haiii en ollut varma, pitäisikötämä (alkuperäinen syntetisaattorilinkki viitteineen, jotka jätän pois lyhyyden vuoksi) laittaa amf- vai tryptamiiniosastoon. ajattelin vain erottaa syntetisaattorit toisistaan, mutta ne viittaavat toisiinsa (ja lisäksi postasin jo 3 meskaliinisyntetisaattoria tryptamiiniosastoon...), joten päätin dumpata sen tänne ^^;
Johdanto:
MMDA:n synteesi Pihkalissa on yksi kirjan pisimmistä ja työläimmistä. Jos mennään myristisiinin kautta, muskottipähkinässä olevan pienen määrän eteerisen öljyn eristäminen ja sen jälkeen fraktioitu tislaus myristisiinifraktion puhdistamiseksi lisäävät myös kemistiraukan työtä. Siksi ehdotan uutta reittiä tämän "välttämättömän amfetamiinin" saamiseksi.
5-Bromovanilliini
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 152,15 g (1,0 mol) vanilliinia 1000 ml:ssa metanolia, lisättiin 20 minuutin aikana 176,0 g (1,1 mol) bromia sellaisella nopeudella, että lämpötila pidettiin alle 20 °C:n. Tämän jälkeen liuosta sekoitettiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 30 minuutin ajan 500 ml:lla kylmää (5 °C) vettä. Sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan ja tuote kerättiin suodattamalla. Se pestiin vedellä (4x500 ml), sitten 500 ml:lla kylmää (0°C) 70-prosenttista metanolia ja kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa yön yli, jolloin saatiin 218,5 grammaa (95 %) 5-bromovanilliinia vaaleankeltaisina kiteinä, mp 163-164°C.
5-Bromovanilliini (vaihtoehto)
Vanilliiniin (15,2 g, 0,1 mol) jääetikkahapossa (75 ml) lisätään bromia (17,6 g, 0,11 mol). Kun reaktioseosta on sekoitettu 1 tunnin ajan, se laimennetaan jäällä/vedellä (200 ml), saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 5-bromovanilliinia, saanto 22,0 g (95 %), mp160-162 °C. Puhtaus 97 %.
5-Bromovanilliini (vaihtoehto 2)
250 ml:n RB-kolviin lisättiin 5 g vanilliinia (32,9 mmol), joka liuotettiin 50 ml:aan jäähile-HOAc:ta. Seosta sekoitettiin magneettisekoittajalla. Kun kaikki vanilliini oli liuennut, lisättiin 2 x 1 ml bromia (39,0 mmol) 5 minuutin välein. Tunnin kuluttua lisättiin 150 ml kylmää (4 °C) dH2O:ta. Keltaoranssi sakka suodatettiin ja RB-kolvi huuhdeltiin vielä 50 ml:lla kylmää dH2O:ta, jolla myös sakka pestiin. Tämän jälkeen sakka pestiin vielä 25 ml:lla kylmää dH2O:ta ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,5 g 5-bromovanilliinia (32,5 mmol) jauheena. Kokonaistuotos: 98,7 % Puhtaus: 96 % (GC:n avulla).
3-Metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi (5-Hydroksivanilliini)
Natriumhydroksidia, 61,2 grammaa (1,53 mol), liuotettiin 750 ml:aan vettä 2000 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin. Vielä lämpimään liuokseen lisättiin 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanilliinia ja 0,5 g Cu-jauhetta. Saostui valkoista kiinteää ainetta. Reaktioseosta refluksoitiin voimakkaasti N2:ssa ja magneettisekoittaen. Väri muuttui vähitellen keltaisesta vihreästä tummanvihreäksi, ja noin 6 tunnin kuluttua kaikki kiinteä aine liukeni. Reaktio päättyi 27 tunnin refluksoinnin jälkeen, ja liuos happamoitettiin 113 ml:lla konsentroitua HCl:ää pH-arvoon ~2, uutettiin*) eetterillä (tai muulla sopivalla orgaanisella liuottimella) ja saostettiin bisulfiittiaddukti ravistelemalla orgaanista faasia ylimäärällä tyydyttettyä vesipitoista natriumbisulfiittia. Addukti pestiin säästeliäästi kylmällä vedellä ja liuotettiin ylimääräiseen 10-prosenttiseen natriumkarbonaattiliuokseen aldehydin vapauttamiseksi uudelleen. Liuos uutettiin DCM:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin nimiyhdiste.
Alkuperäisessä patentissa käytettiin jatkuvaa, 27 tuntia kestävää uuttoa kuumalla tolueenilla. Tämä on hyvin epäkäytännöllistä. Suosittelen seuraavaa: uuttamisen ja uuttoliuottimen poistamisen jälkeen raakatuote liuotetaan 400-450 ml:aan kuumaa tolueenia, liuos pannaan dekantterilasiin ja sitä jäähdytetään vähintään 2 tuntia jäähauteessa. Suodatetaan saostunut tuote, pestään noin 100 ml:lla jääkylmää tolueenia ja kuivataan 70 °C:ssa tai eksikaattorissa vakiopainoon. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi (5-hydroksivanilliini) (vaihtoehto)
5-bromovanilliini (200 g, 0,91 mol), natriumhydroksidi (245 g, 6,1 mol) ja kuparijauhe (1 g, 0,016 mol) liuotettiin 3 litraan vettä. Reaktioseosta kuumennettiin refluksitilassa 24-27 tuntia. Dinatriumvetyfosfaattia (4,5 g, 0,032 mol) lisättiin viimeisen puolen tunnin aikana. Tämän jälkeen reaktio jäähdytetään alle 50 °C:seen, suodatetaan kuparivetyfosfaattisaostuman poistamiseksi ja hapotetaan suolahapolla (460 g). Reaktioseos asetettiin jatkuvaan uuttimeen ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 l). Etyyliasetaattiuutetta sekoitettiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos pestiin kyllästetyllä EDTA:n vesiliuoksella ja sen jälkeen suolalla. Liuos kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Etyyliasetaattiliuos konsentroitiin raa'aksi kiinteäksi aineeksi. Raakatuote liuotettiin kiehuvaan tolueeniin (2 l), käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja jäähdytettiin kiteytymistä varten. Tuote, 3-metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi, eristettiin noin 60 %:n saannolla (86 g) ja sen mp 132-133 °C (lit. Mp 132-134 °C).
3-Metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi (5-hydroksivanilliini) (vaihtoehto 2)
2,8 g 5-jodovanilliinia, 1,6 g hydratoitua CuSO4:ää ja 76 ml 4N NaOH:ta palautettiin (105°) 4,5 tunnin ajan jatkuvassa sekoituksessa N2:ssa. Kun seos oli jäähtynyt 60-70°:seen, se suodatettiin imulla ja jäännös pestiin 3x10 ml:lla kuumaa vettä. Emäksinen liuos jäähdytettiin 10°:een ja happamoitettiin pH:n 3-4:ään lisäämällä tipoittain väkevää HCl:ää. Tämän lisäyksen aikana seosta sekoitettiin jatkuvasti ja lämpötila pidettiin alle 25 °C:ssa. Tuloksena syntynyttä seosta, joka sisälsi pienen määrän sakkaa, uutettiin jatkuvasti eetterillä 16 tunnin ajan. Kun se oli kuivattu vedettömän MgSO4:n päällä, eetteri poistettiin (60-65°), jolloin jäljelle jäi 1,5 g tummanharmaata tuotetta. Kaikki paitsi 0,10 g liuotettiin kuumaan bentseeniin, josta 75 ml:aan konsentroinnin jälkeen kiteytyi 1,15 g 5-hydroksivanilliinia, saanto 68 %, mp 128-129°. Uudelleenkiteyttämällä bentseenistä ja hiiltämällä saatiin kromatografisesti puhdas tuote, mp 133-134°; Bradley et al. raportoivat 132-134°. Lukuun ottamatta jäämiä 5-hydroksivanilliinista emäliuokset sisälsivät vain vanilliinia, kuten GLC osoitti.
Paperikromatografia
5-hydroksivanilliini, vanilliini ja 5-jodovanilliini erotettiin toisistaan laskevalla kromatografialla käyttäen Whatman No.1 -paperia ja liuotinjärjestelmää, joka oli n-butanoli, joka oli kyllästetty 2 % ammoniakilla. Spay-reagenssina käytettiin kyllästettyä 2,4-dinitrofenyylihydratsiiniliuosta 1N HCl:ssä. Näiden yhdisteiden Rf-arvot olivat 0,38, 0,50 ja 0,48.
Myristiinialdehydi
58 g KF:ää (0,5 mol) ravistettiin yhdessä 16,8 g:n (0,1 mol) 5-hydroksivanilliinin liuoksen kanssa 300 ml:ssa DMF:ää ja liuosta lämmitettiin hieman. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 19,1 g (0,11 mol) metyleenibromidia (tai 9,35 g metyleenikloridia) ja seosta kuumennettiin 110-120 °C:een 1,5 tunnin ajan. Jäähdytetty reaktioseos erotettiin sitten eetteriuutolla, jonka jälkeen eetteriuutteet pestiin vedellä DMF:n poistamiseksi ja kylmällä 10 % Na2CO3:lla. Kuivaamalla ja haihduttamalla sekä kiteyttämällä heksaanista saatiin myristiinialdehydiä suurina saantoina (mp 133-134 °C).
2-Nitro-isomyristisiini
Liuos, jossa oli 9,8 grammaa myristiinialdehydiä 35 ml:ssa jääetikkaa, käsiteltiin 5,3 ml:lla nitroetaania ja 3,2 grammalla vedetöntä ammoniumasetaattia ja kuumennettiin höyryhauteessa 1,5 tuntia. Se poistettiin, käsiteltiin H2O:lla hyvin sekoittaen juuri ja juuri sameaksi, kylvettiin tuote nitropropeenilla ja annettiin sen tulla hitaasti huoneenlämpöön. Muodostunut kirkkaan keltainen kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä vesietikkahappoa ja imettiin mahdollisimman puhtaaksi liuottimesta. Uudelleenkiteyttämällä 60 ml:sta kiehuvaa EtOH:ta saatiin suodattamisen ja ilmakuivauksen jälkeen 5,1 grammaa 2-nitro-isomyristisiiniä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jonka mp on 109-110 °C. Tämän jälkeen saatiin 2-nitro-isomyristisiini.
MMDA
7,5 gramman LAH-suspensiota 500 ml:ssa vedetöntä Et2O:ta sekoitettiin magneettisesti ja kuumennettiin inertissä ilmakehässä loivaan takaisinvirtaukseen. Kondensoituvasta Et2O:sta suotautui yhteensä 9,8 g 2-nitro-isomyristisiiniä Soxhlet-sormustimesta shuntatussa takaisinvirtauskondensaattorissa. Näin nitropropeeni lisättiin reaktiomediumiin lämpimänä kylläisenä Et2O-liuoksena. Kun lisäys oli valmis, liuosta refluksoitiin vielä 5 tuntia, sitten liuos jäähdytettiin ja ylimääräinen hydridi hävitettiin lisäämällä 400 ml 0,75M H2SO4:ää. Faasit erotettiin toisistaan ja vesifaasiin lisättiin riittävästi kyllästettyä vesipitoista Na2CO3:a, jotta pH saatiin nostettua noin 6,0:aan. Tämä kuumennettiin 80 °C:seen ja suodatettiin karkean sintrattujen lasisuppiloiden läpi liukenemattoman hienoaineksen poistamiseksi. Kirkas suodos saatettiin lähes kiehuvaksi ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 10,2 grammaa 90-prosenttista pikriinihappoa 110 ml:ssa kiehuvaa EtOH:ta. Pikraattikiteitä muodostui välittömästi reunoille, ja kun reaktiopulloa jäähdytettiin jäähauteessa, koko reaktio muuttui keltaiseksi kiteiden massaksi. Ne poistettiin suodattamalla, pestiin niukasti 80-prosenttisella EtOH:lla ja kuivattiin ilmakuivattuna, jolloin saatiin 14,0 grammaa MMDA:n pikraattisuolaa, jonka mp on 182-184 °C. Tämä suola käsiteltiin 30 ml:lla 5-prosenttista NaOH:ta, ja punainen liuos dekantoitiin joistakin liukenemattomista aineista. Lisää H2O:ta ja NaOH:ta liuotti kaiken tehokkaasti, ja saatu emäksinen vesifaasi uutettiin 3x50 ml:lla CH2Cl2:ta. Yhdistetyt uutteet poistettiin liuottimesta tyhjiössä, ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan Et2O:ta, joka oli kyllästetty HCl-kaasulla. Saostui runsaasti valkoisia kiteitä, jotka poistettiin suodattamalla, Et2O:lla pestiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 6,37 grammaa MMDA HCl:tä, jonka mp on 190-191 °C.
5-Bromovanilliini: (toinen vaihtoehto)
A 2-l. 3-kaulaiseen kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja 500 ml:n tippusuppilolla, lisättiin 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Sillä välin valmistettiin tippusuppilossa 100 g (0,658 mol) vanilliinin liuosta 705 g:aan (470 ml) 48-prosenttista HBr:ää. Kun reaktiopullo upotettiin jäähauteeseen, vanilliiniliuosta tiputettiin bromiin sekoittaen 1 tunnin ajan pitäen lämpötila noin 5 °C:ssa. Bromovanilliini saostui vaaleankeltaisina kiteinä. Liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan jäähauteessa, laimennettiin 940 ml:lla vettä ja pidettiin 1 h ajan. 0-5 °C:ssa sekoittaen. Kiteet kerättiin sintrattuun lasisuppiloon ja pestiin perusteellisesti yhteensä 1000 ml:lla vettä. Aine kuivattiin huoneenlämmössä vakiopainoon. Saanto: 150,9 g (99,4 %), m.p. 163-164 °C, VPC-puhtaus 98 %.
Syringaldehydi: (3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsaldehydi)
5-bromovanilliinia (5mmol) refluksoidaan EtOAc:n (3mmol) ja CuBr:n (1mmol) kanssa 5 M NaOMe/MeOH:ssa (10 ml) 14 tunnin ajan. Klassinen käsittely (veden lisääminen ja happamuuden lisääminen ja sen jälkeen fenolin uuttaminen) johtaa puhtaaseen syringaldehydiin (95 %). Kun reaktio aloitetaan liukoisemmasta 5-bromovanilliinidimetyyliasetaalista, reaktio saadaan aikaan 2 tunnissa (saanto 98 %). Tämän asetaalin valmistaminen ei todennäköisesti ole ylimääräisen työn arvoista.
EtONa:n korvaaminen MeONa:lla näyttää myös toimivan, jolloin saadaan 2-etoksi-3-OH-4-metoksibentsaldehydiä, joka on käyttökelpoinen meskaliinin etoksijohdannaisille.
Vaikka edellä mainittu synteesi on tehty pienessä mittakaavassa, se on helposti laajennettavissa teolliseen mittakaavaan (ranskalainen patentti 2,669,922, CA 118; P6734u). Kyseessä on yleinen menettely aryyli-Br:n korvaamiseksi -OMe:lla tai -OEt:llä, mikä antaa meille mahdollisuuden tuottaa muita yhdisteitä jo tunnetuista aineista, esim. MDA:n bromoinnilla saadaan 6-Br-MDA. Tämä muunnetaan edellä mainitulla menetelmällä MMDA-2:ksi, #133, joka on aktiivinen 25-50 mg:n annoksella, 8-12 tuntia.
Asaronealdehydi (2,4,5-trimetoksibentsaldehydi) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Metyloidaan resorsinoli. Tuote on 1,3-di-MeO-bentseeni. Tehdään Vilsmeyerin aldehydisynteesi POCl3/N-metyyliformanilidilla, jolloin saadaan 2,4-di-MeO-bentsaldehydiä. Bromataan ja käsitellään edellä kuvatulla tavalla asaronaldehydin saamiseksi.
Syringaldehydi metyloituu tai etyloituu helposti tunnetuilla menetelmillä suurella saannolla muodostaen erittäin haluttua 3,4,5-trimetoksibentsaldehydiä tai 3,5-di-MeO-4-EtO-bentsaldehydiä (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 tuntia).
3,4,5-trimetoksibentsaldehydi 5-hydroksivanilliinista peräisin oleva 3,4,5-trimetoksibentsaldehydi.
Laitettiin 1 l:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella ja takaisinvirtauskondensaattorilla: 50 g (0,298 mol) 5-hydroksyvanilliinia, 500 ml asetonia, 91,0 g (0,716 mol) dimetyylisulfaattia, 100 g (0,806 mol) hienoksi jauhettua Na2CO3.H2O:ta, 10 ml 10 % KOH:a metanoliin. Luonnollisesti voidaan käyttää ekvimolaarisia määriä vedetöntä Na2CO3:a tai K2CO3:a.
Heterogeenista seosta sekoitettiin voimakkaassa palautuksessa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen palautusjäähdytin korvattiin laskevalla jäähdyttimellä. Liuotinta tislattiin noin 100°:n kylpylämpötilassa, kunnes tislaus loppui. Kiinteään jäännökseen lisättiin 400 ml vettä ja heterogeenista seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 tuntia huoneenlämmössä ja sen jälkeen 1 tunti 0-5°:ssa (jäähile). Vaaleanruskeat kiteet suodatettiin imulla, pestiin 3*150 ml:lla jäävettä ja kuivattiin ilmakuivattuna vakiopainoon. Saanto 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. Tislauksen jälkeen 0,5 mm/130°:ssa saatiin 90 %:n saanto 3,4,5-trimetoksibentsaldehydiä, m.p. 73,5-75, VPC-puhtaus 99,3 %. (Tämä tislaus on luultavasti tarpeeton, koska aldehydi on jo melko puhdas).
3,5-Dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi syringaldehydistä.
Hyvin sekoitettu suspensio 21,9 g syringaldehydiä 45 ml:ssa H2O:ta kuumennettiin lämpökaapissa takaisinvirtaukseen. Tämän jälkeen lisättiin 15 g NaOH-liuosta 60 ml:aan H2O:ta. Kuumentamista ja sekoittamista jatkettiin, kunnes syntynyt kiintoaine liukeni uudelleen. Kiehuvaan liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 23 g dietyylisulfaattia, minkä jälkeen takaisinvirtausta jatkettiin 1 h. Kiehuvaan liuokseen lisättiin vuorotellen neljä lisäannosta 5 g dietyylisulfaattia ja 6 mL 20 % NaOH:ta 2 h:n aikana. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin Et2O:lla, uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä, värinpoisto tehtiin Norite-valmisteella ja liuotin poistettiin. Raaka 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi painoi 21,8 g ja suli 51-52 °C:ssa.
Katso samasta viitteestä Pihkalissa (klikkaa ketjun alussa olevaa linkkiä) lisätietoja siitä, miten dietyylisulfaatin sijasta käytetään etyylijodidia.
Johdanto:
MMDA:n synteesi Pihkalissa on yksi kirjan pisimmistä ja työläimmistä. Jos mennään myristisiinin kautta, muskottipähkinässä olevan pienen määrän eteerisen öljyn eristäminen ja sen jälkeen fraktioitu tislaus myristisiinifraktion puhdistamiseksi lisäävät myös kemistiraukan työtä. Siksi ehdotan uutta reittiä tämän "välttämättömän amfetamiinin" saamiseksi.
5-Bromovanilliini
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 152,15 g (1,0 mol) vanilliinia 1000 ml:ssa metanolia, lisättiin 20 minuutin aikana 176,0 g (1,1 mol) bromia sellaisella nopeudella, että lämpötila pidettiin alle 20 °C:n. Tämän jälkeen liuosta sekoitettiin. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 1 tunnin ajan, jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin 30 minuutin ajan 500 ml:lla kylmää (5 °C) vettä. Sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan ja tuote kerättiin suodattamalla. Se pestiin vedellä (4x500 ml), sitten 500 ml:lla kylmää (0°C) 70-prosenttista metanolia ja kuivattiin tyhjiössä 50°C:ssa yön yli, jolloin saatiin 218,5 grammaa (95 %) 5-bromovanilliinia vaaleankeltaisina kiteinä, mp 163-164°C.
5-Bromovanilliini (vaihtoehto)
Vanilliiniin (15,2 g, 0,1 mol) jääetikkahapossa (75 ml) lisätään bromia (17,6 g, 0,11 mol). Kun reaktioseosta on sekoitettu 1 tunnin ajan, se laimennetaan jäällä/vedellä (200 ml), saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 5-bromovanilliinia, saanto 22,0 g (95 %), mp160-162 °C. Puhtaus 97 %.
5-Bromovanilliini (vaihtoehto 2)
250 ml:n RB-kolviin lisättiin 5 g vanilliinia (32,9 mmol), joka liuotettiin 50 ml:aan jäähile-HOAc:ta. Seosta sekoitettiin magneettisekoittajalla. Kun kaikki vanilliini oli liuennut, lisättiin 2 x 1 ml bromia (39,0 mmol) 5 minuutin välein. Tunnin kuluttua lisättiin 150 ml kylmää (4 °C) dH2O:ta. Keltaoranssi sakka suodatettiin ja RB-kolvi huuhdeltiin vielä 50 ml:lla kylmää dH2O:ta, jolla myös sakka pestiin. Tämän jälkeen sakka pestiin vielä 25 ml:lla kylmää dH2O:ta ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,5 g 5-bromovanilliinia (32,5 mmol) jauheena. Kokonaistuotos: 98,7 % Puhtaus: 96 % (GC:n avulla).
3-Metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi (5-Hydroksivanilliini)
Natriumhydroksidia, 61,2 grammaa (1,53 mol), liuotettiin 750 ml:aan vettä 2000 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin. Vielä lämpimään liuokseen lisättiin 50,0 g (0,217 mol) 5-bromovanilliinia ja 0,5 g Cu-jauhetta. Saostui valkoista kiinteää ainetta. Reaktioseosta refluksoitiin voimakkaasti N2:ssa ja magneettisekoittaen. Väri muuttui vähitellen keltaisesta vihreästä tummanvihreäksi, ja noin 6 tunnin kuluttua kaikki kiinteä aine liukeni. Reaktio päättyi 27 tunnin refluksoinnin jälkeen, ja liuos happamoitettiin 113 ml:lla konsentroitua HCl:ää pH-arvoon ~2, uutettiin*) eetterillä (tai muulla sopivalla orgaanisella liuottimella) ja saostettiin bisulfiittiaddukti ravistelemalla orgaanista faasia ylimäärällä tyydyttettyä vesipitoista natriumbisulfiittia. Addukti pestiin säästeliäästi kylmällä vedellä ja liuotettiin ylimääräiseen 10-prosenttiseen natriumkarbonaattiliuokseen aldehydin vapauttamiseksi uudelleen. Liuos uutettiin DCM:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin nimiyhdiste.
Alkuperäisessä patentissa käytettiin jatkuvaa, 27 tuntia kestävää uuttoa kuumalla tolueenilla. Tämä on hyvin epäkäytännöllistä. Suosittelen seuraavaa: uuttamisen ja uuttoliuottimen poistamisen jälkeen raakatuote liuotetaan 400-450 ml:aan kuumaa tolueenia, liuos pannaan dekantterilasiin ja sitä jäähdytetään vähintään 2 tuntia jäähauteessa. Suodatetaan saostunut tuote, pestään noin 100 ml:lla jääkylmää tolueenia ja kuivataan 70 °C:ssa tai eksikaattorissa vakiopainoon. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi (5-hydroksivanilliini) (vaihtoehto)
5-bromovanilliini (200 g, 0,91 mol), natriumhydroksidi (245 g, 6,1 mol) ja kuparijauhe (1 g, 0,016 mol) liuotettiin 3 litraan vettä. Reaktioseosta kuumennettiin refluksitilassa 24-27 tuntia. Dinatriumvetyfosfaattia (4,5 g, 0,032 mol) lisättiin viimeisen puolen tunnin aikana. Tämän jälkeen reaktio jäähdytetään alle 50 °C:seen, suodatetaan kuparivetyfosfaattisaostuman poistamiseksi ja hapotetaan suolahapolla (460 g). Reaktioseos asetettiin jatkuvaan uuttimeen ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 l). Etyyliasetaattiuutetta sekoitettiin aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodos pestiin kyllästetyllä EDTA:n vesiliuoksella ja sen jälkeen suolalla. Liuos kuivattiin sitten magnesiumsulfaatin päällä ja suodatettiin. Etyyliasetaattiliuos konsentroitiin raa'aksi kiinteäksi aineeksi. Raakatuote liuotettiin kiehuvaan tolueeniin (2 l), käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja jäähdytettiin kiteytymistä varten. Tuote, 3-metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi, eristettiin noin 60 %:n saannolla (86 g) ja sen mp 132-133 °C (lit. Mp 132-134 °C).
3-Metoksi-4,5-dihydroksibentsaldehydi (5-hydroksivanilliini) (vaihtoehto 2)
2,8 g 5-jodovanilliinia, 1,6 g hydratoitua CuSO4:ää ja 76 ml 4N NaOH:ta palautettiin (105°) 4,5 tunnin ajan jatkuvassa sekoituksessa N2:ssa. Kun seos oli jäähtynyt 60-70°:seen, se suodatettiin imulla ja jäännös pestiin 3x10 ml:lla kuumaa vettä. Emäksinen liuos jäähdytettiin 10°:een ja happamoitettiin pH:n 3-4:ään lisäämällä tipoittain väkevää HCl:ää. Tämän lisäyksen aikana seosta sekoitettiin jatkuvasti ja lämpötila pidettiin alle 25 °C:ssa. Tuloksena syntynyttä seosta, joka sisälsi pienen määrän sakkaa, uutettiin jatkuvasti eetterillä 16 tunnin ajan. Kun se oli kuivattu vedettömän MgSO4:n päällä, eetteri poistettiin (60-65°), jolloin jäljelle jäi 1,5 g tummanharmaata tuotetta. Kaikki paitsi 0,10 g liuotettiin kuumaan bentseeniin, josta 75 ml:aan konsentroinnin jälkeen kiteytyi 1,15 g 5-hydroksivanilliinia, saanto 68 %, mp 128-129°. Uudelleenkiteyttämällä bentseenistä ja hiiltämällä saatiin kromatografisesti puhdas tuote, mp 133-134°; Bradley et al. raportoivat 132-134°. Lukuun ottamatta jäämiä 5-hydroksivanilliinista emäliuokset sisälsivät vain vanilliinia, kuten GLC osoitti.
Paperikromatografia
5-hydroksivanilliini, vanilliini ja 5-jodovanilliini erotettiin toisistaan laskevalla kromatografialla käyttäen Whatman No.1 -paperia ja liuotinjärjestelmää, joka oli n-butanoli, joka oli kyllästetty 2 % ammoniakilla. Spay-reagenssina käytettiin kyllästettyä 2,4-dinitrofenyylihydratsiiniliuosta 1N HCl:ssä. Näiden yhdisteiden Rf-arvot olivat 0,38, 0,50 ja 0,48.
Myristiinialdehydi
58 g KF:ää (0,5 mol) ravistettiin yhdessä 16,8 g:n (0,1 mol) 5-hydroksivanilliinin liuoksen kanssa 300 ml:ssa DMF:ää ja liuosta lämmitettiin hieman. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 19,1 g (0,11 mol) metyleenibromidia (tai 9,35 g metyleenikloridia) ja seosta kuumennettiin 110-120 °C:een 1,5 tunnin ajan. Jäähdytetty reaktioseos erotettiin sitten eetteriuutolla, jonka jälkeen eetteriuutteet pestiin vedellä DMF:n poistamiseksi ja kylmällä 10 % Na2CO3:lla. Kuivaamalla ja haihduttamalla sekä kiteyttämällä heksaanista saatiin myristiinialdehydiä suurina saantoina (mp 133-134 °C).
2-Nitro-isomyristisiini
Liuos, jossa oli 9,8 grammaa myristiinialdehydiä 35 ml:ssa jääetikkaa, käsiteltiin 5,3 ml:lla nitroetaania ja 3,2 grammalla vedetöntä ammoniumasetaattia ja kuumennettiin höyryhauteessa 1,5 tuntia. Se poistettiin, käsiteltiin H2O:lla hyvin sekoittaen juuri ja juuri sameaksi, kylvettiin tuote nitropropeenilla ja annettiin sen tulla hitaasti huoneenlämpöön. Muodostunut kirkkaan keltainen kiinteä aine poistettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä vesietikkahappoa ja imettiin mahdollisimman puhtaaksi liuottimesta. Uudelleenkiteyttämällä 60 ml:sta kiehuvaa EtOH:ta saatiin suodattamisen ja ilmakuivauksen jälkeen 5,1 grammaa 2-nitro-isomyristisiiniä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jonka mp on 109-110 °C. Tämän jälkeen saatiin 2-nitro-isomyristisiini.
MMDA
7,5 gramman LAH-suspensiota 500 ml:ssa vedetöntä Et2O:ta sekoitettiin magneettisesti ja kuumennettiin inertissä ilmakehässä loivaan takaisinvirtaukseen. Kondensoituvasta Et2O:sta suotautui yhteensä 9,8 g 2-nitro-isomyristisiiniä Soxhlet-sormustimesta shuntatussa takaisinvirtauskondensaattorissa. Näin nitropropeeni lisättiin reaktiomediumiin lämpimänä kylläisenä Et2O-liuoksena. Kun lisäys oli valmis, liuosta refluksoitiin vielä 5 tuntia, sitten liuos jäähdytettiin ja ylimääräinen hydridi hävitettiin lisäämällä 400 ml 0,75M H2SO4:ää. Faasit erotettiin toisistaan ja vesifaasiin lisättiin riittävästi kyllästettyä vesipitoista Na2CO3:a, jotta pH saatiin nostettua noin 6,0:aan. Tämä kuumennettiin 80 °C:seen ja suodatettiin karkean sintrattujen lasisuppiloiden läpi liukenemattoman hienoaineksen poistamiseksi. Kirkas suodos saatettiin lähes kiehuvaksi ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 10,2 grammaa 90-prosenttista pikriinihappoa 110 ml:ssa kiehuvaa EtOH:ta. Pikraattikiteitä muodostui välittömästi reunoille, ja kun reaktiopulloa jäähdytettiin jäähauteessa, koko reaktio muuttui keltaiseksi kiteiden massaksi. Ne poistettiin suodattamalla, pestiin niukasti 80-prosenttisella EtOH:lla ja kuivattiin ilmakuivattuna, jolloin saatiin 14,0 grammaa MMDA:n pikraattisuolaa, jonka mp on 182-184 °C. Tämä suola käsiteltiin 30 ml:lla 5-prosenttista NaOH:ta, ja punainen liuos dekantoitiin joistakin liukenemattomista aineista. Lisää H2O:ta ja NaOH:ta liuotti kaiken tehokkaasti, ja saatu emäksinen vesifaasi uutettiin 3x50 ml:lla CH2Cl2:ta. Yhdistetyt uutteet poistettiin liuottimesta tyhjiössä, ja jäännös liuotettiin 200 ml:aan Et2O:ta, joka oli kyllästetty HCl-kaasulla. Saostui runsaasti valkoisia kiteitä, jotka poistettiin suodattamalla, Et2O:lla pestiin ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 6,37 grammaa MMDA HCl:tä, jonka mp on 190-191 °C.
5-Bromovanilliini: (toinen vaihtoehto)
A 2-l. 3-kaulaiseen kolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja 500 ml:n tippusuppilolla, lisättiin 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Sillä välin valmistettiin tippusuppilossa 100 g (0,658 mol) vanilliinin liuosta 705 g:aan (470 ml) 48-prosenttista HBr:ää. Kun reaktiopullo upotettiin jäähauteeseen, vanilliiniliuosta tiputettiin bromiin sekoittaen 1 tunnin ajan pitäen lämpötila noin 5 °C:ssa. Bromovanilliini saostui vaaleankeltaisina kiteinä. Liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan jäähauteessa, laimennettiin 940 ml:lla vettä ja pidettiin 1 h ajan. 0-5 °C:ssa sekoittaen. Kiteet kerättiin sintrattuun lasisuppiloon ja pestiin perusteellisesti yhteensä 1000 ml:lla vettä. Aine kuivattiin huoneenlämmössä vakiopainoon. Saanto: 150,9 g (99,4 %), m.p. 163-164 °C, VPC-puhtaus 98 %.
Syringaldehydi: (3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsaldehydi)
5-bromovanilliinia (5mmol) refluksoidaan EtOAc:n (3mmol) ja CuBr:n (1mmol) kanssa 5 M NaOMe/MeOH:ssa (10 ml) 14 tunnin ajan. Klassinen käsittely (veden lisääminen ja happamuuden lisääminen ja sen jälkeen fenolin uuttaminen) johtaa puhtaaseen syringaldehydiin (95 %). Kun reaktio aloitetaan liukoisemmasta 5-bromovanilliinidimetyyliasetaalista, reaktio saadaan aikaan 2 tunnissa (saanto 98 %). Tämän asetaalin valmistaminen ei todennäköisesti ole ylimääräisen työn arvoista.
EtONa:n korvaaminen MeONa:lla näyttää myös toimivan, jolloin saadaan 2-etoksi-3-OH-4-metoksibentsaldehydiä, joka on käyttökelpoinen meskaliinin etoksijohdannaisille.
Vaikka edellä mainittu synteesi on tehty pienessä mittakaavassa, se on helposti laajennettavissa teolliseen mittakaavaan (ranskalainen patentti 2,669,922, CA 118; P6734u). Kyseessä on yleinen menettely aryyli-Br:n korvaamiseksi -OMe:lla tai -OEt:llä, mikä antaa meille mahdollisuuden tuottaa muita yhdisteitä jo tunnetuista aineista, esim. MDA:n bromoinnilla saadaan 6-Br-MDA. Tämä muunnetaan edellä mainitulla menetelmällä MMDA-2:ksi, #133, joka on aktiivinen 25-50 mg:n annoksella, 8-12 tuntia.
Asaronealdehydi (2,4,5-trimetoksibentsaldehydi) voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Metyloidaan resorsinoli. Tuote on 1,3-di-MeO-bentseeni. Tehdään Vilsmeyerin aldehydisynteesi POCl3/N-metyyliformanilidilla, jolloin saadaan 2,4-di-MeO-bentsaldehydiä. Bromataan ja käsitellään edellä kuvatulla tavalla asaronaldehydin saamiseksi.
Syringaldehydi metyloituu tai etyloituu helposti tunnetuilla menetelmillä suurella saannolla muodostaen erittäin haluttua 3,4,5-trimetoksibentsaldehydiä tai 3,5-di-MeO-4-EtO-bentsaldehydiä (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 tuntia).
3,4,5-trimetoksibentsaldehydi 5-hydroksivanilliinista peräisin oleva 3,4,5-trimetoksibentsaldehydi.
Laitettiin 1 l:n pyöreäpohjaiseen kolviin, joka oli varustettu magneettisekoittimella ja takaisinvirtauskondensaattorilla: 50 g (0,298 mol) 5-hydroksyvanilliinia, 500 ml asetonia, 91,0 g (0,716 mol) dimetyylisulfaattia, 100 g (0,806 mol) hienoksi jauhettua Na2CO3.H2O:ta, 10 ml 10 % KOH:a metanoliin. Luonnollisesti voidaan käyttää ekvimolaarisia määriä vedetöntä Na2CO3:a tai K2CO3:a.
Heterogeenista seosta sekoitettiin voimakkaassa palautuksessa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen palautusjäähdytin korvattiin laskevalla jäähdyttimellä. Liuotinta tislattiin noin 100°:n kylpylämpötilassa, kunnes tislaus loppui. Kiinteään jäännökseen lisättiin 400 ml vettä ja heterogeenista seosta sekoitettiin voimakkaasti 2 tuntia huoneenlämmössä ja sen jälkeen 1 tunti 0-5°:ssa (jäähile). Vaaleanruskeat kiteet suodatettiin imulla, pestiin 3*150 ml:lla jäävettä ja kuivattiin ilmakuivattuna vakiopainoon. Saanto 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. Tislauksen jälkeen 0,5 mm/130°:ssa saatiin 90 %:n saanto 3,4,5-trimetoksibentsaldehydiä, m.p. 73,5-75, VPC-puhtaus 99,3 %. (Tämä tislaus on luultavasti tarpeeton, koska aldehydi on jo melko puhdas).
3,5-Dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi syringaldehydistä.
Hyvin sekoitettu suspensio 21,9 g syringaldehydiä 45 ml:ssa H2O:ta kuumennettiin lämpökaapissa takaisinvirtaukseen. Tämän jälkeen lisättiin 15 g NaOH-liuosta 60 ml:aan H2O:ta. Kuumentamista ja sekoittamista jatkettiin, kunnes syntynyt kiintoaine liukeni uudelleen. Kiehuvaan liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 23 g dietyylisulfaattia, minkä jälkeen takaisinvirtausta jatkettiin 1 h. Kiehuvaan liuokseen lisättiin vuorotellen neljä lisäannosta 5 g dietyylisulfaattia ja 6 mL 20 % NaOH:ta 2 h:n aikana. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin Et2O:lla, uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä, värinpoisto tehtiin Norite-valmisteella ja liuotin poistettiin. Raaka 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi painoi 21,8 g ja suli 51-52 °C:ssa.
Katso samasta viitteestä Pihkalissa (klikkaa ketjun alussa olevaa linkkiä) lisätietoja siitä, miten dietyylisulfaatin sijasta käytetään etyylijodidia.
