Tiivistelmä.
Psykoaktiivisia aineita väärinkäyttävillä ihmisillä on kohonnut riski sairastua aineenvaihduntahäiriöihin ja diabetekseen. Tämä johtuu aineen metaboliittien aiheuttamista lisääntyneistä epäsuorista soluvaurioista, jotka johtuvat b-solujen erittävän laitteiston toimintahäiriöistä, ja osittain endoteelin toimintahäiriön ilmenemisestä, jota esiintyy potilailla, joilla on nykyistä valtimoverenpainetautia, kun he käyttävät mefedronia, mikä johtaa rakenteellisiin ja toiminnallisiin muutoksiin verisuonten seinämässä. Espanjassa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että 21 prosenttia 253:sta ketoasidoottisen diabeettisen kooman episodista liittyi psykoaktiivisten aineiden (MDMA, amfetamiini, kokaiini) käyttöön. Samanlaisia tuloksia saatiin myös Australiassa tehdyssä prospektiivisessa tutkimuksessa, jossa yli 50 prosenttia diabetesta sairastavista nuorista käytti psykoaktiivisia aineita, ja yleisimmin käytetty aine oli kannabis, sitten MDMA jne.
Mefedronin synteesi haloketonista etyyliasetaatissa.
Mefedronin synteesi NMP:ssä
Mefedronin synteesi (bromaus dikloorimetaanissa)
Tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä on esiintynyt diabeettista ketoasidoosia, joka on johtanut kuolemaan; luonnollisesti tyypin I diabetesta sairastavilla potilailla lähes kaikkien psykostimulanttien käyttö voi johtaa vakaviin seurauksiin tai jopa kuolemaan, kun taas tyypin II kompensoidussa tilassa vakavien patologisten tilojen riski samalla annoksella on huomattavasti pienempi, minkä vuoksi tälle ongelmalle on annettu suuri merkitys ja on tehty tutkimuksia, joiden tarkoituksena on tutkia tyypin II diabeteksen kulkua mefedronin käytön yhteydessä ja korjata sen etenemiseen liittyvät komplikaatiot.
Tutkimuksen tavoitteet.
Tutkia muutoksia veriseerumin biokemiallisessa koostumuksessa urospuolisilla Wistar-rotilla tyypin 2 diabetes mellituksen mallissa samanaikaisen oraalisen mefedronin käytön kanssa, tutkia hypoglykemiallisen hoidon vaikutusta laboratorioparametreihin.
Materiaalit ja menetelmät.
Koe suoritettiin 60:lle 180 g painavalle Wistar-rotalle, jotka jaettiin viiteen 12 hengen ryhmään. Ryhmä A - rotat, joille annettiin mefedronia intragastrisesti, ryhmä B - rotat, joilla oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö, ryhmä C - rotat, joille annettiin mefedronia intragastrisesti ja joilla oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö, ryhmä D - rotat, joilla oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö, joille annettiin mefedronia intragastrisesti yhdessä dimetyylibiguanidin kanssa ja joilla oli tehty insuliinikorjaus hyperglykemiaprofiiliin, ryhmä E - ehjät rotat (kontrolliryhmä). Tyypin II diabetes mellituksen mallinnusmenetelmässä rotat pidettiin erityisellä runsasrasvaisella ruokavaliolla ja niille annettiin pieniä annoksia streptotsotosiinia annoksella 50 mg/kg.
Dimetyylibiguanidin annos oli 300 mg/kg. Anatomisia ja fysiologisia parametreja määritettiin seuraavilla mittareilla: kehon pituus ja paino, rintakehän ja vatsan ympärysmitta. Glykeemistä profiilia seurattiin oraalisella glukoosin sietokokeella, jossa annettiin glukoosia annoksella 3 g/kg ja otettiin verinäyte häntälaskimosta glukoosipitoisuuden määrittämiseksi. Eläinten veren seerumin biokemiallinen koostumus määritettiin käyttämällä standardisarjoja puoliautomaattisella analysaattorilla, ja seuraavat parametrit rekisteröitiin: kokonaisproteiini, kokonaisbilirubiini, urea, glukoosi, AST, ALT.
Tulokset ja keskustelu.
Diabetes mellitus -mallin laboratoriotutkimuksen jälkeen ryhmässä B todettiin silmämääräisesti kehon painon sekä anatomisten ja fysiologisten parametrien kasvu, joka näkyi kehon painon, rintakehän ympärysmitan ja vatsan merkittävänä kasvuna. Ryhmässä B näiden parametrien kasvu oli suhteellisen vähäisempää.
Kun otetaan huomioon D. Filippsin ja muiden tutkijoiden tutkimus, meta-analyysin tuloksissa ei ollut vakuuttavia tietoja, jotka kuvaisivat eroa glukoosipitoisuuksissa ennen ja jälkeen aterian sekä glykoituneen hemoglobiinin mittauksissa psykoaktiivisia aineita käyttävillä diabeetikoilla. Tutkimuksessa käytettiin kuitenkin vain MDMA:ta ja amfetamiineja, eikä käyttötiheys ollut rakenteellisesti tärkeä osa kuvausta. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että rotilla ryhmässä, jossa oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö ja jossa mefedronia annettiin intragastrisesti, ei ollut tilastollista eroa muihin ryhmiin, paitsi ryhmään B. Mikä on oletettavasti seurausta rasvanpolttovaikutuksesta, jonka vapautuvat vastaavat hormonit aiheuttavat suurina määrinä psykoaktiivisten aineiden pitkäaikaisella jatkuvalla käytöllä (vähintään 7 päivää peräkkäin). Myös dimetyylibiguanidin liponivelointivaikutukset, jotka johtuvat 5-ampeeri-aktivoidun proteiinikinaasin aktivoitumisesta, joka stimuloi rasvojen hapettumista ja lipolyysiä, ovat myös mefedronin käytön seurausta.
Tilastollisesti merkitsevä muutos glykeemisessä profiilissa ja muodostunut insuliiniresistenssi ryhmässä B on yksi pitkäaikaisen mefedronimyrkytyksen kielteisistä vaikutuksista. Teoreettisesti tärkein mekanismi glukoositasojen nousulle aineenvaihduntahäiriön ja mefedronin käytön yhteydessä on katekoliamiinien glukoneogeneesiin kohdistuvan vaikutuksen tehostaminen muuttamalla vastaavia entsyymejä (glukoosi-6-fosfataasi, heksofosfaatti-isomeraasi) koodaavien geenien transkriptiota. Jo olemassa oleva perifeerinen insuliiniresistenssi ja mefedronin käyttö johtavat yhdessä mikroverenkiertoelinten kouristuksiin, jotka aiheuttavat solunsisäisiä muutoksia tärkeimpien insuliiniriippuvaisten kudosten, pääasiassa rasvan ja hepatosyyttien, normaalissa fysiologisessa toiminnassa, jolloin reseptorivaste insuliinille vähenee ja glukoosin kuljetus heikkenee. Kun haiman saarekekudoksen säätöreaktio on jo heikentynyt, mefedronin käyttö aiheuttaa hyperglykemian lisääntymistä, mikä johtuu B- ja A-solujen palautteen häiriintymisestä ja insuliinin ja glukagonin säätövaikutuksen vähenemisestä veriplasmassa.
Näin ollen teoreettinen malli hyperglykemian lisääntymisen mekanismista olemassa olevan aineenvaihduntahäiriön ja mefedronin käytön yhteydessä voi sisältää muutoksen perifeeristen kudosten katabolisissa prosesseissa, jolloin glukoneogeneesin substraatti lisääntyy ja glukagonin muodostuminen lisääntyy, sekä insuliinisynteesin, GLP-1-aktiivisuuden todennäköisen vähenemisen jaKatp-kanavien toiminnallisuuden epätasapainon. Toisaalta lukuisten katekoliamiinien vaikutus voi säädellä hyperglykemiaa tietyn vaikutuksen kautta hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän soluihin toissijaisten järjestelmien kautta, muuttamalla preadiposyyttien erilaistumista, plasman vapaiden rasvahappojen kasvutoimintaa ja NPY:n vaikutusta vastaaviin järjestelmiin. On mahdotonta jättää huomiotta monoamiinitoimintajärjestelmän roolia, joten tiettyjen 5-HT-reseptorien salpaaminen johtaa neurotoksisten ja insuliinin kaltaisten vaikutusten tukahduttamiseen, proteiinikinaasi-A: n stimulaatioon, insuliinireseptorin fosforylointiin, tyrosiinikinaasin vähentämiseen ja sen seurauksena veren glukoosipitoisuuden nousuun.
ALT-tasojen nousu ryhmissä A (68,0 u/L) ja C (74,9 u/L) liittyy todennäköisesti solukalvon vakauden vähenemiseen, läpäisevyyden lisääntymiseen glukoosi-alaniinisillan läsnä ollessa. Kun otetaan huomioon tietyt 4-mmc:n farmakokineettiset parametrit, maksatoksinen vaikutus ilmenee myös aminotransferaasien lisääntymisenä, mikä on otettava huomioon kroonisten maksasairauksien yhteydessä. Tärkein sytokromi on siis CYP2D6, joka vastaa vaiheen I metaboliasta, minkä seurauksena muodostuu 4-mmc:n tärkeimmät metaboliitit: nor-medefedroni, dehydromedroni, 4-karboksimedroni, succinyl-normefedroni. Kun otetaan huomioon fenotyyppinen alleeliero tämän p450:n variaatiossa, voidaan päätellä, että ihmiset, joilla on alhainen entsyymin toiminnallisuus, ovat alttiimpia sekä mefedronin kielteisille vaikutuksille hepatosyytteihin että lisääntyneelle riskille kehittää vakava akuutti myrkytys, johon liittyy hyperglykeeminen kooma. Vertailun vuoksi todettakoon, että ryhmässä E ALT-indeksin keskiluku oli 34,44 yksikköä/l, ryhmässä D tämä indikaattori oli 64,1 yksikköä/l. Huolimatta aminotransferaasien tason muutosten tuloksista, tarve käyttää hepatoprotektiivisia lääkkeitä katinoneja käyttävillä henkilöillä on edelleen kyseenalainen ja vaatii lisätutkimuksia. Muita tilastollisesti merkitseviä eroja veriplasman biokemiallisissa parametreissa ei havaittu.
Tämän tutkimuksen tulokset paljastivat hypoglykemialääkkeiden positiivisen vaikutuksen koe-eläimissä aineenvaihduntahäiriömallin ja mefedronin käytön yhteydessä. Tämä on perustavanlaatuinen seikka, kun vastataan kysymykseen, onko tarvetta jatkaa vakiohoitoa ja sen mahdollista korjausta kohti antotiheyden lisäämistä tai annoksen kaksinkertaistamista. Kun otetaan huomioon saadut tiedot, voidaan olettaa, että mefedronin käyttö ei teoriassa edistä aineenvaihduntahäiriön kehittymistä. Se kuitenkin lisää diabetes mellituksen oireiden vakavuutta, häiritsee glykeemisen profiilin säätelyyn tarkoitettujen kontrolloivien ja kompensoivien järjestelmien toimintaa ja heikentää farmakologisen hoidon tehokkuutta.
Mefedronin synteesi haloketonista etyyliasetaatissa.
Mefedronin synteesi NMP:ssä
Mefedronin synteesi (bromaus dikloorimetaanissa)
Tyypin 1 ja tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä on esiintynyt diabeettista ketoasidoosia, joka on johtanut kuolemaan; luonnollisesti tyypin I diabetesta sairastavilla potilailla lähes kaikkien psykostimulanttien käyttö voi johtaa vakaviin seurauksiin tai jopa kuolemaan, kun taas tyypin II kompensoidussa tilassa vakavien patologisten tilojen riski samalla annoksella on huomattavasti pienempi, minkä vuoksi tälle ongelmalle on annettu suuri merkitys ja on tehty tutkimuksia, joiden tarkoituksena on tutkia tyypin II diabeteksen kulkua mefedronin käytön yhteydessä ja korjata sen etenemiseen liittyvät komplikaatiot.
Tutkimuksen tavoitteet.
Tutkia muutoksia veriseerumin biokemiallisessa koostumuksessa urospuolisilla Wistar-rotilla tyypin 2 diabetes mellituksen mallissa samanaikaisen oraalisen mefedronin käytön kanssa, tutkia hypoglykemiallisen hoidon vaikutusta laboratorioparametreihin.
Materiaalit ja menetelmät.
Koe suoritettiin 60:lle 180 g painavalle Wistar-rotalle, jotka jaettiin viiteen 12 hengen ryhmään. Ryhmä A - rotat, joille annettiin mefedronia intragastrisesti, ryhmä B - rotat, joilla oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö, ryhmä C - rotat, joille annettiin mefedronia intragastrisesti ja joilla oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö, ryhmä D - rotat, joilla oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö, joille annettiin mefedronia intragastrisesti yhdessä dimetyylibiguanidin kanssa ja joilla oli tehty insuliinikorjaus hyperglykemiaprofiiliin, ryhmä E - ehjät rotat (kontrolliryhmä). Tyypin II diabetes mellituksen mallinnusmenetelmässä rotat pidettiin erityisellä runsasrasvaisella ruokavaliolla ja niille annettiin pieniä annoksia streptotsotosiinia annoksella 50 mg/kg.
Dimetyylibiguanidin annos oli 300 mg/kg. Anatomisia ja fysiologisia parametreja määritettiin seuraavilla mittareilla: kehon pituus ja paino, rintakehän ja vatsan ympärysmitta. Glykeemistä profiilia seurattiin oraalisella glukoosin sietokokeella, jossa annettiin glukoosia annoksella 3 g/kg ja otettiin verinäyte häntälaskimosta glukoosipitoisuuden määrittämiseksi. Eläinten veren seerumin biokemiallinen koostumus määritettiin käyttämällä standardisarjoja puoliautomaattisella analysaattorilla, ja seuraavat parametrit rekisteröitiin: kokonaisproteiini, kokonaisbilirubiini, urea, glukoosi, AST, ALT.
Tulokset ja keskustelu.
Diabetes mellitus -mallin laboratoriotutkimuksen jälkeen ryhmässä B todettiin silmämääräisesti kehon painon sekä anatomisten ja fysiologisten parametrien kasvu, joka näkyi kehon painon, rintakehän ympärysmitan ja vatsan merkittävänä kasvuna. Ryhmässä B näiden parametrien kasvu oli suhteellisen vähäisempää.
Kun otetaan huomioon D. Filippsin ja muiden tutkijoiden tutkimus, meta-analyysin tuloksissa ei ollut vakuuttavia tietoja, jotka kuvaisivat eroa glukoosipitoisuuksissa ennen ja jälkeen aterian sekä glykoituneen hemoglobiinin mittauksissa psykoaktiivisia aineita käyttävillä diabeetikoilla. Tutkimuksessa käytettiin kuitenkin vain MDMA:ta ja amfetamiineja, eikä käyttötiheys ollut rakenteellisesti tärkeä osa kuvausta. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että rotilla ryhmässä, jossa oli mallinnettu aineenvaihduntahäiriö ja jossa mefedronia annettiin intragastrisesti, ei ollut tilastollista eroa muihin ryhmiin, paitsi ryhmään B. Mikä on oletettavasti seurausta rasvanpolttovaikutuksesta, jonka vapautuvat vastaavat hormonit aiheuttavat suurina määrinä psykoaktiivisten aineiden pitkäaikaisella jatkuvalla käytöllä (vähintään 7 päivää peräkkäin). Myös dimetyylibiguanidin liponivelointivaikutukset, jotka johtuvat 5-ampeeri-aktivoidun proteiinikinaasin aktivoitumisesta, joka stimuloi rasvojen hapettumista ja lipolyysiä, ovat myös mefedronin käytön seurausta.
Tilastollisesti merkitsevä muutos glykeemisessä profiilissa ja muodostunut insuliiniresistenssi ryhmässä B on yksi pitkäaikaisen mefedronimyrkytyksen kielteisistä vaikutuksista. Teoreettisesti tärkein mekanismi glukoositasojen nousulle aineenvaihduntahäiriön ja mefedronin käytön yhteydessä on katekoliamiinien glukoneogeneesiin kohdistuvan vaikutuksen tehostaminen muuttamalla vastaavia entsyymejä (glukoosi-6-fosfataasi, heksofosfaatti-isomeraasi) koodaavien geenien transkriptiota. Jo olemassa oleva perifeerinen insuliiniresistenssi ja mefedronin käyttö johtavat yhdessä mikroverenkiertoelinten kouristuksiin, jotka aiheuttavat solunsisäisiä muutoksia tärkeimpien insuliiniriippuvaisten kudosten, pääasiassa rasvan ja hepatosyyttien, normaalissa fysiologisessa toiminnassa, jolloin reseptorivaste insuliinille vähenee ja glukoosin kuljetus heikkenee. Kun haiman saarekekudoksen säätöreaktio on jo heikentynyt, mefedronin käyttö aiheuttaa hyperglykemian lisääntymistä, mikä johtuu B- ja A-solujen palautteen häiriintymisestä ja insuliinin ja glukagonin säätövaikutuksen vähenemisestä veriplasmassa.
Näin ollen teoreettinen malli hyperglykemian lisääntymisen mekanismista olemassa olevan aineenvaihduntahäiriön ja mefedronin käytön yhteydessä voi sisältää muutoksen perifeeristen kudosten katabolisissa prosesseissa, jolloin glukoneogeneesin substraatti lisääntyy ja glukagonin muodostuminen lisääntyy, sekä insuliinisynteesin, GLP-1-aktiivisuuden todennäköisen vähenemisen jaKatp-kanavien toiminnallisuuden epätasapainon. Toisaalta lukuisten katekoliamiinien vaikutus voi säädellä hyperglykemiaa tietyn vaikutuksen kautta hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän soluihin toissijaisten järjestelmien kautta, muuttamalla preadiposyyttien erilaistumista, plasman vapaiden rasvahappojen kasvutoimintaa ja NPY:n vaikutusta vastaaviin järjestelmiin. On mahdotonta jättää huomiotta monoamiinitoimintajärjestelmän roolia, joten tiettyjen 5-HT-reseptorien salpaaminen johtaa neurotoksisten ja insuliinin kaltaisten vaikutusten tukahduttamiseen, proteiinikinaasi-A: n stimulaatioon, insuliinireseptorin fosforylointiin, tyrosiinikinaasin vähentämiseen ja sen seurauksena veren glukoosipitoisuuden nousuun.
ALT-tasojen nousu ryhmissä A (68,0 u/L) ja C (74,9 u/L) liittyy todennäköisesti solukalvon vakauden vähenemiseen, läpäisevyyden lisääntymiseen glukoosi-alaniinisillan läsnä ollessa. Kun otetaan huomioon tietyt 4-mmc:n farmakokineettiset parametrit, maksatoksinen vaikutus ilmenee myös aminotransferaasien lisääntymisenä, mikä on otettava huomioon kroonisten maksasairauksien yhteydessä. Tärkein sytokromi on siis CYP2D6, joka vastaa vaiheen I metaboliasta, minkä seurauksena muodostuu 4-mmc:n tärkeimmät metaboliitit: nor-medefedroni, dehydromedroni, 4-karboksimedroni, succinyl-normefedroni. Kun otetaan huomioon fenotyyppinen alleeliero tämän p450:n variaatiossa, voidaan päätellä, että ihmiset, joilla on alhainen entsyymin toiminnallisuus, ovat alttiimpia sekä mefedronin kielteisille vaikutuksille hepatosyytteihin että lisääntyneelle riskille kehittää vakava akuutti myrkytys, johon liittyy hyperglykeeminen kooma. Vertailun vuoksi todettakoon, että ryhmässä E ALT-indeksin keskiluku oli 34,44 yksikköä/l, ryhmässä D tämä indikaattori oli 64,1 yksikköä/l. Huolimatta aminotransferaasien tason muutosten tuloksista, tarve käyttää hepatoprotektiivisia lääkkeitä katinoneja käyttävillä henkilöillä on edelleen kyseenalainen ja vaatii lisätutkimuksia. Muita tilastollisesti merkitseviä eroja veriplasman biokemiallisissa parametreissa ei havaittu.
Tämän tutkimuksen tulokset paljastivat hypoglykemialääkkeiden positiivisen vaikutuksen koe-eläimissä aineenvaihduntahäiriömallin ja mefedronin käytön yhteydessä. Tämä on perustavanlaatuinen seikka, kun vastataan kysymykseen, onko tarvetta jatkaa vakiohoitoa ja sen mahdollista korjausta kohti antotiheyden lisäämistä tai annoksen kaksinkertaistamista. Kun otetaan huomioon saadut tiedot, voidaan olettaa, että mefedronin käyttö ei teoriassa edistä aineenvaihduntahäiriön kehittymistä. Se kuitenkin lisää diabetes mellituksen oireiden vakavuutta, häiritsee glykeemisen profiilin säätelyyn tarkoitettujen kontrolloivien ja kompensoivien järjestelmien toimintaa ja heikentää farmakologisen hoidon tehokkuutta.
Last edited by a moderator: