Nykyään on olemassa muutamia farmakologisia menetelmiä, joita käytetään huumeriippuvuuden hoitoon. Näiden nykyisten menetelmien tehokkuus on monilla ihmisillä heikko. Tämä voi johtua huumeiden käytön ja lääkkeiden aiheuttamista pysyvistä muutoksista aivotoiminnoissa sekä riippuvuuden yksilöllisestä fenotyypistä. Riippuvuuteen liittyvä huumeiden säännöllinen käyttö vaikuttaa aivosolujen rakenteeseen ja toimintaan sekä aivoratoihin, jotka ovat riippuvuuskäyttäytymisen, esimerkiksi huumeiden etsinnän ja uusiutumistaipumuksen, taustalla. Siksi aivojen toiminnallisia muutoksia ohjaavien kohdemekanismien tunnistaminen on tärkeä askel riippuvuuden etiologian tutkimisessa ja uusien hoitomenetelmien kehittämisessä. Tämä edellyttää kattavaa ymmärrystä riippuvuuden taustalla olevista neurobiologisista prosesseista, mukaan lukien geenien ilmentymisen rooli ja niiden ilmentymisen säätely, huumeiden käytön aiheuttamat muutokset neuronien rakenteessa ja toiminnassa.
Uskotaan, että aineiden aiheuttamat epigeneettiset muutokset vaikuttavat solutoimintojen heikkenemiseen vaikuttamalla DNA:han liittyviin prosesseihin. Tämä selittää huumeriippuvuuden patogeneesin. Keskeisten epigeneettisten muutosten kohdentaminen riippuvuuden hoitoon on lupaavaa terapeuttista potentiaalia.
Histonien posttranslationaaliset modifikaatiot (PTM) muuttavat kromatiinin avaruudellista rakennetta ja ohjaavat DNA:han liittyviä prosesseja. Histonin alayksiköitä voidaan modifioida muun muassa asetylaatiolla, metylaatiolla, fosforylaatiolla, ADP-ribosylaatiolla, ubikvitylaatiolla ja sumoylaatiolla. Histonien PTM:t ovat palautuvia: kirjoittajaproteiinit suorittavat ne dynaamisesti, ja solun vastetta välittävät lukuproteiinit tunnistavat ne, ja pyyhkäisyproteiinit poistavat ne. Lukuisien kirjoittaja-, pyyhintä- ja lukijaproteiinien ilmentyminen ja toiminta on muuttunut sekä riippuvuudesta kärsivillä ihmisillä että riippuvuuden eläinmalleissa. Näiden proteiinien normaalin toiminnan palauttaminen lääkehoidon avulla on uusi markkinarako huumeriippuvuuden uuden hoidon kehittämisessä.
ilman huumeiden käyttöä accumbensin ytimen keskipitkän piikikkäät neuronit vastaanottavat dopaminergisiä signaaleja ventraaliselta tegmentaalialueelta ja glutamatergisia signaaleja useilta aivojen kortikaalisilta ja talamuksen alueilta. Nämä keskipitkän piikkiset neuronit vastaanottavat ja integroivat palkitsemisjärjestelmän signaaleja. Ja näiden neuronien ytimissä kirjoittavien ja pyyhkivien entsyymien tasapaino varmistaa palkitsemissignaalien normaalin käsittelyn, joka on välttämätöntä selviytymiselle. Nucleus accumbensissa on kahdenlaisia keskipitkän piikikkäitä neuroneja: D1-tyypin ja D2-tyypin, jotka on nimetty niiden pääasiallisesti ilmentämän dopamiinireseptorin mukaan. Kuvassa näkyy vain D1-tyypin neuroneita. Alhaalla: Krooninen huumeiden käyttö häiritsee kirjoittavien ja pyyhkivien säätelyproteiinien tasapainoa, mikä johtaa epigeneettisiin mukautuksiin tietyissä lokuksissa keskipitkän piikkineuronien ytimessä.
Adaptaatiot ja transkriptiotekijöiden (esimerkiksi DFosB) huumeiden indusoima induktio aiheuttavat transkriptiomuutoksia monissa geeneissä, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat välittäjäaineiden reseptoreita, sytoskelettiproteiineja ja ionikanavia. Näiden transkriptionaalisten adaptaatioiden seurauksena keskikokoisten piikkineuronien morfologia (esimerkiksi dendriittisten selkärangan tiheyden kasvu näkyy) muuttuu, ja myös palkitsemisprosessien fysiologinen toiminta muuttuu. Tämä on riippuvuutta määrittävien käyttäytymishäiriöiden perusta.
Aivojen palkitsemispiiri on samanlainen eri lajeissa ja aktivoituu väärinkäyttöhuumeiden vaikutuksesta. Mesolimbiseen palkitsemisreittiin osallistuvat tärkeimmät aivoalueet on kuvattu ihmisen (A) ja jyrsijän (B) aivoissa: dopaminergiset neuronit (vihreä) ventraalisella tegmentaalisella alueella (VTA) projisoituvat nucleus accumbensiin (NAC), prefrontaaliseen aivokuoreen (PFC), amygdalaan (AMY) ja hippokampukseen (HPC). NAC saa myös glutamatergista (punainen) innervaatiota PFC:stä, AMY:stä ja HPC:stä. Vaikka toimintamekanismit ovatkin kullekin lääkkeelle ominaisia, useimmat väärinkäyttöhuumeet lisäävät dopaminergistä signalointia VTA:sta palkitsemispiirin muille alueille. Tutkimuksissa, joissa tutkitaan geneettisten tekijöiden osuutta riippuvuusfenotyyppiin, on keskitytty tunnistamaan herkillä ihmisillä merkkiaineita, jotka oletettavasti johtavat mesolimbisen dopamiinijärjestelmän muuttuneeseen herkkyyteen ja toimintaan. Toisaalta tutkimuksissa, joissa tutkitaan huumeiden väärinkäytön epigeneettisiä mekanismeja, on keskitytty NAC:hen riippuvuuden eläinmalleissa, koska se on tärkeä alue, jolla palkitsevat ärsykkeet integroidaan.
Riippuvuus on monimutkainen fenotyyppi, jota säätelevät sekä geneettiset että ympäristötekijät. Aivot tai elimistö tunnistavat ympäristöstä tulevan tiedon ja saavat puolestaan aikaan vasteen, johon usein liittyy muutoksia geeniekspressiossa, kuten siniset nuolet osoittavat. Näitä geenien ja ympäristön välisiä vuorovaikutuksia välittävät epigeneettiset mekanismit, kuten kromatiinin muutokset, DNA-metylaatio ja koodaamattomien RNA:iden ilmentyminen. Päihteiden väärinkäytölle alttiuteen liittyy sekä geneettisiä että ympäristöön liittyviä riskitekijöitä, jotka vaikuttavat yhdessä fenotyypin synnyttämiseksi, mutta altistuminen päihteille (merkitty punaisella nuolella) on välttämätöntä käyttäytymisfenotyypin syntymiselle. Geenien ja ympäristön vuorovaikutuksen yksityiskohdat riippuvuuden koko elinkaaren aikana ovat hyvin iteratiivisia, ja ne tunnetaan edelleen puutteellisesti. AMY, amygdala; HPC, hippokampus; PFC, prefrontaalinen aivokuori; SNPs, yhden nukleotidin polymorfismit; VTA, ventraalinen tegmentaalinen alue.
Tutkimukset valikoivasti jalostetuilla rotankannoilla, joilla oli korkea ja matala alttius morfiiniriippuvuudelle, vahvistivat geneettisen komponentin roolin huumeriippuvuuden kehittymisessä. Jatkotutkimukset ja valikoivan jalostuksen käyttö eläinmalleissa paljastivat geneettisen komponentin metamfetamiinin ja etanolin mieltymyksessä.
Huumeriippuvuuteen liittyvä synaptinen plastisuus
Synaptinen plastisuus on mahdollisuus muuttaa synapsin voimakkuutta (transmembraanipotentiaalin muutoksen suuruus) vastauksena postsynaptisten reseptorien aktivoitumiseen. Narkoottisen lääkkeen aloitusannos voimistaa ventraalisen tegmentaalisen alueen dopamiinineuroneihin johtavia eksitatorisia afferenttisia kuituja. Mediaaliselta prefrontaaliselta aivokuorelta ja ventraalisesta hippokampuksesta ytimen accumbens-tumakkeen D1-reseptoria ilmentäviin keskipitkittäisiin piikkineuroneihin suuntautuvien eksitatoristen glutamatergisten afferenttien voimistuminen liittyy huumeiden etsintään. Tällaisen plastisuuden aikaansaamiseksi tarvitaan yleensä dopamiinia. Ekspressiomekanismit vaihtelevat, ja metabotrooppiset glutamaattireseptorit saattavat rajoittaa potensointia. Erittävälle synaptiselle siirtymiselle on ominaista glutamaatti-AMPA-reseptorien ja joissakin tapauksissa kalsiumia läpäisevien AMPA-reseptorien ilman GluA2:ta asettuminen postsynaptiselle plasmakalvolle. GABA-tiedonsiirron lääkkeiden aiheuttama plastisuus ilmenee presynaptisella mekanismilla, joka muuttaa GABA:n vapautumista. Nucleus accumbensin neuronit ilmentävät myös kalsiumia läpäiseviä AMPA-reseptoreita huumeelle altistumisen jälkeen, erityisesti kokaiinin käytön yhteydessä.
Kokaiinille ja opiaateille altistuminen säätelee toiminnallisten glutamatergisten synapsien kokonaismäärää keskipitkän piikkineuronien nucleus accumbensissa, koska hiljaiset synapsit ilmentävät NMDA-reseptoria eivätkä ilmentä AMPA-reseptoria.
AMPA-reseptorit (α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptori, AMPAR), jotka uudelleen lokalisoituvat ensimmäisen huumausaineille altistumisen jälkeen, korvataan GluA2-pitoisilla reseptoreilla, jotka syntetisoidaan de novo. Nucleus accumbensissa D1R- ja N-metyyli-D-aspartaattireseptorien (NMDAR) aktivoituminen käynnistää MAP-kinase-ERK-reitin, joka vaikuttaa transkriptioon. Tottumuksen ja riippuvuuden taustalla olevat nucleus accumbens -reitit ja useat edellä olevat alueet, jotka hermottavat nucleus accumbensia glutamatergisten neuronien kautta - prefrontaalinen aivokuori, ventraalinen hippokampus, basolateraalinen amygdala ja talamus, saavat dopamiinia ventraalisen tegmentaalisen alueen dopamiinineuroneista ja näyttävät olevan dopamiinireittien uudelleenmuotoilun pääpaikat. Alue, joka saa eniten huomiota, on mediaalinen prefrontaalinen aivokuori, josta laskevat glutamatergiset reitit mediaaliselta prefrontaaliselta aivokuorelta nucleus accumbensiin ja useisiin muihin subkortikaalisiin alueisiin, jotka liittyvät maladaptiiviseen käyttäytymiseen ja yksilön haavoittuvuuteen.
Esimerkiksi histoniasetylaatio liittyy transkription aktivoitumiseen, joka puolestaan liittyy nukleosomien välisen etäisyyden kasvuun, jota valvovat histoniasetyltransferaasit (HAT) ja histonideasetylaasit (HDAC). Toistuva krooninen altistuminen kokaiinille tai muille psykostimulanteille lisää histoniasetylaation kokonaistasoa nucleus accumbensissa (NAc), joka on keskeinen aivojen alue, joka tarjoaa "palkinnon". Lyhytaikainen histoniasetylaatiotason nousu määrittää käyttäytymisvasteen kokaiinin käytön tekoon muuttamalla BDNF b Cdk5-promoottorien ilmentymistä. Tämä aiheuttaa c-Fos-ekspression desensitisaation.
Synaptista potensointia havaittiin D1- ja D2-projektioiden keskipitkän piikkineuronien afferenttisissa kuiduissa, ja sitä välitti postsynaptinen ilmentymismekanismi. Näiden synaptisten muutosten induktiomekanismeja ei ole tutkittu riittävästi. Kroonisen lääkealtistuksen myötä yhä useammat solmukohdat ja reitit voivat tulla mukaan. Itse asiassa anatomiset tiedot ja kokeet vahvistavat tämän käsitteen.
Dorsaalisemman prelimbisen alueen stimulaatio edistää huumeiden käyttöä, kun taas ventraalisemman infralimbisen alueen stimulaatio estää uusiutumisen neuronien kuoleman jälkeen. Molemmat alueet voivat johtaa ja hillitä huumeiden etsimistä, riippuen kulloisestakin tilanteesta ja potilaan lähtötiedoista. Parannetussa mallissa otetaan huomioon mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren/ucleus accumbensin yksittäisten neuronien projektioreitit, jotka kytkeytyvät toisiinsa prelimbisillä ja infralimbisilla alueilla saavuttaakseen nucleus accumbensin ja sen kuoren. Säännöllisellä lääkkeen antamisella infralimbisen alueen aktiivisuus voittaa prelimbisen alueen aktiivisuuden, ja infralimbisen alueen inaktivointi palauttaa tarkoituksenmukaisen käyttäytymisen. Tässä mallissa oletetaan, että tavanomaiset indikaattorit saavutetaan siirryttäessä prelimbiseltä alueelta infralimbiselle alueelle. Myös muut prefrontaalisen aivokuoren alueet ovat mukana, kuten orbitofrontaalinen aivokuori, jonka toimintahäiriö voi edistää huumeiden väärinkäyttöä. Jos mediaalisella prefrontaalisella aivokuorella ja orbitofrontaalisella aivokuorella on rooli ärsykkeiden affektiivisen arvon ja toiminnan tuloksen uudistamisessa tarkoituksenmukaisen käyttäytymisen aikana, niiden toimintahäiriö voi olla osa patologisia tiloja, joissa riippuvuus on keskeinen oire.
Huumeriippuvuuden kehittyminen alkaa ensimmäisestä saannista ja vakiintuu vähitellen toistuvan, mutta kontrolloidun huumeiden käytön aikana. Kun saanti lisääntyy, huumeiden käytöstä tulee elintärkeää, mikä johtaa hallinnan menettämiseen. Tämä kehitys voi olla riippuvainen tavan muodostumisesta, joka vähitellen muuttuu yhä voimakkaammaksi ja lopulta luokitellaan riippuvuudeksi.
Uskotaan, että aineiden aiheuttamat epigeneettiset muutokset vaikuttavat solutoimintojen heikkenemiseen vaikuttamalla DNA:han liittyviin prosesseihin. Tämä selittää huumeriippuvuuden patogeneesin. Keskeisten epigeneettisten muutosten kohdentaminen riippuvuuden hoitoon on lupaavaa terapeuttista potentiaalia.
Histonien posttranslationaaliset modifikaatiot (PTM) muuttavat kromatiinin avaruudellista rakennetta ja ohjaavat DNA:han liittyviä prosesseja. Histonin alayksiköitä voidaan modifioida muun muassa asetylaatiolla, metylaatiolla, fosforylaatiolla, ADP-ribosylaatiolla, ubikvitylaatiolla ja sumoylaatiolla. Histonien PTM:t ovat palautuvia: kirjoittajaproteiinit suorittavat ne dynaamisesti, ja solun vastetta välittävät lukuproteiinit tunnistavat ne, ja pyyhkäisyproteiinit poistavat ne. Lukuisien kirjoittaja-, pyyhintä- ja lukijaproteiinien ilmentyminen ja toiminta on muuttunut sekä riippuvuudesta kärsivillä ihmisillä että riippuvuuden eläinmalleissa. Näiden proteiinien normaalin toiminnan palauttaminen lääkehoidon avulla on uusi markkinarako huumeriippuvuuden uuden hoidon kehittämisessä.
ilman huumeiden käyttöä accumbensin ytimen keskipitkän piikikkäät neuronit vastaanottavat dopaminergisiä signaaleja ventraaliselta tegmentaalialueelta ja glutamatergisia signaaleja useilta aivojen kortikaalisilta ja talamuksen alueilta. Nämä keskipitkän piikkiset neuronit vastaanottavat ja integroivat palkitsemisjärjestelmän signaaleja. Ja näiden neuronien ytimissä kirjoittavien ja pyyhkivien entsyymien tasapaino varmistaa palkitsemissignaalien normaalin käsittelyn, joka on välttämätöntä selviytymiselle. Nucleus accumbensissa on kahdenlaisia keskipitkän piikikkäitä neuroneja: D1-tyypin ja D2-tyypin, jotka on nimetty niiden pääasiallisesti ilmentämän dopamiinireseptorin mukaan. Kuvassa näkyy vain D1-tyypin neuroneita. Alhaalla: Krooninen huumeiden käyttö häiritsee kirjoittavien ja pyyhkivien säätelyproteiinien tasapainoa, mikä johtaa epigeneettisiin mukautuksiin tietyissä lokuksissa keskipitkän piikkineuronien ytimessä.
Adaptaatiot ja transkriptiotekijöiden (esimerkiksi DFosB) huumeiden indusoima induktio aiheuttavat transkriptiomuutoksia monissa geeneissä, mukaan lukien geenit, jotka koodaavat välittäjäaineiden reseptoreita, sytoskelettiproteiineja ja ionikanavia. Näiden transkriptionaalisten adaptaatioiden seurauksena keskikokoisten piikkineuronien morfologia (esimerkiksi dendriittisten selkärangan tiheyden kasvu näkyy) muuttuu, ja myös palkitsemisprosessien fysiologinen toiminta muuttuu. Tämä on riippuvuutta määrittävien käyttäytymishäiriöiden perusta.
Aivojen palkitsemispiiri on samanlainen eri lajeissa ja aktivoituu väärinkäyttöhuumeiden vaikutuksesta. Mesolimbiseen palkitsemisreittiin osallistuvat tärkeimmät aivoalueet on kuvattu ihmisen (A) ja jyrsijän (B) aivoissa: dopaminergiset neuronit (vihreä) ventraalisella tegmentaalisella alueella (VTA) projisoituvat nucleus accumbensiin (NAC), prefrontaaliseen aivokuoreen (PFC), amygdalaan (AMY) ja hippokampukseen (HPC). NAC saa myös glutamatergista (punainen) innervaatiota PFC:stä, AMY:stä ja HPC:stä. Vaikka toimintamekanismit ovatkin kullekin lääkkeelle ominaisia, useimmat väärinkäyttöhuumeet lisäävät dopaminergistä signalointia VTA:sta palkitsemispiirin muille alueille. Tutkimuksissa, joissa tutkitaan geneettisten tekijöiden osuutta riippuvuusfenotyyppiin, on keskitytty tunnistamaan herkillä ihmisillä merkkiaineita, jotka oletettavasti johtavat mesolimbisen dopamiinijärjestelmän muuttuneeseen herkkyyteen ja toimintaan. Toisaalta tutkimuksissa, joissa tutkitaan huumeiden väärinkäytön epigeneettisiä mekanismeja, on keskitytty NAC:hen riippuvuuden eläinmalleissa, koska se on tärkeä alue, jolla palkitsevat ärsykkeet integroidaan.
Riippuvuus on monimutkainen fenotyyppi, jota säätelevät sekä geneettiset että ympäristötekijät. Aivot tai elimistö tunnistavat ympäristöstä tulevan tiedon ja saavat puolestaan aikaan vasteen, johon usein liittyy muutoksia geeniekspressiossa, kuten siniset nuolet osoittavat. Näitä geenien ja ympäristön välisiä vuorovaikutuksia välittävät epigeneettiset mekanismit, kuten kromatiinin muutokset, DNA-metylaatio ja koodaamattomien RNA:iden ilmentyminen. Päihteiden väärinkäytölle alttiuteen liittyy sekä geneettisiä että ympäristöön liittyviä riskitekijöitä, jotka vaikuttavat yhdessä fenotyypin synnyttämiseksi, mutta altistuminen päihteille (merkitty punaisella nuolella) on välttämätöntä käyttäytymisfenotyypin syntymiselle. Geenien ja ympäristön vuorovaikutuksen yksityiskohdat riippuvuuden koko elinkaaren aikana ovat hyvin iteratiivisia, ja ne tunnetaan edelleen puutteellisesti. AMY, amygdala; HPC, hippokampus; PFC, prefrontaalinen aivokuori; SNPs, yhden nukleotidin polymorfismit; VTA, ventraalinen tegmentaalinen alue.
Tutkimukset valikoivasti jalostetuilla rotankannoilla, joilla oli korkea ja matala alttius morfiiniriippuvuudelle, vahvistivat geneettisen komponentin roolin huumeriippuvuuden kehittymisessä. Jatkotutkimukset ja valikoivan jalostuksen käyttö eläinmalleissa paljastivat geneettisen komponentin metamfetamiinin ja etanolin mieltymyksessä.
Huumeriippuvuuteen liittyvä synaptinen plastisuus
Synaptinen plastisuus on mahdollisuus muuttaa synapsin voimakkuutta (transmembraanipotentiaalin muutoksen suuruus) vastauksena postsynaptisten reseptorien aktivoitumiseen. Narkoottisen lääkkeen aloitusannos voimistaa ventraalisen tegmentaalisen alueen dopamiinineuroneihin johtavia eksitatorisia afferenttisia kuituja. Mediaaliselta prefrontaaliselta aivokuorelta ja ventraalisesta hippokampuksesta ytimen accumbens-tumakkeen D1-reseptoria ilmentäviin keskipitkittäisiin piikkineuroneihin suuntautuvien eksitatoristen glutamatergisten afferenttien voimistuminen liittyy huumeiden etsintään. Tällaisen plastisuuden aikaansaamiseksi tarvitaan yleensä dopamiinia. Ekspressiomekanismit vaihtelevat, ja metabotrooppiset glutamaattireseptorit saattavat rajoittaa potensointia. Erittävälle synaptiselle siirtymiselle on ominaista glutamaatti-AMPA-reseptorien ja joissakin tapauksissa kalsiumia läpäisevien AMPA-reseptorien ilman GluA2:ta asettuminen postsynaptiselle plasmakalvolle. GABA-tiedonsiirron lääkkeiden aiheuttama plastisuus ilmenee presynaptisella mekanismilla, joka muuttaa GABA:n vapautumista. Nucleus accumbensin neuronit ilmentävät myös kalsiumia läpäiseviä AMPA-reseptoreita huumeelle altistumisen jälkeen, erityisesti kokaiinin käytön yhteydessä.
Kokaiinille ja opiaateille altistuminen säätelee toiminnallisten glutamatergisten synapsien kokonaismäärää keskipitkän piikkineuronien nucleus accumbensissa, koska hiljaiset synapsit ilmentävät NMDA-reseptoria eivätkä ilmentä AMPA-reseptoria.
AMPA-reseptorit (α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptori, AMPAR), jotka uudelleen lokalisoituvat ensimmäisen huumausaineille altistumisen jälkeen, korvataan GluA2-pitoisilla reseptoreilla, jotka syntetisoidaan de novo. Nucleus accumbensissa D1R- ja N-metyyli-D-aspartaattireseptorien (NMDAR) aktivoituminen käynnistää MAP-kinase-ERK-reitin, joka vaikuttaa transkriptioon. Tottumuksen ja riippuvuuden taustalla olevat nucleus accumbens -reitit ja useat edellä olevat alueet, jotka hermottavat nucleus accumbensia glutamatergisten neuronien kautta - prefrontaalinen aivokuori, ventraalinen hippokampus, basolateraalinen amygdala ja talamus, saavat dopamiinia ventraalisen tegmentaalisen alueen dopamiinineuroneista ja näyttävät olevan dopamiinireittien uudelleenmuotoilun pääpaikat. Alue, joka saa eniten huomiota, on mediaalinen prefrontaalinen aivokuori, josta laskevat glutamatergiset reitit mediaaliselta prefrontaaliselta aivokuorelta nucleus accumbensiin ja useisiin muihin subkortikaalisiin alueisiin, jotka liittyvät maladaptiiviseen käyttäytymiseen ja yksilön haavoittuvuuteen.
Esimerkiksi histoniasetylaatio liittyy transkription aktivoitumiseen, joka puolestaan liittyy nukleosomien välisen etäisyyden kasvuun, jota valvovat histoniasetyltransferaasit (HAT) ja histonideasetylaasit (HDAC). Toistuva krooninen altistuminen kokaiinille tai muille psykostimulanteille lisää histoniasetylaation kokonaistasoa nucleus accumbensissa (NAc), joka on keskeinen aivojen alue, joka tarjoaa "palkinnon". Lyhytaikainen histoniasetylaatiotason nousu määrittää käyttäytymisvasteen kokaiinin käytön tekoon muuttamalla BDNF b Cdk5-promoottorien ilmentymistä. Tämä aiheuttaa c-Fos-ekspression desensitisaation.
Synaptista potensointia havaittiin D1- ja D2-projektioiden keskipitkän piikkineuronien afferenttisissa kuiduissa, ja sitä välitti postsynaptinen ilmentymismekanismi. Näiden synaptisten muutosten induktiomekanismeja ei ole tutkittu riittävästi. Kroonisen lääkealtistuksen myötä yhä useammat solmukohdat ja reitit voivat tulla mukaan. Itse asiassa anatomiset tiedot ja kokeet vahvistavat tämän käsitteen.
Dorsaalisemman prelimbisen alueen stimulaatio edistää huumeiden käyttöä, kun taas ventraalisemman infralimbisen alueen stimulaatio estää uusiutumisen neuronien kuoleman jälkeen. Molemmat alueet voivat johtaa ja hillitä huumeiden etsimistä, riippuen kulloisestakin tilanteesta ja potilaan lähtötiedoista. Parannetussa mallissa otetaan huomioon mediaalisen prefrontaalisen aivokuoren/ucleus accumbensin yksittäisten neuronien projektioreitit, jotka kytkeytyvät toisiinsa prelimbisillä ja infralimbisilla alueilla saavuttaakseen nucleus accumbensin ja sen kuoren. Säännöllisellä lääkkeen antamisella infralimbisen alueen aktiivisuus voittaa prelimbisen alueen aktiivisuuden, ja infralimbisen alueen inaktivointi palauttaa tarkoituksenmukaisen käyttäytymisen. Tässä mallissa oletetaan, että tavanomaiset indikaattorit saavutetaan siirryttäessä prelimbiseltä alueelta infralimbiselle alueelle. Myös muut prefrontaalisen aivokuoren alueet ovat mukana, kuten orbitofrontaalinen aivokuori, jonka toimintahäiriö voi edistää huumeiden väärinkäyttöä. Jos mediaalisella prefrontaalisella aivokuorella ja orbitofrontaalisella aivokuorella on rooli ärsykkeiden affektiivisen arvon ja toiminnan tuloksen uudistamisessa tarkoituksenmukaisen käyttäytymisen aikana, niiden toimintahäiriö voi olla osa patologisia tiloja, joissa riippuvuus on keskeinen oire.
Huumeriippuvuuden kehittyminen alkaa ensimmäisestä saannista ja vakiintuu vähitellen toistuvan, mutta kontrolloidun huumeiden käytön aikana. Kun saanti lisääntyy, huumeiden käytöstä tulee elintärkeää, mikä johtaa hallinnan menettämiseen. Tämä kehitys voi olla riippuvainen tavan muodostumisesta, joka vähitellen muuttuu yhä voimakkaammaksi ja lopulta luokitellaan riippuvuudeksi.
Last edited by a moderator: