Johdanto
Tässä aiheessa kuvataan erittäin helppo kaksivaiheinen reitti modafiniilin (Provigil, Alertec, Modavigil) esiasteen difenyylimetanietioasetamidin valmistamiseksi bentshydrolista (difenyylimetanoli) 90 prosentin saannolla ja 95 prosentin puhtaudella. 200 g:n erä valmistetaan 2000 ml:n astiaan käyttäen vettä reaktioalustana ja etyyliasetaattia tuotteen uudelleenkiteyttämiseen. Difenyylimetyylibromidi valmistetaan in situ bentshydrolista ja se reagoi tiourean kanssa yhden potin reaktiossa muodostaen vastaavan isotiuroniumsuolan. Raakasuola reagoi sitten klooriasetamidin kanssa (tuottamalla tiolaattikationin in situ), ja suodatuksen ja pesun jälkeen difenyylimetyylitioasetamidi eristetään erinomaisella saannolla ja hyvällä puhtaudella. Kun tioasetamidi on hapetettu vetyperoksidilla ja sen jälkeen uudelleen kiteytetty, modafiniilin kokonaistuotos on 67 % bentshydrolin määrästä.
Kiehumispiste: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Sulamispiste: 164-166 °C
Molekyylipaino: 273,35 g/mol
Tiheys: 1,3 ± 0,1 g/ml (20 °C)
Taitekerroin: 1,646
CAS-numero: 68693-11-8 CAS-numero: 68693-11-8
Laitteet ja lasitavarat.
- Kolmikaulainen pyöreäpohjainen pullo 0,5, 1 ja 2 L (1 ja 2 riittää);
- Tislauslaite;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- laboratorioluokan lämpömittari (0 °C-200 °C) ja kolvisovitin;
- Tippusuppilo 0,5 L;
- Vesihaute;
- Lämmitin;
- Magneettisekoitin;
- Laboratoriovaaka (0,1 - 200 g sopii);
- Refluksilauhdutin;
- vesisuihkuimuri;
- Buchnerin pullo ja suppilo (tai Shott-suodatin);
- Juomalasit 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Tyhjiöeksikaattori;
- 100 ja 1000 ml:n mittalasit;
- Lasisauva.
Reagenssit.
- Difenyylimetanoli 130 g, 0,7 mol;
- Tiourea 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromidi HBr 48 % aq. 130 g, 1,61 mol;
- Tislattu vesi 3 l;
- Natriumhydroksidi [vesiliuos NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol.
- Klooriasetamidi 80 g, 0,84 mol;
- Jääetikkahappo, 610 ml;
- Vetyperoksidi (H2O2) 5,8 % liuos 500 g;
- Natriummetabisulfiitti (Na2S2O5) 18,3 g;
- Etyyliasetaatti ~2 L;
- Metanoli ~2 L.
Isotiouroniumsuolan (IV) valmistus
Difenyylimetanolia (130 g, 0,7 mol) ja tiokarbamidia (65 g, 0,85 mol) lisätään 0,5 l:n kolmikaulaisissa pyöreäpohjaisissa pulloissa, joissa on termometri ja takaiskuvirtausjäähdytin ja jotka täytetään tislatulla vedellä (325 ml). Seos kuumennetaan 95 °C:seen. (saadaan emulsio) ja sitten lisätään 48-prosenttista HBr:ää (130 g, 1,61 moolia, 2,3 ekvivalenttia) vähitellen 0,5 tunnin aikana tippusuppilon kautta. Happoa lisätään, kunnes reaktioseos muuttuu täysin kirkkaaksi. Seosta kuumennetaan 0,5 tunnin ajan refluksitilassa (106-107 °C) ja jäähdytetään 80-85 °C:een. Tässä lämpötilassa seokseen kylvetään useita tuotteen kiteitä ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 0,5 tuntia ja jäähdytetään sitten 25 °C:een. Värittömät kiteet kerätään suodattamalla, pestään vedellä (200 ml) ja saadaan noin 240 g märkää raakaa isotiuroniumsuolaa.
Difenyylimetyylitioasetamidin valmistus
2 litran kolmikaulaisiin pyöreäpohjaisiin kolviin, joissa on lämpömittari ja takaisinvirtausjäähdytin, lisättiin raakana saatua difenyylimetyyli-isotiuroniumbromidia (240 g) ja vettä (700 ml). Suspension lämpötila nostettiin 60 °C:seen ja lisättiin 46-prosenttista NaOH-vesiliuosta (98 ml, 1,68 mol, 2,4 ekv.). Reaktioseos kuumennettiin 85 °C:seen ja sekoitettiin, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Sitten se jäähdytettiin 60 °C:seen ja klooriasetamidi (80 g, 0,84 mol, 1,2 ekv.) lisättiin viidessä annoksessa tunnissa 60-70 °C:n lämpötilassa tunnin ajan tippusuppilon kautta. Suspensiota sekoitettiin 70 °C:ssa 4-5 tuntia. Seos suodatettiin lämpimänä ja kakku pestiin kuumalla vedellä (250 ml). Difenyylimetyylimetyylitioasetamidin raakamärkää saadaan 220 g, saanto: 95 % difenyylimetanolista. 20 g tuotetta kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatista, kuivattiin tyhjiössä ja saatiin 15 g puhdasta nimiyhdistettä.
Modafiniilin valmistus
1,0 L:n kolmikauluksiseen pyöreäpohjaiseen kolviin lisättiin edellä saatu difenyylimetyylitioasetamidin raakamärkä (220 g) ja jääetikkaa (610 ml). Seos kuumennettiin 40 °C:seen ja sitä sekoitettiin, kunnes se liukeni kokonaan. 5,8-prosenttista H2O2-liuosta (500 g, 1,2 ekvivalenttia) lisättiin pisaroittain tippusuppilon kautta 0,5 tunnin ajan 40-45 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 40-45 °C:ssa 4 tuntia. Sitten lisättiin natriummetabisulfiittia (18,3 g) 610 ml:aan vettä reagoimattoman H2O2:n sammuttamiseksi ja suspensiota sekoitettiin 0,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 15 °C:seen ja suodatettiin. Kakku pestiin vedellä (610 ml) ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin raakaa märkää modafiniilia (205 g). Uudelleen liuottaminen takaisinvirtaavassa etyyliasetaatissa takaisinvirtauskondensaattorilla ja sen jälkeen uudelleenkiteyttäminen metanoli:vesi (4:1) -liuoksesta tuotti puhdasta modafiniilia [125 g, HPLC-analyysi: 99,9 %, HPLC-puhtaus: 99,9 %, saanto: 67 % (difenyylimetanolista)].
Last edited by a moderator:
