja monimutkaisina geometrisina kuvioina tai muodon vakioina, fraktaaleina ja väreinä, järjestäytyneinä tai järjestäytymättöminä, strukturoimattomina tai rakenteellisina, jotka sijaitsevat kaukana käyttäjän ajatusten havaitsemisen ulkopuolella, niihin voi liittyä visuaalista kohinaa, kirkkaita välähdyksiä, todellisten ihmisten, esineiden kuvia. Ketamiinia käytettäessä voidaan kehittää riippuvuutta, mutta sen potentiaali on kuitenkin melko alhainen ja pysyy psykosomaattisella tasolla ilman fyysisiä ilmenemismuotoja. Ketamiinin käytön sivuvaikutuksia ovat myös: anafylaktiset reaktiot (harvoin) ja yliherkkyysreaktiot, anoreksia (pitkäaikaisessa käytössä), delirium, "flashbulb"-oire, dysforia, unettomuus, diplopia, nystagmus, luurankolihasten tonuksen lisääntyminen ja toonis-klooniset kouristuskohtaukset, kohonnut silmänsisäinen paine, bradykardia, rytmihäiriöt, kurkunpään kouristukset, hengitysliikkeiden tiheyden lisääntyminen (induktioannoksilla).
Käyttötavat ja annokset.
- Suun kautta annettuna ketamiiniannokset vaihtelevat 1,5 mg/kg ja 4 mg/kg välillä. Tällainen antotapa auttaa välttämään nenän limakalvon ärsytystä, kipua. On suositeltavaa käyttää kapseleita (jos ketamiini on jauheen muodossa). Vaikutuksen kesto suun kautta annettuna on keskimäärin 1-2 tuntia, ja vaikutuksen alkaminen alkaa vähitellen 10-40 minuutin kuluttua.
- Intranasaalisesti annosteltuna vaikutukset ilmenevät 5-15 minuutin kuluttua ja niiden kokonaiskesto on jopa kaksi tuntia (keskimäärin 1-1,5 tuntia). Tällä antotavalla on helppo seurata ja kontrolloida omaa tilaa ja käyttötiheyttä. Ketamiinin aloitusannos (pieni annos) on 0,2-0,8 mg/kg, keskisuuri annos on 0,8-1,5 mg/kg. Yli 1,85 mg/kg annoksia pidetään suurina ja ne lisäävät haittavaikutusten, hallusinaatioiden, retrogradisen amnesian ja tajunnan menetyksen riskiä hengityslamaantumisen kanssa.
- Parenteraalisesti (laskimoon ja lihakseen) annettuna annokset alkavat 0,05 mg/kg:sta, ja ne tuottavat erityisiä subjektiivisia tuntemuksia ketamiinimatkan aikana. Jos annosta kuitenkin suurennetaan, on vaarana saada yleisanestesia neulan kärjessä, jolle on ominaista retrogradinen amnesia ja kyvyttömyys muistaa ketamiinimatkan tunnetta, minkä vuoksi suositellaan perusteellista titrausta tai pientä aloitusannosta.
Erityisohjeet, vaaralliset yhteisvaikutukset muiden aineiden kanssa.
Ketamiinia ei suositella virkistyskäyttöön henkilöille, joilla on kilpirauhassairauksia, munuaissairauksia, mielenterveyden häiriöitä, tartuntatauteja, aivokasvaimia tai - ruhjeita, kroonisia vakavia (tai keskivaikeita) sydän- ja verenkiertoelimistön, keuhkojen, maksan ja munuaisten sairauksia. Kun ketamiinia käytetään yhdessä etanolin, fenotiatsiinien, antihistamiinien, minkä tahansa unilääkkeen kanssa, se voi pahentaa keskushermoston masennusta, mikä lisää riskiä sairastua keskushengitysvajaukseen.
Pieni riski käytettäessä yhdessä ketamiinin kanssa (tai ketamiinin vaikutusten vahvistaminen): sienet, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, kannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, meskaliini, DXM, SSRIS, kofeiini.
Suuri riski käytettäessä yhdessä ketamiinin kanssa: Amfetamiinit, kokaiini, bentsodiatsepiinit, MAOI:t.
Erittäin suuri riski käytettäessä yhdessä ketamiinin kanssa: Alkoholi, GHB/GBL, opioidit, tramadoli.
Hormonihoitoa saaville henkilöille ei suositella ketamiinin virkistyskäyttöä missään annoksessa verenpaineen nousun suuren riskin vuoksi. Joissakin tapauksissa suuren ketamiiniannoksen nauttimisen jälkeen voi esiintyä masennustilaa, lyhyt- ja pitkäaikaisen muistin heikkenemistä (mukaan lukien verbaalinen ja visuaalinen). Tämä kognitiivinen vaje toipuu jonkin aikaa ilman farmakologista hoitoa. Ketamiinin käytön ehdottomia vasta-aiheita ovat: vakavat sydän- ja verisuonitaudit (esimerkiksi hallitsematon verenpainetauti tai epästabiili angina pectoris), hallitsematon psykoosi tai skitsofrenia, raskaus millä tahansa aikavälillä, vakavat maksasairaudet (kirroosi, minkä tahansa etiologian aktiivinen hepatiitti, hepatosellulaarinen karsinooma ja niin edelleen).
Last edited by a moderator: