Johdanto
Metoksetamiini (tunnetaan myös nimellä MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etyyliamino)-2-(3-metoksifenyyli)sykloheksaani-1-oni) on aryylisykloheksyyliamiini ja etisyklidiinin (PCE) johdannainen. Sitä voidaan pitää myös 3-metoksietisyklidiinin (3-MeO-PCE) β-ketojohdannaisena tai metoksimetamiinin (MXM) ja metoksipropamiinin (MXPr) N-etyylihomologina. Se on rakenteellisesti läheistä sukua ketamiinille ja etäämmällä PCP:lle.
Metoksetamiinisynteesi on alkeissynteesi lukuun ottamatta viimeistä vaihetta, joka vaatii mikroaaltouunireaktorin. Mikroaaltoreaktori voidaan korvata kolmikaulaisella RBF:llä, jossa on lämpömittari ja refluksilauhdutin, sinun on annettava reaktio inertissä ilmakehässä (se on paljon helpompaa kuin luulet). 3-Metoksibentsonitriilille tehtiin Grignard-reaktio 3-metoksifenyylisyklopentyyliketonin (1) muodostamiseksi. Edelleen bromaus johti alfa-bromiketoniin (2 ), joka käsiteltiin etyyliamiinilla Schiffin emäksen muodostamiseksi (3), ja lopullinen kuumentaminen johti metoksetamiiniin (4).
Metoksetamiinisynteesi on alkeissynteesi lukuun ottamatta viimeistä vaihetta, joka vaatii mikroaaltouunireaktorin. Mikroaaltoreaktori voidaan korvata kolmikaulaisella RBF:llä, jossa on lämpömittari ja refluksilauhdutin, sinun on annettava reaktio inertissä ilmakehässä (se on paljon helpompaa kuin luulet). 3-Metoksibentsonitriilille tehtiin Grignard-reaktio 3-metoksifenyylisyklopentyyliketonin (1) muodostamiseksi. Edelleen bromaus johti alfa-bromiketoniin (2 ), joka käsiteltiin etyyliamiinilla Schiffin emäksen muodostamiseksi (3), ja lopullinen kuumentaminen johti metoksetamiiniin (4).
Laitteet ja lasitavarat.
- 10 ml tippusuppilo;
- 100 ml:n ja 50 ml:n pyöreäpohjaiset pullot (RBF) tai päärynänmuotoiset pullot;
- Mikroaaltoreaktori tai 10-50 ml:n kolmikaulainen RBF, jossa on laboratoriolämpömittari (0 °C-200 °C) ja kolvisovitin;
- magneettisekoitin, jossa on lämmityspinta;
- Refluksilauhdutin;
- 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Lasisauva;
- Tavallinen suppilo;
- Retorttijalusta ja kiinnitin laitteen kiinnittämistä varten;
- Laboratoriovaaka (0,01-100 g sopii);
- Vesisuihkuimuri (valinnainen);
- Flash-kromatografiasarja (valinnainen);
- Buchnerin pullo ja suppilo (Buchnerin suppilon sijasta voidaan käyttää Schott-suodatinta) 100-500 ml;
- Typpi- tai Argon-pallo 10-20 l riittää;
- Erotussuppilo 200 ml ja/tai 500 ml;
- Vesihaute ja jää;
- Rotovap-kone (valinnainen);
- Lasisauva ja lastat.
Reagenssit.
- Syklopentyylibromidi 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahydrofuraani (THF) 20 ml;
- Magnesium Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jodi (I2) kat. määrä;
- 3-Metoksibentsonitriili 0,5 g, 3,8 mmol;
- Ammoniumkloridi (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Tislattu vesi (H2O) 50 ml;
- Dietyylieetteri (Et2O) ~410 ml;
- Vedetön magnesiumsulfaatti (MgSO4) ~100 g;
- Etyyliasetaatti (EtOAc) ~ 100 ml;
- Heksaani ~100 ml;
- tetrakloorimetaani (CCl4) 10 ml;
- Bromi (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- Tyydyttynyt natriumbikarbonaatti (NaHCO3), 15 ml.
- Dikloorimetaani (DCM) 110 ml;
- Etyyliamiini (EtNH2) 5 ml;
- dekaliini 2 ml;
- Kloorivetyhappo aq. 15 % (HCl) 45 ml;
- Natriumhydroksidi (NaOH) ~20 g;
- Isopropyylialkoholi (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Sulamispiste: 244,9 °C (hydrokloridisuola);
Molekyylipaino: 247,33 g/mol;
Tiheys: 1,1 ± 0,1 g/ml (20 °C);
CAS-numero: 1239943-76-0;
MXE-hydrokloridi liukenee etanoliin 10 mg/ml:aan 25 °C:ssa.
Menettely
Syklopentyyli-(3-(metoksifenyyli)ketonin (1) synteesiSyklopentyylibromidin (0,6 g, 4 mmol) liuos kuivassa THF:ssä (5 ml) lisättiin pisaroittain 10 ml:n tippusuppilon kautta Mg:n (98 mg, 4,1 mmol) ja I2:n (kat. määrä) seokseen kuivassa THF:ssä (10 ml) argon- tai typpi-ilmakehässä huoneenlämmössä 100 ml:n RBF:ssä. Reaktioseosta kuumennettiin refluksissa 1 tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen (jäävesihauteessa). 3-Metoksibentsonitriili (0,5 g, 3,8 mmol) kuivassa THF:ssä (5 ml) lisättiin pisaroittain 0 °C:ssa ja reaktioseosta sekoitettiin 72 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos käsiteltiin kylläisellä NH4Cl:llä (aq, 10 ml), laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin Et2O:lla (3 x 60 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO4:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Jatkopuhdistus tehtiin flash-kromatografialla (EtOAc/heksaani, 1:10). Yhdiste syklopentyyli-(3-metoksifenyyli)-metanoni (1) eristettiin värittömänä nesteenä (253 mg, saanto 33 %).
1-Bromisyklopentyyli-(3-metoksifenyyli)ketonin (2) synteesi
Yhdiste (1) (1 g, 4,9 mmol) liuotettiin CCl4:ään (5 ml) ja Br2 (480 mg, 6 mmol) CCl4:ään (5 ml) lisättiin tippa kerrallaan 10 ml:n tippusuppilon kautta 0 °C:n lämpötilassa 50 ml:aan RBF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin RT:ssä 30 minuuttia. Reaktioseos käsiteltiin kylläisellä NaHCO3:lla (aq., 15 ml) ja uutettiin DCM:llä (3 x 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO4:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1-bromisyklopentyyli-(3-metoksifenyyli)metanoni (2) värittömänä nesteenä (973 mg, saanto 80 %).
Yhdiste (1) (1 g, 4,9 mmol) liuotettiin CCl4:ään (5 ml) ja Br2 (480 mg, 6 mmol) CCl4:ään (5 ml) lisättiin tippa kerrallaan 10 ml:n tippusuppilon kautta 0 °C:n lämpötilassa 50 ml:aan RBF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin RT:ssä 30 minuuttia. Reaktioseos käsiteltiin kylläisellä NaHCO3:lla (aq., 15 ml) ja uutettiin DCM:llä (3 x 30 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO4:n päällä, suodatettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1-bromisyklopentyyli-(3-metoksifenyyli)metanoni (2) värittömänä nesteenä (973 mg, saanto 80 %).
1-((etyylimino)(3-metoksifenyyli)metyyli)syklopentaani-1-olin (3) synteesi
Yhdisteen (2 ) (0,9 g, 3,2 mmol) ja EtNH2:n (5 ml) seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Voit suorittaa reaktion 50 ml:n pullossa tai ottaa 10 ml:n pullon. Etyyliamiini haihdutettiin, Et2O lisättiin jäämään ja kiinteät aineet suodatettiin pois Buchnerin kolvin ja suppilon (tai Schott-suodattimen) läpi. Suodos haihdutettiin ja yhdiste 1-((etyylimino)(3-metoksifenyyli)metyyli)syklopentaani-1-oli (3) saatiin kellertävänä nesteenä (694 mg, saanto 88 %).
Yhdisteen (2 ) (0,9 g, 3,2 mmol) ja EtNH2:n (5 ml) seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia. Voit suorittaa reaktion 50 ml:n pullossa tai ottaa 10 ml:n pullon. Etyyliamiini haihdutettiin, Et2O lisättiin jäämään ja kiinteät aineet suodatettiin pois Buchnerin kolvin ja suppilon (tai Schott-suodattimen) läpi. Suodos haihdutettiin ja yhdiste 1-((etyylimino)(3-metoksifenyyli)metyyli)syklopentaani-1-oli (3) saatiin kellertävänä nesteenä (694 mg, saanto 88 %).
Metoksetamiinin (4) synteesi
Yhdiste (3) (600 mg, 2,4 mmol) liuotettiin dekaliiniin (2 ml) ja sitä sekoitettiin 15 tuntia 190 °C:ssa mikroaaltoreaktorissa tai yksinkertaisessa lämmityksessä asbesti- tai alumiinivaipalla, lisäksi on käytettävä pyöreäpohjaista pulloa 10-50 ml:lle, jossa on lämpömittari, takaisinvirtauslauhdutin ja inertti kaasu. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin DCM:llä (20 ml) ja uutettiin 15-prosenttisella HCl:llä (3 x 15 ml). Vesikerros erotettiin, sitten se tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä vesipitoisella NaOH:lla (30 ml) ja uutettiin Et2O:lla (3 x 40 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO4:n päällä, suodatettiin, käsiteltiin HCl-liuoksella Et2O:ssa (2 ml) ja liuotin haihdutettiin. Lisäpuhdistus tehtiin kiteyttämällä uudelleen isopropyylialkoholista. Metoksetamiinihydrokloridi eristettiin kellertävänä kiinteänä aineena ja se vahvistettiin NMR-analyysillä (130 mg, saanto 19 %). Sulamispiste: 248-249 °C (isopropanoli).
Yhdiste (3) (600 mg, 2,4 mmol) liuotettiin dekaliiniin (2 ml) ja sitä sekoitettiin 15 tuntia 190 °C:ssa mikroaaltoreaktorissa tai yksinkertaisessa lämmityksessä asbesti- tai alumiinivaipalla, lisäksi on käytettävä pyöreäpohjaista pulloa 10-50 ml:lle, jossa on lämpömittari, takaisinvirtauslauhdutin ja inertti kaasu. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin DCM:llä (20 ml) ja uutettiin 15-prosenttisella HCl:llä (3 x 15 ml). Vesikerros erotettiin, sitten se tehtiin emäksiseksi kyllästetyllä vesipitoisella NaOH:lla (30 ml) ja uutettiin Et2O:lla (3 x 40 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgSO4:n päällä, suodatettiin, käsiteltiin HCl-liuoksella Et2O:ssa (2 ml) ja liuotin haihdutettiin. Lisäpuhdistus tehtiin kiteyttämällä uudelleen isopropyylialkoholista. Metoksetamiinihydrokloridi eristettiin kellertävänä kiinteänä aineena ja se vahvistettiin NMR-analyysillä (130 mg, saanto 19 %). Sulamispiste: 248-249 °C (isopropanoli).
Last edited by a moderator:
