Metadoni on difenyylipropyyliamiiniluokkaan kuuluva opioidi. Se on synteettinen kipulääke, jota Dole ja Nyswander ehdottivat vuonna 1965 heroiinin vaihtoehdoksi riippuvaisten hoitoon. Suuri oraalinen biologinen hyötyosuus, pitkä eliminaatioaika ja vastaavat vaikutukset antoivat toivoa siitä, että tällainen korvaushoito näillä potilailla voisi osaltaan parantaa yleistä terapeuttista vaikutusta "kroonisen relapsoivan häiriön" torjunnassa. Tiedetään, että metadonin kielteisin vaikutus on imeytymisen ja aineenvaihdunnan yksilöiden välinen vaihtelu, minkä vuoksi kliinistä vaikutusta ja optimaalista annosta ja pitoisuutta opioidiriippuvuuden hoidossa on mahdotonta ennustaa. Metadonin subjektiiviset vaikutukset ovat samankaltaisia kuin muiden synteettisten opiaattien, mutta euforia on voimakkaampaa. Metadonia valmistetaan suuria määriä, ja siksi sitä on hyvin saatavilla markkinoilla. Metadonin erityinen optinen kierto on -32 astetta 20 celsiusasteen lämpötilassa. Kun sitä kuumennetaan hajoamiseen, siitä vapautuu myrkyllisiä höyryjä/typpioksidia. pKa = 8,94 (konjugoitu happo). Metadonihydrokloridipistosten pH-taso on 3-6,5, ja suun kautta otettavan metadonihydrokloriditiivisteen pH on 1-6. Metadonilla on useita kauppanimiä: amidoni, biodoni, dolofiini, hydrokloridi, metadoni, metadoli, metasediini, metaddikti, metadoni, metadonihydrokloridi, metadoosi, methex, fenadoni, fymet, fyseptoni, pinadoni, symoroni ja muut. Metadoni on valvottava aine, joka sisältyy Drug Enforcement Administrationin luetteloon II. DEA:n luetteloon II kuuluvilla aineilla on suuri väärinkäytön mahdollisuus, mikä voi aiheuttaa vakavan psyykkisen ja fyysisen riippuvuuden.
Rakennekaavassaan metadoni (RS-6-dimetyyliamino-4,4-difenyyliheptaan-3-oni) sisältää kaksi fenolirengasta, jotka ovat kiinnittyneet 2-okso-6-dimetyyliamino-heptaaniketjun R4-hiileen; se esiintyy oikealle ja vasemmalle kääntyvän enantiomeerin racepic-seoksena. Se on rakenteeltaan jokseenkin samanlainen kuin tepantadoli ja dekstropropoksifeeni. Sen protonoituneessa muodossa on laaja konformaatio, ja vapaa emäs on tiiviimpi. Sitä valmistetaan tabletteina, ampulleissa, joissa on 10 mg/ml liuoksia, useimmiten hydrokloridina; laittomissa laboratorioissa valkoisina tai vaaleankeltaisina/beige/kreemisinä kiteinä, jotka ovat hieman sameat ja läpikuultavat. Sen sulamispiste vaihtelee 233-236 celsiusasteen välillä, se liukenee veteen, alkoholiin ja kloroformiin ja on liukenematon dietyylieetteriin. Se on melko lipofiilinen aine, minkä vuoksi se jakautuu laajalti kaikkiin kehon kudoksiin, ja R-enantiomeeri on 30-50 kertaa voimakkaampi kuin sen vasemmalle kääntyvä enantiomeeri.
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
Metadoni imeytyy nopeasti suun kautta annosteltuna ja se voidaan havaita plasmassa 15-45 minuutin kuluttua. Suun kautta annettuna huippupitoisuus kestää 2,5-4 tuntia. Metadonin imeytyminen riippuu useista tekijöistä: aineen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista, ruoansulatuskanavan peristaltiikasta, suolen perfuusiosta ja mahamehun pH:sta.
Keskimääräinen oraalinen biologinen hyötyosuus on 70-80 %, tämä arvo voi vaihdella 36-100 %:sta. Tämä vaikutus selittyy merkittävällä yksilöllisellä vaihtelulla sytokromi P450 CYP3A4:n aktiivisuudessa, joka vastaa metadonin metaboliasta. Biologinen hyötyosuus rektaalisesti annosteltaessa on 76 %. Lääkkeellä on pitkä vaikutusaika, joka kestää keskimäärin noin 10 tuntia. Lihakseen annosteltaessa lääkkeen farmakokinetiikkaan vaikuttaa antopaikka. Pakaralihaksiin annetun injektion jälkeen huippupitoisuus veressä saavutetaan 2,2-2,5 kertaa nopeammin kuin deltalihakseen annetun injektion jälkeen. Keskimääräinen jakautumistilavuus on 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), minkä vuoksi metadoni jakautuu laajasti kehon kudoksiin. Metadoni kertyy nopeasti kudoksiin ja vapautuu hitaasti takaisin plasmaan uudelleen jakautumisen ja poistumisen aikana, mikä edistää sen pitkäaikaista erittymistä. Se läpäisee hyvin istukan, ja sen pitoisuus lapsivedessä on yhtä suuri kuin äidin plasman pitoisuus. Veriplasmassa vapaan (sitoutumattoman) metadonin osuus on keskimäärin 13 %, mutta se voi vaihdella huomattavasti, jopa nelinkertaisesti.
Metadoni sitoutuu veren alfa-1-happoglykoproteiiniin (orosomucoidiin), ja sen yhteys albumiiniin ja globuliiniin on myös todettu. On huomattava, että orosomukoidi on akuutin faasin proteiini, ja sen pitoisuus voi kasvaa syövän kehittyessä sekä opioidiriippuvuuden kehittyessä. Esimerkiksi syöpää sairastavilla potilailla on korkea alfa-1-happoglykoproteiinipitoisuus, mikä johtaa vapaan fraktion metadonin pitoisuuden vähenemiseen, joka on farmakologisesti aktiivinen pitoisuus verenkierrossa. Tällä hetkellä metadonin määräämisen turvallisuudesta korvaushoitona on ristiriitaista tietoa. Esimerkiksi American Academy of Pediatrics ehdottaa, että enintään 20 mg:n annokset 24 tunnin sisällä eivät ole vaarallisia imettävälle äidille. Korvaushoitoa saaville naisille on annettu suosituksia, joiden mukaan he eivät saisi lopettaa imetystä. On arvioitu, että vain 2,8 % 40 mg:n päivittäisestä metadoniannoksesta pääsee rintamaitoon.
Metadonin pääasiallinen metaboliareitti on oksidatiivinen biotransformaatio. Metadoni N-demetyloituu muodostaen N-etyylidiini-1,5-dimetyyli-3,3-difenyylipyrolidiinia (EDDP), joka on inaktiivinen aine, joka erittyy munuaisten kautta. Metadoni metaboloituu myös toiseksi inaktiiviseksi metaboliitiksi 2-etyyli-5-metyyli-3,3-difenyyli-1-pyrroliiniksi (EMDP) ja pieninä määrinä kahdeksi aktiiviseksi metaboliitiksi: metadoliksi ja normetadoliksi. Tärkeimmät oksidatiiviseen N-demetyloitumiseen osallistuvat entsyymit ovat sytokromi CYP3A4 ja CYP2B6, mutta muut tutkimukset viittaavat myös CYP2C9:n, CYP2C19:n,32 CYP2D6:n ja CYP2C8:n osallistumiseen. Metadoni metaboloituu stereoselektiivisesti (N-demetylaatio) CYP2D6:n osallistuessa, jolloin se metaboloituu pääasiassa inaktiiviseksi S-metadoniksi ja CYP2C19:n osallistuessa aktiiviseksi R-metadoniksi. In vitro -tutkimuksessa todettiin, että R-metadonin metabolinen puhdistuma CYP3A4:n kanssa oli noin neljä kertaa suurempi kuin S-metadonin. Lisäksi todettiin, että S- ja R-metadonin määrä vähenee yhtä paljon akuutissa myrkytyksessä. Pienin tappava annos on tutkimuksen mukaan 30 mg, ja puolikuolettava annos on 2-5 mg/kg. Metadonin kertyminen johtuu lääkkeen pitkästä eliminaation puoliintumisajasta (keskimäärin 55 tuntia kerta-annoksen jälkeen ja 22-25 tuntia kroonisessa käytössä).
Metadoni on μ-opioidireseptorien agonisti ja heikko N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDA) agonisti. Solutasolla opioidit estävät adenylaattisyklaasia ja vähentävät syklisen AMP:n (cAMP) tuotantoa. Kroonisen käytön myötä kehittyy toleranssi, minkä seurauksena adenylaattisyklaasin aktiivisuus ja cAMP-pitoisuus lisääntyvät kompensatorisesti, jolloin solunsisäinen kalsiumpitoisuus kasvaa osittain ja NDMA-aktiivisuus lisääntyy. Metadoni ehkäisee opioiditoleranssia ja opioidivieroitusoireyhtymää, koska sillä on kilpaileva agonistinen aktiivisuus NDMA-reseptoreihin. Metadonin farmakokinetiikalle on ominaista voimakas yksilöllinen vaihtelu. Taulukossa esitetään useita keskeisiä farmakokineettisiä parametreja. Nykykirjallisuudessa on paljon tietoa metadonin vaikutuksesta elintärkeisiin järjestelmiin, pääasiassa keskushermostoon, hengityselimistöön, sydän- ja verenkiertoelimistöön ja virtsajärjestelmään. Akuutti metadonimyrkytys aiheuttaa hypoksisia aivovaurioita ja iskeemisten pesäkkeiden ilmaantumista sekä suoraa pikkuaivovauriota. Korvaushoitoa saavien potilaiden kuulohäiriöistä on tietoa. Näitä häiriöitä voi esiintyä sekä akuuttia että kroonista metadonimyrkytystä sairastavilla potilailla. Yleensä potilaat kuvaavat kuulon heikkenemistä tajunnan tilan masennuksesta heräämisen aikana. Lisäksi voi esiintyä muita vestibulokokleaarisia häiriöitä, kuten tinnitusta, korvien tukkoisuutta ja huimausta. Metadonin ihmisen kuuloon kohdistuvien vaikutusten patofysiologisia mekanismeja ei kuitenkaan täysin tunneta, eikä näiden kuulohäiriöiden hoitoa ole kehitetty.
Tutkittaessa metadonin vaikutusta hengityselimistöön sekä eläimillä että ihmisillä on todettu hengityslama, johon liittyy voimakas hypoksemia ja hyperkapnia. Hengityslaman mekanismit liittyvät keskushermostoon kohdistuvaan vaikutukseen, vaikka vaikutus kohdistuu myös kemoreseption perifeerisiin mekanismeihin. Hengityskeskuksen depressio on metadonin pääasiallinen vaikutusmekanismi, joka johtuu μМОР-reseptorien salpauksesta, erityisesti μ2:n salpauksesta medulla oblongatassa. Tämän todistaa myös se, että metadonin aiheuttama hengityslama on annosriippuvainen ja sitä voidaan hallita naloksonipistoksella. Ulkoisten hengitystoimintojen heikkenemiselle on ominaista hengitystilavuuden (VT), valtimoveren happipitoisuuden ja pH:n pieneneminen ja hiilidioksidipitoisuuden suureneminen.
Akuutissa metadonimyrkytyksessä hengityselinten keskeisten vaurioitumismekanismien lisäksi esiintyy joskus myös keuhkoödeemaa. Sen patogeneesi on kuvattu seuraavasti. Ensinnäkin hypoksemia ja hengitysteiden asidoosi, jotka kehittyvät keskushengityksen lamaantuessa, johtavat kapillaarien läpäisevyyden lisääntymiseen. Toiseksi se vaikuttaa histamiinin vaikutukseen keuhkokapillaareissa. Metadoni stimuloi sekä paikallisia että systeemisiä histamiinin vapautumismekanismeja. Histamiini lisää kapillaarien läpäisevyyttä. On todettu, että metadoni vaikuttaa sydän- ja verisuonijärjestelmään. Kokeissa on osoitettu, että metadonin kardiotoksiset ominaisuudet vaikuttavat sydämen toimintoihin eri tavoin. Huolimatta väitteistä, joiden mukaan metadoni on turvallinen lääke, on olemassa kuvauksia metadonin kardiotoksisuustapauksista. QT-välin pidentyminen liittyy pääasiassa sykkeen muutokseen. Tutkimuksissa 16 %:lla korvaushoitoa saaneista potilaista on osoitettu kardiotoksisuutta QT-välin pidentymisenä. Piirotakykardiaa esiintyy yhdessä QT-välin pidentymisen kanssa. Tutkimuksissa on tietoa akuuttia metadonimyrkytystä sairastavien potilaiden vakavista munuaisvaurioista, jotka joskus saavuttavat äärimmäisen muodon - akuutin munuaisten vajaatoiminnan anuraalisessa vaiheessa. Munuaisvaurio voi johtua seuraavista syistä: prerenaalinen - hypotensio, verenkierron keskittäminen; munuainen - rabdomyolyysi, hypoksia.
Metadonin metaboliaan, käyttöön ja toimintaan osallistuvien μ-opioidireseptoreita ja entsyymejä koodaavien geenien polymorfismi vaikuttaa suuresti yksilöllisiin eroihin tämän aineen kliinisessä farmakologiassa. Metadonin vaikutuksen epigeneettisistä mekanismeista on vain muutamia tutkimuksia, mutta on olemassa kokeellista tietoa metadonin heikentyneestä metaboliasta ja vaikutuksista 118A4G-mutaatiossa OPRM1-geenissä, joka koodaa μ-opioidireseptoria. Koehenkilöillä, joilla oli genotyypit AA, AP ja P, pupillin läpimitan keskimääräinen pieneneminen oli 45 %, 33 % ja 24 %. Metadonin vaikutuksen ja P-glykoproteiinin GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2D6 polymorfismien välillä ei havaittu yhteyttä. Kuitenkin havaittiin, että CYP2D6-polymorfismin tapauksessa metadonin seerumipitoisuuden ja ruumiinpainoon mukautetun annoksen välillä on korrelaatio. Tämä korrelaatio henkilöillä, joilla oli hyvin nopea metabolia, oli 54 % koko koehenkilöjoukossa.
Metadonin vaikutusten kliininen esitys.
"Kivunlievitys"-vaikutus on metadonin perusvaikutus, joka liittyy sen pääasialliseen vaikutusmekanismiin. Se koostuu negatiivisten kiputuntemusten absoluuttisesta tukahduttamisesta (nociceptive blockade), yleisen tyytyväisyyden tunteesta. Metadonin aiheuttama euforia eroaa heroiinin tai morfiinin aiheuttamasta euforiasta, koska metadonin aiheuttamien positiivisten euforisoivien vaikutusten voimakkuus on huomattavasti pienempi vastaavilla annoksilla. On kuitenkin olemassa joitakin tilastollisesti merkitseviä tietoja metadonin käytöstä aiheutuvasta "erityisestä" euforiasta, jota jotkut käyttäjät pitävät positiivisempana kuin heroiinin tai morfiinin aiheuttamaa euforiaa; hengityslama; kutina; ummetus; ulostamishäiriö; keuhkoputkien kouristusten puuttuminen; virtsaamishäiriö detrusorin supistumiskyvyn täydelliseen heikentymiseen asti; voimakas sedaatio; pahoinvointi, oksentelu; pupillien supistuminen; alentunut libido; kyvyttömyys ejakuloida; ruokahalun väheneminen.
Yleisesti ottaen metadonin farmakologisiin vaikutuksiin kuuluvat analgesia, opioidien vieroitusoireyhtymän lamaantuminen, sedaatio, myoosi (sitoutumalla pupillilihasten reseptoreihin), hikoilu, hypotensio, bradykardia, pahoinvointi ja oksentelu (sitoutumalla sytostaattireseptorien laukaisuvyöhykkeeseen) ja ummetus. Kuten monet muutkin lääkkeet, metadoni tunkeutuu syöttösoluihin ja aiheuttaa histamiinin vapautumista ei-immunologisella mekanismilla, mikä ilmenee verenpurkauksena kasvoissa, kutinana ja urtikariaan, joka voidaan yleensä erehtyä pitämään allergisena reaktiona. Muihin opioideihin verrattuna metadonilla on vähemmän aktiivisia metaboliitteja, ja siksi neuropsykiatrisen toksisuuden riski on pienempi. Se tarkoittaa, että voimakkaaseen kipua lievittävään vaikutukseen tai riippuvuuteen tarvitaan suurempia annoksia, ja se aiheuttaa harvemmin deliriumia, hyperalgesiaa tai kouristuksia. Morfiinin tavoin molemmat metadonin isomeerit ovat 5-HT-antagonisteja, mutta L-metadonilla on kuitenkin voimakkaampi estovaikutus kuin D-metadonilla.
Metadonin käytön suurimmat riskit ovat hengityslama sekä vähäisemmässä määrin riittämätön verenkierto, hengityslama, sokki ja sydänpysähdys. Yleisimpiin kielteisiin reaktioihin liittyvät tyhjyyden tunne päässä, huimaus, letargia, pahoinvointi, oksentelu, lisääntynyt hikoilu ja ortostaattinen hypotensio. Joitakin näistä vaikutuksista, useimmiten ambulatorisilla potilailla, voidaan vähentää, jos potilaat asetetaan vaakasuoraan. Keskushermosto: euforia, dysforia, heikkous, päänsärky, unettomuus, kiihtyvyys, desorientaatio ja näköhäiriöt, sekavuus, kouristuskohtaukset, serotoniinioireyhtymä.
Ruoansulatuselimistö: suun kuivuminen, glossitis, kserostomia, anoreksia, vatsakipu, ummetus, sappirakon ja / tai sappiteiden kouristukset.
Endokriininen järjestelmä: lisämunuaisen vajaatoiminta.
Virtsa- ja sukuelimet: virtsaretentio ja virtsaamisvaikeudet, antidiureettinen vaikutus, vähentynyt diureesi, vähentynyt libido ja/tai impotenssi, amenorrea, vähentynyt liikkuvuus ja poikkeavuudet siittiöiden morfologiassa.
Immuunijärjestelmä: kutina, nokkosihottuma, muut ihoreaktiot, turvotus, hemorragista urtikariaa havaitaan harvoin.
Viivästynyt kammion repolarisaatio ilmenee EKG:ssä QT-ajan pidentymisenä. Tämän ajan pitenemiseen puolestaan liittyy lisääntynyt rytmihäiriöiden ja erityisesti mahdollisesti kuolemaan johtavan rytmihäiriön, torsade de pointesin, riski. Vuosina 2001 ja 2002 julkaistiin ensimmäiset tapaukset tällaisista rytmihäiriöistä metadonihoitoa saavilla potilailla. Tällä hetkellä on saatu kiistattomia tietoja siitä, että QT-aika pitenee aluksi vakaasti 11-20 ms:n välillä metadonin saannin jälkeen. Metadonia käyttävillä henkilöillä, joilla on aiemmin ollut kroonisia rytmihäiriöitä aiheuttavia tekijöitä tai synnynnäisiä pitkiä QT-oireyhtymiä, on lähes 99 prosentin riski sairastua mahdollisesti kuolemaan johtavaan torsade de pointes -rytmihäiriöön.
Metadonin vaikutukset ovat palautettavissa naloksonilla, jonka pA2-indikaattori on samanlainen kuin sen antagonismi morfiinin kanssa. Riippuvuus ja toleranssi. Kuten muidenkin opioidien kohdalla, toleranssi ja fyysinen riippuvuus voivat kehittyä toistuvan metadonin käytön myötä ja aiheuttaa psyykkistä riippuvuutta. Fyysinen riippuvuus ja toleranssi kuvastavat opioidireseptorien neuroadaptaatiota kroonisiin opioidivaikutuksiin, ja ne eroavat väärinkäytöstä tai riippuvuudesta. Sietokyky ja fyysinen riippuvuus voivat kehittyä opioidien moninkertaisen käytön yhteydessä, eivätkä ne itsessään ole osoitus riippuvuudesta tai päihteiden väärinkäytöstä. Pitkäaikaista hoitoa saavien potilaiden tulisi vähitellen vähentää lääkkeen antoa, jos sitä ei enää tarvita kivunlievitykseen. Vieroitusoireita voi esiintyä hoidon äkillisen lopettamisen tai opioidiantagonistien ottamisen jälkeen. Joitakin opioidianalgeettien äkilliseen lopettamiseen liittyviä oireita ovat muun muassa seuraavat: kehon kipu, ripuli, karvoitus, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, hermostuneisuus tai ahdistuneisuus, levottomuus, nuha, nuha, aivastelu, vapina tai vapina, vatsakrampit, takykardia, univaikeudet, epätavallinen hikoilun lisääntyminen, sydämen tiheälyöntisyys, selittämätön kuume, heikkous ja haukottelu.
Käyttötavat ja annokset.
Metadonin virkistyskäyttö tapahtuu pääsääntöisesti suun kautta tai suonensisäisesti annosteltuna. Joskus metadonikiteet jauhetaan jauheeksi ja annetaan intranasaalisesti. Suun kautta käytettäessä suositellaan aloitettavaksi pienimmällä annoksella 5-15 mg, ja käyttöväli saa olla vähintään 4-6 tuntia. Se on tarpeen, koska biologisen hyötyosuuden huomioon ottaen kliinisten vaikutusten kehittymisnopeus on melko hidas tällä antotavalla, mutta vaikutukset ovat pitkäkestoisia. Systeemisessä oraalisessa käytössä annos ei saisi ylittää 70 mg vuorokaudessa. Keskisuuri suun kautta otettava annos on 10-20 mg, suuri ja mahdollisesti vaarallinen annos on yli 20 mg kerta-annoksella. Suonensisäisessä annostelussa suositellaan käytettäväksi metadonia yksinomaan laboratoriossa valmistettuja liuoksia, joita myydään virallisesti apteekeissa. Näiden metadoniliuosten pitoisuus on yleensä 5 mg/ml tai 10 mg/ml. Ei ole suositeltavaa käyttää yli 0,5 ml:aa pitoisuudella 5 mg/ml, jos kyseessä on ensimmäinen kerta.
Metadonin yhteisvaikutukset muiden aineiden kanssa.
Metadonin ja minkä tahansa sytokromi P450 3A4:n, 2B6:n, 2C19:n, 2C9:n tai 2D6:n estäjän samanaikainen käyttö voi aiheuttaa metadonin pitoisuuden suurenemista plasmassa. Tämä voi johtaa hengenvaaralliseen hengityslamaan. Lisäksi sytokromi P450:n 3A4-, 2B6-, 2C19- tai 2C9-induktoreiden käytön lopettaminen voi myös johtaa metadonipitoisuuden nousuun veriplasmassa. Potilaiden tilaa on seurattava perusteellisesti hengityslaman ja sedatiivisen vaikutuksen merkkien varalta. Lääkeannoksen pienentämisen tarvetta on harkittava, kun ilmenee muutoksia, joihin liittyy metadonipitoisuuden nousu. Sedaatiota ja hengityslamaa voi siis esiintyä potilailla, jotka saavat metadonia yhdessä joidenkin masennuslääkkeiden (erityisesti amitriptyliinin) kanssa. Metadonin pitoisuus seerumissa voi suurentua, kun metadonia ja makrolidiantibiootteja (esimerkiksi erytromysiini) tai atsolilääkkeitä (esimerkiksi ketokonatsoli), jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, käytetään hoidossa yhdessä.
Samoja vaikutuksia esiintyy myös, kun metadonia käytetään fluoksetiinin, sertraliinin tai muiden SSRI-masennuslääkkeiden kanssa. Metadonin samanaikainen käyttö sytokromi P450 3A4:n induktorien (kuten rifampisiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, mäkikuisman) kanssa voi johtaa metadonipitoisuuden pienenemiseen veriplasmassa ja vieroitusoireisiin. Jotkin HIV:n hoitoon käytettävät lääkkeet (nevirapiini, efavirentsi sekä jotkin proteaasinestäjät, erityisesti yhdessä pienen kasvavan ritonaviiriannoksen kanssa) lisäävät myös metadonin metaboliaa aiheuttaen vieroitusoireita.
Virtsan happamuuttajat, kuten askorbiinihappo, pienentävät metadonin määrää veriplasmassa, ja virtsan emäksiset aineet, esimerkiksi natriumbikarbonaatti (ruokasooda), lisäävät metadonin määrää. Kun metadonia käytetään yhdessä desipramiinin tai muiden trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa, trisyklisen masennuslääkkeen pitoisuus veriplasmassa kasvaa. Metadonin samanaikainen käyttö muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden, kuten muiden opioidianalgeettien, yleisanestesia-aineiden, fenotiatsiinien, rauhoittavien lääkkeiden, rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden sekä alkoholijuomien kanssa voi johtaa voimakkaaseen rauhoittavaan vaikutukseen, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Laittoman metadonin käytön aiheuttama kuolleisuus johtuu usein metadonin ja bentsodiatsepiinien samanaikaisesta väärinkäytöstä.
Syklisiinin tai muiden rauhoittavien antihistamiinien kanssa käytettynä hallusinaatiot ovat mahdollisia. Metadonin ja serotonergisten lääkkeiden (esimerkiksi SSRI-lääkkeet, SIOSSiN, triptaanit, TCA), litiumin, mäkikuisman, IMAO:n, metadonin metaboliaan vaikuttavien lääkkeiden (esimerkiksi CYP2D6- ja 3A4-estäjät) samanaikaisen käytön yhteydessä voi esiintyä mahdollisesti tappava komplikaatio - serotoniinioireyhtymä. Varovaisuutta on noudatettava, kun metadonia käytetään rytmihäiriöitä aiheuttavien lääkkeiden, kuten eri luokkien rytmihäiriölääkkeiden, joidenkin neuroleptien ja trisyklisten masennuslääkkeiden, kalsiumkanavan salpaajien kanssa. Varovaisuutta on noudatettava myös silloin, kun metadonia määrätään samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa elektrolyyttihäiriöitä (hyponatremia, hypokalemia), jotka voivat pidentää QT-väliä: tällaisia lääkkeitä ovat mm. diureetit, laksatiivit ja harvinaisissa tapauksissa mineralokortikoidihormonit. Tupakointi voi heikentää metadonin vaikutuksia.
Pieni riski tai ei vaikutusten voimistumista: sienet, LSD, DMT, meskaliini, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeiini. Pieni riski vaikutusten voimistumisesta, kun metadonia käytetään kannabiksen kanssa.
Pieni riski tai suuri riski: PСP, N20, amfetamiinit ja muut psykostimulantit (kokaiini mukaan lukien) MAOI, greippi.
Korkea riski tai erittäin korkea riski: ketamiini, MXE, DXM, alkoholi, GHB/GBL, tramadoli, bentsodiatsepiinit, 5-htp, SNRI, kokaiini.
Metadonin vaikutukset ovat palautettavissa naloksonilla, jonka pA2-indikaattori on samanlainen kuin sen antagonismi morfiinin kanssa. Riippuvuus ja toleranssi. Kuten muidenkin opioidien kohdalla, toleranssi ja fyysinen riippuvuus voivat kehittyä toistuvan metadonin käytön myötä ja aiheuttaa psyykkistä riippuvuutta. Fyysinen riippuvuus ja toleranssi kuvastavat opioidireseptorien neuroadaptaatiota kroonisiin opioidivaikutuksiin, ja ne eroavat väärinkäytöstä tai riippuvuudesta. Sietokyky ja fyysinen riippuvuus voivat kehittyä opioidien moninkertaisen käytön yhteydessä, eivätkä ne itsessään ole osoitus riippuvuudesta tai päihteiden väärinkäytöstä. Pitkäaikaista hoitoa saavien potilaiden tulisi vähitellen vähentää lääkkeen antoa, jos sitä ei enää tarvita kivunlievitykseen. Vieroitusoireita voi esiintyä hoidon äkillisen lopettamisen tai opioidiantagonistien ottamisen jälkeen. Joitakin opioidianalgeettien äkilliseen lopettamiseen liittyviä oireita ovat muun muassa seuraavat: kehon kipu, ripuli, karvoitus, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, hermostuneisuus tai ahdistuneisuus, levottomuus, nuha, nuha, aivastelu, vapina tai vapina, vatsakrampit, takykardia, univaikeudet, epätavallinen hikoilun lisääntyminen, sydämen tiheälyöntisyys, selittämätön kuume, heikkous ja haukottelu.
Käyttötavat ja annokset.
Metadonin virkistyskäyttö tapahtuu pääsääntöisesti suun kautta tai suonensisäisesti annosteltuna. Joskus metadonikiteet jauhetaan jauheeksi ja annetaan intranasaalisesti. Suun kautta käytettäessä suositellaan aloitettavaksi pienimmällä annoksella 5-15 mg, ja käyttöväli saa olla vähintään 4-6 tuntia. Se on tarpeen, koska biologisen hyötyosuuden huomioon ottaen kliinisten vaikutusten kehittymisnopeus on melko hidas tällä antotavalla, mutta vaikutukset ovat pitkäkestoisia. Systeemisessä oraalisessa käytössä annos ei saisi ylittää 70 mg vuorokaudessa. Keskisuuri suun kautta otettava annos on 10-20 mg, suuri ja mahdollisesti vaarallinen annos on yli 20 mg kerta-annoksella. Suonensisäisessä annostelussa suositellaan käytettäväksi metadonia yksinomaan laboratoriossa valmistettuja liuoksia, joita myydään virallisesti apteekeissa. Näiden metadoniliuosten pitoisuus on yleensä 5 mg/ml tai 10 mg/ml. Ei ole suositeltavaa käyttää yli 0,5 ml:aa pitoisuudella 5 mg/ml, jos kyseessä on ensimmäinen kerta.
Metadonin yhteisvaikutukset muiden aineiden kanssa.
Metadonin ja minkä tahansa sytokromi P450 3A4:n, 2B6:n, 2C19:n, 2C9:n tai 2D6:n estäjän samanaikainen käyttö voi aiheuttaa metadonin pitoisuuden suurenemista plasmassa. Tämä voi johtaa hengenvaaralliseen hengityslamaan. Lisäksi sytokromi P450:n 3A4-, 2B6-, 2C19- tai 2C9-induktoreiden käytön lopettaminen voi myös johtaa metadonipitoisuuden nousuun veriplasmassa. Potilaiden tilaa on seurattava perusteellisesti hengityslaman ja sedatiivisen vaikutuksen merkkien varalta. Lääkeannoksen pienentämisen tarvetta on harkittava, kun ilmenee muutoksia, joihin liittyy metadonipitoisuuden nousu. Sedaatiota ja hengityslamaa voi siis esiintyä potilailla, jotka saavat metadonia yhdessä joidenkin masennuslääkkeiden (erityisesti amitriptyliinin) kanssa. Metadonin pitoisuus seerumissa voi suurentua, kun metadonia ja makrolidiantibiootteja (esimerkiksi erytromysiini) tai atsolilääkkeitä (esimerkiksi ketokonatsoli), jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä, käytetään hoidossa yhdessä.
Samoja vaikutuksia esiintyy myös, kun metadonia käytetään fluoksetiinin, sertraliinin tai muiden SSRI-masennuslääkkeiden kanssa. Metadonin samanaikainen käyttö sytokromi P450 3A4:n induktorien (kuten rifampisiinin, fenytoiinin, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, mäkikuisman) kanssa voi johtaa metadonipitoisuuden pienenemiseen veriplasmassa ja vieroitusoireisiin. Jotkin HIV:n hoitoon käytettävät lääkkeet (nevirapiini, efavirentsi sekä jotkin proteaasinestäjät, erityisesti yhdessä pienen kasvavan ritonaviiriannoksen kanssa) lisäävät myös metadonin metaboliaa aiheuttaen vieroitusoireita.
Virtsan happamuuttajat, kuten askorbiinihappo, pienentävät metadonin määrää veriplasmassa, ja virtsan emäksiset aineet, esimerkiksi natriumbikarbonaatti (ruokasooda), lisäävät metadonin määrää. Kun metadonia käytetään yhdessä desipramiinin tai muiden trisyklisten masennuslääkkeiden kanssa, trisyklisen masennuslääkkeen pitoisuus veriplasmassa kasvaa. Metadonin samanaikainen käyttö muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden, kuten muiden opioidianalgeettien, yleisanestesia-aineiden, fenotiatsiinien, rauhoittavien lääkkeiden, rauhoittavien ja hypnoottisten lääkkeiden sekä alkoholijuomien kanssa voi johtaa voimakkaaseen rauhoittavaan vaikutukseen, hengityslamaan, koomaan ja kuolemaan. Laittoman metadonin käytön aiheuttama kuolleisuus johtuu usein metadonin ja bentsodiatsepiinien samanaikaisesta väärinkäytöstä.
Syklisiinin tai muiden rauhoittavien antihistamiinien kanssa käytettynä hallusinaatiot ovat mahdollisia. Metadonin ja serotonergisten lääkkeiden (esimerkiksi SSRI-lääkkeet, SIOSSiN, triptaanit, TCA), litiumin, mäkikuisman, IMAO:n, metadonin metaboliaan vaikuttavien lääkkeiden (esimerkiksi CYP2D6- ja 3A4-estäjät) samanaikaisen käytön yhteydessä voi esiintyä mahdollisesti tappava komplikaatio - serotoniinioireyhtymä. Varovaisuutta on noudatettava, kun metadonia käytetään rytmihäiriöitä aiheuttavien lääkkeiden, kuten eri luokkien rytmihäiriölääkkeiden, joidenkin neuroleptien ja trisyklisten masennuslääkkeiden, kalsiumkanavan salpaajien kanssa. Varovaisuutta on noudatettava myös silloin, kun metadonia määrätään samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa elektrolyyttihäiriöitä (hyponatremia, hypokalemia), jotka voivat pidentää QT-väliä: tällaisia lääkkeitä ovat mm. diureetit, laksatiivit ja harvinaisissa tapauksissa mineralokortikoidihormonit. Tupakointi voi heikentää metadonin vaikutuksia.
Pieni riski tai ei vaikutusten voimistumista: sienet, LSD, DMT, meskaliini, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeiini. Pieni riski vaikutusten voimistumisesta, kun metadonia käytetään kannabiksen kanssa.
Pieni riski tai suuri riski: PСP, N20, amfetamiinit ja muut psykostimulantit (kokaiini mukaan lukien) MAOI, greippi.
Korkea riski tai erittäin korkea riski: ketamiini, MXE, DXM, alkoholi, GHB/GBL, tramadoli, bentsodiatsepiinit, 5-htp, SNRI, kokaiini.
Last edited by a moderator:
