Nikotiini on rakenteellisesti ja toiminnallisesti samankaltainen kuin yksi hermoston tärkeimmistä välittäjäaineista - asetyylikoliini, ja siksi se on sen agonisti: se voi vaikuttaa johonkin sen reseptorityyppiin - nikotiinisiin asetyylikoliinireseptoreihin (nAChR) - aiheuttaen vasteen. On tärkeää huomata, että nAChR on inotrooppinen, mikä tarkoittaa, että kun agonisti sitoutuu reseptoriin, se päästää ionivirran läpi. N-tyypin asetyylikoliinireseptori päästää läpi pääasiassa Na+ -ioneja ja vähäisemmässä määrin kaksiarvoisia kationeja. Se ei kuitenkaan päästä anioneja läpi lainkaan. Kaikki nämä ionivirrat syntyvät vain siksi, että ne käynnistävät reaktioiden kaskadin, joka puolestaan tuottaa asianmukaisen biologisen vasteen missä tahansa rakenteessa, joka on altis tämäntyyppisille signaaleille. Siksi kaikki nikotiinin vaikutukset: se ei vaikuta tiettyyn järjestelmään tai hermoston anatomiseen alueeseen, vaan yhteen kehon yleisimmistä reseptoreista. Sillä on pääsy useisiin kehon rakenteisiin ja ennen kaikkea - keskushermostoon. Tärkeä rooli tässä on sillä, että nikotiini läpäisee veri-aivoesteen (BBB) melko helposti, koska sen typpiatomi on tertiäärinen, toisin kuin asetyylikoliinissa, jossa se on kvaternäärinen, eikä se pysty läpäisemään biologisia esteitä.
Koska nikotiinilla on suora vaikutus keskushermostoon, ihmiset alkoivat etsiä syytä, ja he löysivät sen. Eikä edes yhtä. Ubiikki geneetikoilla oli myös oma roolinsa: lähestyessään tilannetta omalta puoleltaan he löysivät paljon useamman kuin yhden geenin, joka liittyy nikotiiniriippuvuuden kehittymiseen. Molekyylibiologit eivät jääneet jälkeen - he löysivät huomionsa kohteet sekä keskushermostosta että sen ulkopuolelta.
Yksi suosituimmista syistä on nikotiinin samankaltaisuus asetyylikoliinin kanssa. Useimmat keskushermoston nAChR:t sijaitsevat presynaptisesti ja säätelevät asetyylikoliinin, dopamiinin, serotoniinin, glutamaatin, gamma-aminovoihapon (GABA) ja noradrenaliinin vapautumista. nAChR:t voivat sijaita myös postsynaptisesti, esimerkiksi ventraalisen tegmentaalisen alueen (VTA) dopaminergisissä neuroneissa. Kaksi yleisimmin aivoissa ilmentyvää nAChR:ää ovat α4β2- tai α7-nAChR:t. Ventraalisen tegmentaalisen alueen dopaminergisissä neuroneissa sijaitsevien α4β2-nAChR:ien stimulaatio kääntää niiden välittäjäainetuotannon toonisesta tilasta faasiseen tilaan. Tämä tapahtuma johtaa esimerkiksi dopamiinin vapautumisen lisääntymiseen sekä viereisissä ytimissä että ventraalisella tegmentaalisella alueella, joka on mesokortikaalisten ja mesolimbisten dopamiinireittien alku. Ventraalinen tegmentaalinen alue on laajalti mukana palkitsemisjärjestelmissä, tai pikemminkin se on monien hermoratojen rypäs.
Hippokampus.
Hippokampus on osa limbistä järjestelmää. Se osallistuu tunteiden muodostumiseen, tarkkaavaisuuden säilyttämiseen, lyhytaikaisen muistin tallentamiseen ja sen muuntamiseen pitkäkestoiseksi muistiksi. Se muodostaa myös avaruudellisen muistin, jonka ansiosta suunnistamme paremmin maastossa ja löydämme lyhimmän reitin määränpäähämme. Samalla se suorittaa päinvastaisia tehtäviä: unohtamista, tarpeellisen tiedon suodattamista tarpeettomasta. On syytä mainita, että yksi Alzheimerin taudin varhaisista diagnostisista merkeistä on hippokampuskudoksen tilavuuskato. Tämä kaunis rakenne ilmentää suuria määriä nAchR-reseptoreita (synaptinen plastisuus ja hippokampuksen pitkäaikainen aktiivisuus liittyvät niiden aktivoitumiseen): nikotiinin vaikutus näihin reseptoreihin jäljittelee normaalin välittäjäaineen vaikutusta. Hippokampus vastaanottaa kolinergisiä afferentteja projektioita hammaslohkareesta, tyvitumakkeista, frenulumista (habenula) ja tegmentaalisesta alueesta. Lisäksi osoitetaan, että hippokampuksessa ilmentyvät glukokortikoidireseptorit sekä koko joukko metabotrooppisia glutamaattireseptoreita, jotka on jaettu AMPA- ja NMDA-reseptoreihin niiden vaikutuksen mukaan sekä eksitotoksisuuteen kohdistuvan vaikutuksen mukaan kolmeen ryhmään: ensimmäinen ryhmä - mGlu1, mGlu5; toinen ryhmä - mGlu2, mGlu3; kolmas ryhmä - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Näiden reseptoreiden stimulaatiolla on hermosoluihin jännittävä vaikutus, lisäksi Ca2+-pitoisuus lisääntyy. Ionotrooppisten glutamaatti AMPA- ja NMDA-reseptorien tiheys on siellä vielä suurempi. On mielenkiintoista, että metabotrooppiset reseptorit säätelevät ionotrooppisten reseptorien toimintaa, aktivoivat solunsisäisiä signaalikaskadeja, jotka johtavat muiden proteiinien, esimerkiksi ionikanavien, muuttumiseen. Tämä voi lopulta muuttaa synapsien herätettävyyttä esimerkiksi estämällä neurotransmissiota tai moduloimalla tai jopa indusoimalla postsynaptisia reaktioita: ensimmäinen ryhmä lisää NMDA-reseptorien aktiivisuutta ja eksitotoksisuuden riskiä, ryhmät 2 ja 3 estävät näitä prosesseja. Eksitotoksisuus on patologinen prosessi, joka johtaa hermosolujen vaurioitumiseen ja kuolemaan sellaisten välittäjäaineiden vaikutuksesta, jotka voivat hyperaktivoida NMDA- ja AMPA-reseptoreita. Samalla liiallinen kalsiumin saanti soluun aktivoi useita entsyymejä (fosfolipaaseja, endonukleaaseja, proteaaseja), jotka tuhoavat sytosolisia rakenteita. Liiallinen kalsiumin saanti johtaa myös solujen apoptoosin käynnistymiseen, jolla on epäilemättä merkitystä erilaisten neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesissä.
Lisäksi hippokampus ilmentää ensimmäisen tyypin oreksiinireseptoreita (OX1) (hypotalamuksen erittämiin oreksiineihin, joilla on yksi keskeisistä rooleista unen/valverytmin ja myös yleisen aineenvaihdunnan säätelyssä) sekä leptiini-reseptoreita, joten niitä kuvataan hypotalamuksen yhteydessä. On olemassa teoksia, jotka osoittavat, että akuutti ja krooninen nikotiinin saanti parantaa työmuistia, ja reseptorien salpaaminen päinvastoin heikentää tiedon omaksumista ja muistamista koehenkilöillä. Näiden havaintojen lisäksi jotkin Alzheimerin taudin kognitiiviset oireet paranevat asetyylikoliiniesteraasin estäjien kliinisellä käytöllä. Kohonneet nikotiinipitoisuudet eivät kuitenkaan vaikuta selektiivisesti nAChR-reseptoreihin, ja on näyttöä siitä, että molemmat (nikotiini- ja muskariini-) reseptorit osallistuvat oppimis- ja muistiprosesseihin.
MRNA:n hybridisoinnilla havaittiin, että α7- ja β2-alayksiköitä ilmentyy enemmän kuin muita, vaikka kaikkia alayksikkötyyppejä esiintyy yleisesti ottaen. Samalla niiden ilmentyminen on suurempaa interneuroneissa, mutta useimmat pyramidit osoittautuvat kuitenkin näitä alayksiköitä suuresti osoittaviksi. Tämä on tärkeää, koska juuri nAChR:ien koostumus sanelee niiden farmakologiset ominaisuudet ja määrittää kalvopotentiaalin muutosten kulun, mukaan lukien solunsisäisen Ca2+:n muutosten suhteellinen suuruus. Kalsiumin virtaus ulkopuolelta stimuloi sen vapautumista solunsisäisistä varastoista. Tämä on nikotiinin rooli välittäjäaineen vapautumisen säätelijänä ja tarvittaessa vahvistajana. Vaikka nAChR:t ovat ionikanavia sekä Na+:lle että K+:lle, juuri solunsisäisen kalsiumin pitoisuuden nousu vaikuttaa välittäjäaineiden vapautumiseen: glutamaatin määrä kasvaa, GABA:n määrä vähenee ja adrenaliinin määrä kasvaa.
Mielenkiintoista on, että nikotiinin aiheuttaman presynaptisen glutamaatin vapautumisen ja postsynaptisen depolarisaation (pelkän nikotiinin kautta) yhdistelmä antaa solunsisäisen kalsiumkonsentraation vakaan ja suuren nousun, joka antaa tunnetun synaptisen plastisuuden.
Postsynaptisessa neuronissa ilmentyvät muun muassa ionotrooppiset glutamaatti AMPA- ja NMDA-reseptorit. C1-alueen hippokampussynapsien NMDA-riippuvaisen pitkäaikaisen potentiaation (LTP) kaksi muotoa voidaan luokitella niiden herkkyyden perusteella proteiinikinaasi A:n (PKA) estäjille. PKA:n tasolla on keskeinen rooli hippokampuksen vastuulla olevan pitkäkestoisen muistin muodostumisessa. Nikotiinin muistinmuodostukseen kohdistuvan vaikutuksen molekyylimekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty, mutta joitakin johtopäätöksiä on tehty: lyhytaikaisen muistin arvioidaan olevan enintään 2 tuntia harjoittelun jälkeen, pitkäkestoinen muisti ylittää 4. Muistinmuodostuksen molekyylimekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty. Kun nikotiinille altistuttiin, PKA:n taso mitattiin siis eri aikaväleillä, ja kävi ilmi, että se ei juuri muuttunut lähtötasosta 2-3 tuntiin. Mutta heti 4 tunnin jälkeen se nousi melko jyrkästi. Nousu todettiin myös 8 ja 24 tunnin kuluttua.
Proteiinikinaasi A:n tason riippuvuus nikotiinin antamisesta kuluneesta ajasta (vasen - takahippokampus, oikea - etummainen hippokampus). Kokeessa annettiin suolaliuosta ja nikotiinia: ST, NT - suolaliuoksen ja nikotiinin anto, jota seurasi harjoittelu, SH, NH - nikotiinin ja suolaliuoksen anto, jota seurasi ylläpito normaaliolosuhteissa.
Niinpä ehdotettiin, että nikotiini stimuloi pitkäkestoista muistia, vaikka ei olekaan kovin selvää, miten se tarkalleen ottaen tapahtuu: keskittyykö se lyhytaikaiseen muistiin, joka myöhemmin vahvistaa pitkäkestoista muistia, vai vaikuttaako se suoraan jälkimmäiseen. Yksi asia on varma - nikotiini tehostaa pitkäkestoisen muistin tietojen kertymistä, tallentamista ja toistamista. Tämä todistetaan myös mittaamalla solunulkoisesti säädeltyjen signaalikinaasien (ERK½) tasoa, joilla puolestaan on yksi tärkeimmistä rooleista muistin muodostumisessa, eikä niiden estäminen anna nikotiinin muokata hippokampusta, mikä jälleen kerran vahvistaa niiden roolin muistin muodostumisessa. Toistaiseksi kaikki selitykset johtavat siihen, että α4β2-reseptorit ilmentyvät suurina määrinä hippokampuksessa ja kuljettavat kalsiumia sisälle, mikä ei ainoastaan aiheuta depolarisaatiota, vaan toimii joissakin tapauksissa myös solunsisäisenä viestinviejänä, joka aktivoi PKA:n ja ERK½:n käsittäviä signalointireittejä, mikä johtaa edellä mainittuihin vaikutuksiin.
Siten kiihottavan signaalin välittämistä seuraa solunsisäisen kalsiumin nousu, joka tehostaa kaikkia hippokampuksen toimintoja. Nikotiinin rooli kognitiivisten prosessien moduloinnissa määräytyy myös gammataajuisten värähtelyjen indusoimisen perusteella aivokuorella (30-80 Hz) nikotiinireseptorien kautta. Samanlainen vaikutus saadaan kainaattireseptorien aktivoinnilla: tämä korreloi oppimisen, muistin ja tarkkaavaisuuden paranemisen kanssa. Samaan aikaan D3-reseptorien stimulointi dopamiiniin estää tätä rytmiä. Ja yleisesti ottaen niiden stimulaatio toimii "päinvastoin kuin" asetyylikoliini, mikä aiheuttaa kognitiivista masennusta, työmuistin heikkenemistä, ja sitä epäillään yleisesti yhdeksi Alzheimerin taudin, skitsofrenian ja Parkinsonin taudin syyksi. Näiden reseptorien antagonisteja käytetään joissakin tapauksissa antipsykoottisina lääkkeinä.
NAChR:n lisäksi hippokampuksessa ilmentyvät glukokortikoidireseptorit: nikotiini aktivoi sympaattisen järjestelmän, sen vaikutuksesta lisämunuaiset aktivoituvat, jolloin ne vapauttavat pahamaineisia glukokortikoideja. Niiden tunnettujen tehtävien, kuten verenpaineen, verensokerin ja sykkeen nousun, lisäksi on mielenkiintoisempi vaikutus: glukokortikoidit lisäävät sydänlihaksen herkkyyttä katekoliamiineille, mutta samalla niillä on systeeminen vaikutus katekoliamiinireseptoreihin, joissa on lukuisia niiden ligandeja ja jotka estävät niiden desensitisaation. Kainaattireseptorit muodostavat natrium- ja kaliumioneille läpäiseviä ionikanavia. Kanavan läpi sekunnissa kulkevan natriumin ja kaliumin määrä (niiden johtavuus) on samanlainen kuin AMPA-reseptorin kanavilla. Kainaattireseptorin synnyttämien postsynaptisten potentiaalien nousu ja lasku tapahtuvat kuitenkin hitaammin kuin AMPA-reseptorin. Kainaattireseptoreilla on merkitystä erityisesti ekstrasynaptisilla kalvoilla, aksoneilla. Näiden ekstrasynaptisten reseptorien aktivoituminen johtaa toimintapotentiaalien helpottumiseen hippokampuksen sammaloituneissa kuiduissa ja interneuroneissa. Niiden aktivoituminen tapahtuu samalla tavalla kuin NMDA:n - nAChR:ien vaikutuksesta johtuva solunsisäisen kalsiumin taustan nousu, samoin kuin muiden ionotrooppisten glutamaattireseptoreiden yleensä, mikä luonnollisesti tekee neuronien toiminnasta "dynaamisempaa".
On olemassa näyttöä siitä, että tupakointi estää MAO:ta, mutta on kuitenkin osoitettu, että myös muut tupakanpolttotuotteet estävät sitä, vaikka ei olekaan selvää, mitkä niistä. Jos nikotiinia kuitenkin annetaan tupakoimalla, MAO:n esto on ilmeinen kummallakin tavalla. Näin ollen voidaan puhua vaikutuksesta myös metabotrooppisiin serotoniini- 5-HT4-reseptoreihin, joita on hippokampuksessa pieni määrä. Tarkemmin sanottuna meidän ei pitäisi puhua itse reseptoreista, vaan serotoniinin hajoamisen estämisestä, joka välitti sen vaikutukset. Hippokampuksessa sijaitsee myös monia kannabinoidireseptoreita. Jos haluamme tietää niistä enemmän, voimme viitata tutkimukseen, joka osoitti, että kannabinoidireseptorien aktivoituminen edistää asetyylikoliinin lisääntynyttä tuotantoa niissä neuroneissa, joissa ne ilmentyvät yhdessä - pääasiassa aivokuoressa, hippokampuksessa ja striatumissa. Näin ollen nikotiinin vaikutus aiheuttaa hippokampuksen neuronien eston vähenemisen. Säännöllinen altistuminen nikotiinille aiheuttaa myös reseptorien määrän lisääntymistä. Siksi, kun nikotiinin saanti lopetetaan, hippokampus masentuu. Seurauksena on keskittymiskyvyn ja tarkkaavaisuuden heikkeneminen, muistin heikkeneminen, mielialahäiriöt ja aineenvaihduntahäiriöt sekä uni- ja heräämiskierron häiriöt.
Prefrontaalinen aivokuori.
Selkäpuolen prefrontaalinen aivokuori on eniten yhteydessä aivojen alueisiin, jotka vastaavat tarkkaavaisuudesta, kognitiivisesta toiminnasta ja motorisista taidoista, kun taas ventraalinen prefrontaalinen aivokuori on yhteydessä aivojen alueisiin, jotka vastaavat tunteista. Mediaalinen prefrontaalinen aivokuori osallistuu hitaan aaltoliikkeen unen kolmannen ja neljännen vaiheen syntyyn (näitä vaiheita kutsutaan "syväksi uneksi"), ja sen surkastuminen liittyy syvän unen ja koko unen ajan suhteen vähenemiseen. Tämä aiheuttaa muistin konsolidoinnin heikkenemistä eli sen siirtymistä lyhytaikaisesta pitkäaikaiseen muistiin. Yksi prefrontaalisen aivokuoren perustehtävistä on henkisen ja motorisen toiminnan monimutkainen hallinta sisäisten tavoitteiden ja suunnitelmien mukaisesti. Sillä on merkittävä rooli monimutkaisten kognitiivisten rakenteiden ja toimintasuunnitelmien luomisessa, päätöksenteossa, sekä sisäisten että ulkoisten toimintojen, kuten sosiaalisen käyttäytymisen ja vuorovaikutuksen, valvonnassa ja säätelyssä.
Prefrontaalisen aivokuoren valvontatoiminnot ilmenevät ristiriitaisten ajatusten ja motiivien erottelussa ja niiden välisessä valinnassa, kohteiden ja käsitteiden erottelussa ja integroinnissa, tämän toiminnan seurausten ennustamisessa ja sen säätämisessä halutun tuloksen mukaisesti, tunteiden säätelyssä, tahdonalaisessa hallinnassa, huomion keskittämisessä tarvittaviin kohteisiin. Prefrontaalinen aivokuori on vahvasti yhteydessä limbiseen järjestelmään, vaikkei se aivan kuulu siihen: se on "rationaalisempi". Se lähettää kieltäviä signaaleja, jotka auttavat sitä pitämään limbisen järjestelmän hallinnassa. Toisin sanoen se määrittää mahdollisuuden ajatella rationaalisesti eikä vain tunteilla. Kun tämän aivoalueen aktiivisuus vähenee tai se vaurioituu, erityisesti sen vasemmassa osassa, prefrontaalinen aivokuori ei enää pysty vaikuttamaan kunnolla limbiseen järjestelmään, ja tämä voi aiheuttaa lisääntynyttä alttiutta masennukselle, mutta vain jos limbinen järjestelmä muuttuu hyperaktiiviseksi. Klassinen esimerkki tästä voivat olla potilaat, jotka ovat saaneet aivoverenvuodon aivojen vasemmassa otsalohkossa. Kuusikymmentä prosenttia näistä potilaista sairastuu vakavaan masennukseen ensimmäisen vuoden aikana aivohalvauksen jälkeen. Tältä osin on havaittu korrelaatio tupakoinnin ja masennuksen, tarkkaavaisuushäiriön ja vastaavien häiriöiden välillä. Prefrontaalisella aivokuorella on myös keskinäisiä yhteyksiä varren aktivoivaan järjestelmään, ja prefrontaalialueiden toiminta riippuu vahvasti aktivaatio/esto-tasapainosta. Prefrontaalisella aivokuorella on runsaasti asetyylikoliinireseptoreita, D4-, glutamaatti- ja GABA-reseptoreita. Tosiasia on, että prefrontaalinen aivokuori suorittaa monia monimutkaisia toimintoja, ne on koottava yhteen ja lajiteltava, joten glutamaattia tai asetyylikoliinia kannattaa aktivoida jossakin ja hidastaa niitä jossakin muualla.
Amygdala.
Yhteyksiensä vuoksi hypotalamuksen kanssa amygdala vaikuttaa endokriiniseen järjestelmään sekä lisääntymiskäyttäytymiseen. Amygdalan toiminnot liittyvät puolustuskäyttäytymisen, vegetatiivisten, motoristen, emotionaalisten reaktioiden, ehdollistetun refleksikäyttäytymisen motivaation tarjoamiseen. Ilmeisesti ne liittyvät suoraan ihmisen mielialaan, tunteisiin, vaistoihin ja mahdollisesti viimeaikaisten tapahtumien muistiin. Amygdala reagoi monilla ytimillään visuaalisiin, auditiivisiin, interoceptiivisiin, haju-, ihoärsytyksiin. Kaikki nämä ärsytykset vaikuttavat amygdalan ytimien toimintaan, eli amygdalan ytimet ovat moniaistisia. Ytimen reaktio ulkoisiin ärsykkeisiin kestää pääsääntöisesti enintään 85 ms, eli huomattavasti vähemmän kuin uuden aivokuoren reaktio tällaisiin ärsykkeisiin. Amygdalalla on tärkeä rooli tunteiden muodostumisessa.
Ihmisillä ja eläimillä tämä aivokuoren alapuolinen aivorakenne osallistuu sekä negatiivisten (pelko) että positiivisten tunteiden (mielihyvä) muodostumiseen, muistin muodostumiseen, erityisesti tuoreeseen ja assosiatiiviseen. Amygdalan toiminnan häiriöt aiheuttavat ihmisillä erilaisia patologisen pelon, aggression, masennuksen ja posttraumaattisen sokin muotoja. Amygdalassa on runsaasti glukokortikoidireseptoreita, ja siksi se on erityisen herkkä stressille. Ammalassa on myös delta (δ) opioidireseptoreita (DOP), jotka vastaavat analgesiasta, masennuslääkkeistä, fyysisestä riippuvuudesta, ja kappa-opioidireseptoreita (KOP), jotka aiheuttavat aforiaa, myoosia, ADH-tuotannon estoa. Kun opioidireseptori aktivoituu, adenylaattisyklaasi estyy, jolla on tärkeä rooli sekundaarisen cAMP-lähettimen (cAMP) synteesissä sekä ionikanavien säätelyssä. Potentiaaliriippuvaisten kalsiumkanavien sulkeutuminen presynaptisessa hermosolussa johtaa kiihottavien välittäjäaineiden (kuten glutamaatin) vapautumisen vähenemiseen. Ja kaliumkanavien aktivoituminen postsynaptisessa neuronissa johtaa kalvon hyperpolarisaatioon. Tämä vähentää neuronin herkkyyttä kiihdyttäville välittäjäaineille. Nikotiinin systeeminen anto aiheuttaa endogeenisten opioidien (endorfiinien, enkefaliinien ja dinorfiinien) vapautumisen.
Lisäksi nikotiinin systeeminen anto saa aikaan metioniini-enkefaliinin vapautumisen selkäytimen selkäytimen dorsaalisarvissa. Nikotiinilla on siis akuutteja neurofysiologisia vaikutuksia, mukaan lukien antinociceptiivinen vaikutus, ja sillä on myös kyky aktivoida hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais-akselia (HPA). Sisäisen opioidijärjestelmän osallistumista analgesiaan välittävät α4β2- ja α7-nAChR:t, kun taas HGH-akselin aktivoitumista välittävät α4β2-, ei α7-akseli. Tämä saa tutkijat uskomaan, että nikotiinin vaikutukset endogeenisiin opioidijärjestelmiin välittyvät α7:n eikä α4β2:n kautta. Opioidireseptoriantagonisti naloksoni (NLX) aiheuttaa nikotiinivieroitusta toistuvan annostelun jälkeen, ja NLX:n aiheuttama nikotiinivieroitus estyy opioidireseptoriantagonistin käyttöönotolla. NLX:n aiheuttama nikotiinivieroitus estyy myös antamalla α7-antagonistia, mutta ei α4β2-antagonistia. Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tiedot osoittavat, että NLX:n aiheuttamaa analgesiaa ja fyysisen riippuvuuden kehittymistä välittävät endogeeniset opioidijärjestelmät a7 nAchRsF:n kautta. Glutamaatin AMPA-reseptorit sekä oksitosiinireseptorit, jotka aktivoivat amygdalan reseptoriensa kautta, ja itse amygdalan aktivoinnin tosiasia aiheuttaa samat vaikutukset: ahdistuksen vähentäminen ja sosiaalisen vuorovaikutuksen edistäminen, stimuloiva vaikutus. Mielenkiintoista on, että neuropeptidi Y:n reseptorit muokkaavat GABA- ja NMDA-reseptorien toimintaa, millä on viime kädessä jo mainittu stimuloiva vaikutus.
Amygdalassa on suuri tiheys D1-reseptoreita, jotka liittyvät G-proteiineihin ja aktivoivat adenylaattisyklaasia. Niillä on myös postsynaptinen inhibitio, joka on erinomainen "sulake" johtuen siitä, että amygdalan ylistimulaatio masennuksen ja kroonisen stressin olosuhteissa liittyy lisääntyneeseen ahdistuneisuuteen ja aggressiivisuuteen. Se johtuu juuri tunteiden muodostumisesta vastauksena nikotiinin antamiseen ja muistin, reaktioiden, refleksien muodostumiseen. Amygdalalla on tärkeä rooli nikotiiniriippuvuudessa ja sen vaikutusten välittämisessä.
Hypotalamus.
Viimeinen nikotiinin tärkeimmistä kohteista keskushermostossa on hypotalamus. Kosketus nikotiiniin aktivoi POMK-neuroneja, jotka Science-lehdessä julkaistun artikkelin mukaan vähentävät ruokahalua niiden aktivoitumisen kautta. Lisäksi POMK-neuronit osallistuvat edellä kuvattuihin kipua lievittäviin reaktioihin. Lisäksi nikotiini lisää neuropeptidi Y:n eritystä. Neuropeptidistä ei kuitenkaan ole kaikki selvää, mitä tarkastellaan jäljempänä. Hypotalamus ilmentää myös reseptoreita leptiinille, oreksiineille (OX2), ja lisäksi se erittää myös oreksiineja. Oreksiineillä (jotka tunnetaan myös nimillä hypokretiinit 1 ja 2) on merkitystä ruokahalun, unen ja riippuvuuden säätelyssä tietyistä huumaavista aineista. Jos oreksiineja on liian vähän, kehittyy narkolepsia ja lihavuus, vaikka ruokahalua saattaakin heikentää. Jos oreksiineja on liikaa, esiintyy päinvastoin unettomuutta ja ruokahaluttomuutta. Oreksiiniaktiivisuus liittyy myös aineenvaihduntaprosesseihin (lipolyysi), kohonneeseen verenpaineeseen ja jopa kuukautiskierron säätelyprosesseihin naisilla ja sertolisolujen geeniekspression säätelyyn miehillä. Ne näyttävät myös reagoivan veren glukoosipitoisuuteen.
On osoitettu, että krooninen nikotiinin käyttö lisää oreksiinien määrää, vaikka ei olekaan selvää, miten. Kirjoittajat tyytyvät siihen näkemykseen, että vaikutus tapahtuu α4β2-riippuvaisen mekanismin kautta, joka paljastui useammalla kuin yhdellä immunohistokemiallisella menetelmällä. Tärkein indikaattori oli nikotiinireseptorin MRNA-alayksiköiden taso. Henkilökohtaisesti olettaisin, että kaikki tämä johtuu oreksiinineuronien aktivoitumisesta (niitä ei muuten ole kovin paljon, vain muutama tuhat aivoja kohti, mutta niillä on kuitenkin projektioita muille tärkeille vyöhykkeille).
On syytä mainita, että nikotiinin saanti aiheuttaa noradrenaliinin vapautumisen hypotalamuksen paraventrikulaarisesta ytimestä. Muuten, sama asia tapahtuu samanaikaisesti amygdalassa NMDA-potentiaation ja typpioksidia sisältävien kaskadien kautta. Koska hypotalamus on hyvin läheisessä yhteydessä aivolisäkkeeseen, on tärkeää huomata, että aivolisäkkeen ja nikotiinin vuorovaikutusta koskevissa kokeissa havaittiin lopulta, että oksitosiinia vapautuu erikseen vasopressiinista ja että nikotiini aiheuttaa nimenomaan jälkimmäisen vapautumisen lisääntymistä. Tämä tieto oli merkittävä ihmiskunnan kannalta - tämä selitti epäselvät vaikutukset: nikotiinin karotisensisäiseen tai laskimonsisäiseen antoon liittyi verenpaineen nousu, ja pienten annosten intraspinaaliseen antoon liittyi sen lasku, palaamme näihin vaikutuksiin artikkelin seuraavassa osassa.
Nikotiinin "perifeeriset" vaikutukset.
Tiedetään, että nikotiini aktivoi sympaattista järjestelmää, ja yleensä kaikki seuraavat tapahtumat ovat ennakoitavissa: verenpaine nousee, syke nousee, liikkuvuus ja ahdistuneisuus lisääntyvät lisämunuaisten tuottamien glukokortikoidien vuoksi. Samaan aikaan glukokortikoideilla on ominaisuus säädellä tulehdusta ja immuunivastetta. Ne lisäävät neutrofilopoieesia ja lisäävät neutrofiilisten granulosyyttien pitoisuutta veressä. Ne myös tehostavat luuytimen neutrofiilisolujen kehittymisvasteiden vastetta kasvutekijöille G-CSF ja GM-CSF sekä interleukiineille, vähentävät pahanlaatuisten kasvainten säteilyn ja kemoterapian vahingollista vaikutusta luuytimeen ja vähentävät näiden vaikutusten aiheuttamaa neutropenian astetta. Tämän vuoksi glukokortikoideja käytetään laajalti lääketieteessä kemoterapian ja sädehoidon aiheuttaman neutropenian sekä leukemioiden ja lymfoproliferatiivisten sairauksien hoidossa. Tämä ei kuitenkaan ole loppu: asetyylikoliini on sympaattisen järjestelmän preganglioninen välittäjäaine, joka aiheuttaa adrenaliinin vapautumisen ja sen sympaattiset vaikutukset. Ne estävät erilaisten kudosta tuhoavien entsyymien - proteaasien ja nukleaasien, matriksin metalloproteinaasien, hyaluronidaasin, fosfolipaasi A2:n ja muiden - toimintaa, estävät prostaglandiinien, kiniinien, leukotrieenien ja muiden tulehdusvälittäjäaineiden synteesiä arakidonihaposta. Ne myös vähentävät kudosesteiden ja verisuonten seinämien läpäisevyyttä, estävät nesteen ja proteiinien erittymistä tulehduskeskukseen, leukosyyttien siirtymistä keskukseen (kemotaksia) ja sidekudoksen lisääntymistä keskuksessa, stabiloivat solukalvoja, estävät lipidiperoksidaatiota, vapaiden radikaalien muodostumista tulehduskeskuksessa ja monia muita prosesseja, jotka vaikuttavat tulehduksen kehittymiseen. Immunostimuloivien tai immunosuppressiivisten vaikutusten ilmeneminen riippuu glukokortikoidihormonien pitoisuudesta veressä. Tosiasia on, että T-suppressoreiden osapopulaatio on huomattavasti herkempi matalien glukokortikoidipitoisuuksien masentaville vaikutuksille kuin T-auttajien ja T-tappajien sekä B-solujen osapopulaatiot.
On myös syytä mainita, että koska nikotiinilla on erityinen verisuonia supistava vaikutus, jotkin ongelmat voivat liittyä suoraan sikiön riittämättömään verenkiertoon raskaana olevilla naisilla. Raskauden aikaisen tupakoinnin ja lapsen lihavuuden kehittymisen välillä on yhteys keskimäärin 9 vuoden iässä. Ei tiedetä, johtuuko tämä nikotiinin vaikutuksesta kehittyvään hypotalamukseen ja sen seurauksena hormonitoiminnan häiriöistä, mutta toistaiseksi tämä hypoteesi on yleisin. Vahvistettu esimerkki nikotiinin endokrinologisesta vaikutuksesta nimenomaan sikiöön (kaikissa esitetyissä kokeissa raskaana oleville/ imettäville naisille ruiskutetaan nikotiinisuoloja eri tavoin) voi olla se, että se aiheuttaa häiriöitä sikiön lisäkilpirauhassolujen toiminnassa yhdessä kilpirauhassolujen aktiivisuuden lisääntymisen kanssa. Yhdessä sekä äidin että sikiön sympaattisen järjestelmän aktivoitumisen kanssa se voi selittää, miksi nikotiinille altistuneiden äitien lapset ovat usein hyperaktiivisia, oikukkaita ja ärtyisiä. Tämä vaikutus pysyy ilmeisenä rotilla ensimmäisen elinkuukauden aikana, mutta lisätutkimuksia ei ole tehty.
Varhaisessa iässä ilmenevään hyperaktiivisuuteen liittyy muitakin ongelmia: hermoston promoottoritoimintojen toiminta estyy; lapsi itkee liikaa, sitten hänestä tulee apaattinen ja letarginen; kalpeus; vakavissa tapauksissa lapsella on unen puute; viivästynyt muisti ja oppimisongelmat (hyperaktiivisuuden tapaan myös lasten astman katsotaan olevan nikotiinin aiheuttama. Sitä esiintyy kuitenkin myös niiden äitien lapsilla, jotka ovat kokeneet stressiä raskauden aikana).
Lisäksi nikotiini aiheuttaa dopaminergisten neuronien ja dopamiinireseptorien määrän lisääntymistä raskaudenaikana, mikä ei ole myönteinen tapahtuma sikiölle: syntymän jälkeen, ennemmin tai myöhemmin (imetyksen aikana ja sen lopettamisen jälkeen, kun äidin nikotiinin käyttö jatkuu), sen saanti loppuu, dopamiinin määrä vähenee, ja tämä olisi haitallista kaikille osapuolille. Nikotiinille altistuneet äidit synnyttävät lapsia, joiden ruumiinpaino on pienentynyt. Mutta tämä ei ole yhtä mielenkiintoista kuin se, että heillä on myös lisääntynyt TGF-β:n ja typpioksidin - tulehduksen merkkiaineiden - pitoisuus. Typpioksidia vapautuu oletettavasti artikkelissa käsitellyn mekanismin avulla. Myöhäisiin seurauksiin kuuluu myös se, että "nikotiinin käyttäjien" jälkeläiset muodostavat todennäköisemmin hypertensiivisen fenotyypin: synnytystä edeltävä altistuminen nikotiinille aktivoi DNA-metylaatiomekanismin, joka säätelee angiotensiini-II-reseptorigeenien (AT-1aR, mutta ei AT-1bR) ilmentymistä.
Nikotiinin käytöstä johtuva oksidatiivinen stressi ja apoptoosi.
Savukkeen savussa on typpi- ja hiilimonoksideja sekä paljon muita aineita (joukossa on vain aineita syöpää aiheuttavien aineiden luettelosta). On myös hartseja, jotka eivät yksinkertaisesti salli kaasujen vaihtoa keuhkoissa normaalisti. Apoptoosi tapahtuu erityisesti aktiivisten happimuotojen aiheuttaman kaspaasi-3:n aktivoitumisen vuoksi; tätä kaskadia muuten estetään onnistuneesti askorbiinihapolla. Nikotiini itsessään ei ole syöpää aiheuttavien aineiden luettelossa, eikä se ainoastaan aiheuta apoptoosia, vaan se myös estää sitä. Sillä on enemmän sytoprotektiivinen vaikutus, erityisesti neuroneihin. Tupakointi itsessään on eräänlainen immunosuppressiivinen tekijä, ja tukahduttamalla immuunivastetta riski erilaisten kasvainten kehittymiselle kasvaa.
Dysplasiaprosessit kehittyvät potilailla, joilla on tupakointihistoria, koska hartsit asettuvat keuhkoputkien seinämiin, keuhkorakkuloihin, kaasunvaihto vaikeutuu - ja sitten solut alkavat lisääntyä. Lisäksi on olemassa tutkimus, joka osoittaa, että jos henkilö jatkaa tupakointia kemoterapian/sädehoidon aikana, hoidon tehokkuus heikkenee merkittävästi nikotiinin aiheuttaman resistenssin vuoksi. Tukahduttamalla immuunijärjestelmää nikotiini ja muut tupakanpolttotuotteet lisäävät riskiä jo olemassa olevien syöpäsolujen lisääntymiselle, missä tahansa ne ovatkin. Lisäksi kasvainsolut elävät pääasiassa glykolyysistä, joten verisuonten supistuminen aiheuttaa elimen hypoksiaa, sen toiminnan heikkenemistä, kun taas syöpäsolut viihtyvät siellä. Yleisin syöpä tupakoitsijoilla on keuhkosyöpä, koska sinne laskeutuu nikotiinin lisäksi tärkeimmät palamistuotteet.
Muun muassa nikotiinin vaikutus immuunijärjestelmään kiinnostaa suuresti. Aiheesta löytyy erilaisia lausuntoja, jotka voivat helposti hämmentää. Yritetään selvittää asiaa nikotiini vähentää systeemistä immuniteettia, mutta nostaa paikallista immuniteettia - esimerkiksi nikotiinia käytetään Crohnin tautiin, eli Clostridium Difficile -myrkyn aiheuttamaan paksusuolen tulehdukseen (mutta ei ileiittitulehdukseen), nostamalla IL-4:n, substanssi P:n ja muiden pro-inflammatoristen peptidien määrää. Mutta palovammojen tapauksessa se vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien määrää, joita muodostuu liikaa lämpövammoissa (tarkoitamme kontrolliryhmiä, joilla oli palovammoja vähintään 30 prosentilla kehon pinta-alasta, joten pro-inflammatorinen reaktio oli luonteeltaan systeeminen). Tollin kaltaisilla reseptoreilla on tärkeä rooli sepsiksen kehittymisessä, ja nikotiinin (400 µg/kg) vatsansisäisellä annostelulla havaittiin, että se estää näitä reseptoreita a7nAchR:n kautta aktivoimalla fosfoinositidi-3-kinaasia. Tosin siitä, onko tämä hyvä vai huono asia infektion yhteydessä, voidaan kiistellä. Saman a7nAchR:n avulla se yllättäen vähentää lihavuuden kulkua.
Lisäksi tupakoivilla diabeetikoilla/lihavilla on harvemmin haavainen paksusuolen tulehdus, joka myös ilmenee paikallisen tulehduksen seurauksena. Samalla anti-inflammatorisella tavalla α7nAchR:n kautta se suojaa munuaisia iskemialta vähentämällä tuumorinekroositekijä alfan ja erilaisten kemokiinien määrää sekä estämällä neutrofiilien infiltraatiota. Tästä huolimatta kysymys sellaisten lasten syntymästä, joilla on lisääntynyt tulehdusmerkkien pitoisuus, on edelleen avoin.
Mitä tulee genetiikkaan, nykyiset tiedot osoittavat, että nikotiini voi säädellä eri toimintoihin osallistuvien geenien / proteiinien, kuten ERK1/2, CREB ja C-FOS, ilmentymistä ja myös muokata joitakin biokemiallisia reittejä, esimerkiksi mitogeenin - aktivoidun proteiinikinaasi A:n (MARK), fosfatidylinositolifosfataasin signaloinnin, signaloivan kasvutekijän ja ubikitiini-proteasomipolkujen kanssa. Kolme nikotiiniriippuvuuteen liittyvää geeniä ovat estrogeenireseptori 1 (ESR1), arrestiini beeta 1 (ARRB1) ja ARRB2. ESR1 on spesifisenä ydinsukupuolihormonireseptorina laajalti levinnyt keskiaivojen dopaminergisiin neuroneihin, ja se voi moduloida aivojen palkitsemisjärjestelmän välittäjäaineiden vapautumista. Lisäksi ESR1:llä on myös tärkeä rooli apoptoosiprosessissa. ARRB1:tä ja ARRB2:ta käytetään laajalti rakennusproteiineina. Ne voivat säädellä useita solunsisäisiä signaaliproteiineja, jotka osallistuvat solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen, ja niillä on kriittinen rooli nikotiinin mitogeenisissä ja anti-apoptoottisissa ominaisuuksissa. Kokeet suoritettiin rotilla, jotka altistuivat nikotiinille, ja sitten sen saannin äkillinen lopettaminen (3,2 mg / kg / päivä, 14 päivää): ehjät naaraat osoittivat ahdistusta ja CRF-, UCN- ja DRD1-geenien ilmentymisen lisääntymistä. Nikotiinin antamisen aikana ehjät naaraat osoittivat CRF-R1-, CRF-R2-, Drd3-, Esr2-geenien ilmentymisen vähenemistä ja CRF-BP:n lisääntymistä. Tätä tuloskuviota ei ollut naisilla, joilla oli tehty munasarjojen poisto.
Nämä prosessit paikallistuvat nucleus accumbensiin. Toisin sanoen, kun nikotiinin antaminen lopetettiin, stressiin liittyvät geenit aktivoituivat nucleus accumbensissa. Suhde nikotiiniin määräytyy myös melko merkittävästi yhden nukleotidin polymorfismin perusteella rs16969968-geenissä, joka koodaa asetyylikoliinireseptorin α5-alayksikköä. Koehenkilöitä pyydettiin polttamaan säännöllisesti savukkeita, jotka sisälsivät nikotiinia (0,60 mg) ja lumelääkettä (<0,05 mg). Homotsygootit, jotka kantoivat analysoitua alleelia (G: G), osoittivat merkittävästi pienentynyttä puhallustilavuutta, kun taas polymorfisten alleelien (A: G tai A: A) kantajat hengittivät vastaavan määrän sekä lumelääkettä että oikeita savukkeita. Saadut tiedot viittaavat siihen, että savukkeen määrä voi olla hyödyllisempi objektiivinen fenotyyppinen kriteeri kuin savukkeiden määrä päivässä.
Koska nikotiinilla on suora vaikutus keskushermostoon, ihmiset alkoivat etsiä syytä, ja he löysivät sen. Eikä edes yhtä. Ubiikki geneetikoilla oli myös oma roolinsa: lähestyessään tilannetta omalta puoleltaan he löysivät paljon useamman kuin yhden geenin, joka liittyy nikotiiniriippuvuuden kehittymiseen. Molekyylibiologit eivät jääneet jälkeen - he löysivät huomionsa kohteet sekä keskushermostosta että sen ulkopuolelta.
Yksi suosituimmista syistä on nikotiinin samankaltaisuus asetyylikoliinin kanssa. Useimmat keskushermoston nAChR:t sijaitsevat presynaptisesti ja säätelevät asetyylikoliinin, dopamiinin, serotoniinin, glutamaatin, gamma-aminovoihapon (GABA) ja noradrenaliinin vapautumista. nAChR:t voivat sijaita myös postsynaptisesti, esimerkiksi ventraalisen tegmentaalisen alueen (VTA) dopaminergisissä neuroneissa. Kaksi yleisimmin aivoissa ilmentyvää nAChR:ää ovat α4β2- tai α7-nAChR:t. Ventraalisen tegmentaalisen alueen dopaminergisissä neuroneissa sijaitsevien α4β2-nAChR:ien stimulaatio kääntää niiden välittäjäainetuotannon toonisesta tilasta faasiseen tilaan. Tämä tapahtuma johtaa esimerkiksi dopamiinin vapautumisen lisääntymiseen sekä viereisissä ytimissä että ventraalisella tegmentaalisella alueella, joka on mesokortikaalisten ja mesolimbisten dopamiinireittien alku. Ventraalinen tegmentaalinen alue on laajalti mukana palkitsemisjärjestelmissä, tai pikemminkin se on monien hermoratojen rypäs.
Hippokampus.
Hippokampus on osa limbistä järjestelmää. Se osallistuu tunteiden muodostumiseen, tarkkaavaisuuden säilyttämiseen, lyhytaikaisen muistin tallentamiseen ja sen muuntamiseen pitkäkestoiseksi muistiksi. Se muodostaa myös avaruudellisen muistin, jonka ansiosta suunnistamme paremmin maastossa ja löydämme lyhimmän reitin määränpäähämme. Samalla se suorittaa päinvastaisia tehtäviä: unohtamista, tarpeellisen tiedon suodattamista tarpeettomasta. On syytä mainita, että yksi Alzheimerin taudin varhaisista diagnostisista merkeistä on hippokampuskudoksen tilavuuskato. Tämä kaunis rakenne ilmentää suuria määriä nAchR-reseptoreita (synaptinen plastisuus ja hippokampuksen pitkäaikainen aktiivisuus liittyvät niiden aktivoitumiseen): nikotiinin vaikutus näihin reseptoreihin jäljittelee normaalin välittäjäaineen vaikutusta. Hippokampus vastaanottaa kolinergisiä afferentteja projektioita hammaslohkareesta, tyvitumakkeista, frenulumista (habenula) ja tegmentaalisesta alueesta. Lisäksi osoitetaan, että hippokampuksessa ilmentyvät glukokortikoidireseptorit sekä koko joukko metabotrooppisia glutamaattireseptoreita, jotka on jaettu AMPA- ja NMDA-reseptoreihin niiden vaikutuksen mukaan sekä eksitotoksisuuteen kohdistuvan vaikutuksen mukaan kolmeen ryhmään: ensimmäinen ryhmä - mGlu1, mGlu5; toinen ryhmä - mGlu2, mGlu3; kolmas ryhmä - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Näiden reseptoreiden stimulaatiolla on hermosoluihin jännittävä vaikutus, lisäksi Ca2+-pitoisuus lisääntyy. Ionotrooppisten glutamaatti AMPA- ja NMDA-reseptorien tiheys on siellä vielä suurempi. On mielenkiintoista, että metabotrooppiset reseptorit säätelevät ionotrooppisten reseptorien toimintaa, aktivoivat solunsisäisiä signaalikaskadeja, jotka johtavat muiden proteiinien, esimerkiksi ionikanavien, muuttumiseen. Tämä voi lopulta muuttaa synapsien herätettävyyttä esimerkiksi estämällä neurotransmissiota tai moduloimalla tai jopa indusoimalla postsynaptisia reaktioita: ensimmäinen ryhmä lisää NMDA-reseptorien aktiivisuutta ja eksitotoksisuuden riskiä, ryhmät 2 ja 3 estävät näitä prosesseja. Eksitotoksisuus on patologinen prosessi, joka johtaa hermosolujen vaurioitumiseen ja kuolemaan sellaisten välittäjäaineiden vaikutuksesta, jotka voivat hyperaktivoida NMDA- ja AMPA-reseptoreita. Samalla liiallinen kalsiumin saanti soluun aktivoi useita entsyymejä (fosfolipaaseja, endonukleaaseja, proteaaseja), jotka tuhoavat sytosolisia rakenteita. Liiallinen kalsiumin saanti johtaa myös solujen apoptoosin käynnistymiseen, jolla on epäilemättä merkitystä erilaisten neurodegeneratiivisten sairauksien patogeneesissä.
Lisäksi hippokampus ilmentää ensimmäisen tyypin oreksiinireseptoreita (OX1) (hypotalamuksen erittämiin oreksiineihin, joilla on yksi keskeisistä rooleista unen/valverytmin ja myös yleisen aineenvaihdunnan säätelyssä) sekä leptiini-reseptoreita, joten niitä kuvataan hypotalamuksen yhteydessä. On olemassa teoksia, jotka osoittavat, että akuutti ja krooninen nikotiinin saanti parantaa työmuistia, ja reseptorien salpaaminen päinvastoin heikentää tiedon omaksumista ja muistamista koehenkilöillä. Näiden havaintojen lisäksi jotkin Alzheimerin taudin kognitiiviset oireet paranevat asetyylikoliiniesteraasin estäjien kliinisellä käytöllä. Kohonneet nikotiinipitoisuudet eivät kuitenkaan vaikuta selektiivisesti nAChR-reseptoreihin, ja on näyttöä siitä, että molemmat (nikotiini- ja muskariini-) reseptorit osallistuvat oppimis- ja muistiprosesseihin.
MRNA:n hybridisoinnilla havaittiin, että α7- ja β2-alayksiköitä ilmentyy enemmän kuin muita, vaikka kaikkia alayksikkötyyppejä esiintyy yleisesti ottaen. Samalla niiden ilmentyminen on suurempaa interneuroneissa, mutta useimmat pyramidit osoittautuvat kuitenkin näitä alayksiköitä suuresti osoittaviksi. Tämä on tärkeää, koska juuri nAChR:ien koostumus sanelee niiden farmakologiset ominaisuudet ja määrittää kalvopotentiaalin muutosten kulun, mukaan lukien solunsisäisen Ca2+:n muutosten suhteellinen suuruus. Kalsiumin virtaus ulkopuolelta stimuloi sen vapautumista solunsisäisistä varastoista. Tämä on nikotiinin rooli välittäjäaineen vapautumisen säätelijänä ja tarvittaessa vahvistajana. Vaikka nAChR:t ovat ionikanavia sekä Na+:lle että K+:lle, juuri solunsisäisen kalsiumin pitoisuuden nousu vaikuttaa välittäjäaineiden vapautumiseen: glutamaatin määrä kasvaa, GABA:n määrä vähenee ja adrenaliinin määrä kasvaa.
Mielenkiintoista on, että nikotiinin aiheuttaman presynaptisen glutamaatin vapautumisen ja postsynaptisen depolarisaation (pelkän nikotiinin kautta) yhdistelmä antaa solunsisäisen kalsiumkonsentraation vakaan ja suuren nousun, joka antaa tunnetun synaptisen plastisuuden.
Postsynaptisessa neuronissa ilmentyvät muun muassa ionotrooppiset glutamaatti AMPA- ja NMDA-reseptorit. C1-alueen hippokampussynapsien NMDA-riippuvaisen pitkäaikaisen potentiaation (LTP) kaksi muotoa voidaan luokitella niiden herkkyyden perusteella proteiinikinaasi A:n (PKA) estäjille. PKA:n tasolla on keskeinen rooli hippokampuksen vastuulla olevan pitkäkestoisen muistin muodostumisessa. Nikotiinin muistinmuodostukseen kohdistuvan vaikutuksen molekyylimekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty, mutta joitakin johtopäätöksiä on tehty: lyhytaikaisen muistin arvioidaan olevan enintään 2 tuntia harjoittelun jälkeen, pitkäkestoinen muisti ylittää 4. Muistinmuodostuksen molekyylimekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty. Kun nikotiinille altistuttiin, PKA:n taso mitattiin siis eri aikaväleillä, ja kävi ilmi, että se ei juuri muuttunut lähtötasosta 2-3 tuntiin. Mutta heti 4 tunnin jälkeen se nousi melko jyrkästi. Nousu todettiin myös 8 ja 24 tunnin kuluttua.
Proteiinikinaasi A:n tason riippuvuus nikotiinin antamisesta kuluneesta ajasta (vasen - takahippokampus, oikea - etummainen hippokampus). Kokeessa annettiin suolaliuosta ja nikotiinia: ST, NT - suolaliuoksen ja nikotiinin anto, jota seurasi harjoittelu, SH, NH - nikotiinin ja suolaliuoksen anto, jota seurasi ylläpito normaaliolosuhteissa.
Niinpä ehdotettiin, että nikotiini stimuloi pitkäkestoista muistia, vaikka ei olekaan kovin selvää, miten se tarkalleen ottaen tapahtuu: keskittyykö se lyhytaikaiseen muistiin, joka myöhemmin vahvistaa pitkäkestoista muistia, vai vaikuttaako se suoraan jälkimmäiseen. Yksi asia on varma - nikotiini tehostaa pitkäkestoisen muistin tietojen kertymistä, tallentamista ja toistamista. Tämä todistetaan myös mittaamalla solunulkoisesti säädeltyjen signaalikinaasien (ERK½) tasoa, joilla puolestaan on yksi tärkeimmistä rooleista muistin muodostumisessa, eikä niiden estäminen anna nikotiinin muokata hippokampusta, mikä jälleen kerran vahvistaa niiden roolin muistin muodostumisessa. Toistaiseksi kaikki selitykset johtavat siihen, että α4β2-reseptorit ilmentyvät suurina määrinä hippokampuksessa ja kuljettavat kalsiumia sisälle, mikä ei ainoastaan aiheuta depolarisaatiota, vaan toimii joissakin tapauksissa myös solunsisäisenä viestinviejänä, joka aktivoi PKA:n ja ERK½:n käsittäviä signalointireittejä, mikä johtaa edellä mainittuihin vaikutuksiin.
Siten kiihottavan signaalin välittämistä seuraa solunsisäisen kalsiumin nousu, joka tehostaa kaikkia hippokampuksen toimintoja. Nikotiinin rooli kognitiivisten prosessien moduloinnissa määräytyy myös gammataajuisten värähtelyjen indusoimisen perusteella aivokuorella (30-80 Hz) nikotiinireseptorien kautta. Samanlainen vaikutus saadaan kainaattireseptorien aktivoinnilla: tämä korreloi oppimisen, muistin ja tarkkaavaisuuden paranemisen kanssa. Samaan aikaan D3-reseptorien stimulointi dopamiiniin estää tätä rytmiä. Ja yleisesti ottaen niiden stimulaatio toimii "päinvastoin kuin" asetyylikoliini, mikä aiheuttaa kognitiivista masennusta, työmuistin heikkenemistä, ja sitä epäillään yleisesti yhdeksi Alzheimerin taudin, skitsofrenian ja Parkinsonin taudin syyksi. Näiden reseptorien antagonisteja käytetään joissakin tapauksissa antipsykoottisina lääkkeinä.
NAChR:n lisäksi hippokampuksessa ilmentyvät glukokortikoidireseptorit: nikotiini aktivoi sympaattisen järjestelmän, sen vaikutuksesta lisämunuaiset aktivoituvat, jolloin ne vapauttavat pahamaineisia glukokortikoideja. Niiden tunnettujen tehtävien, kuten verenpaineen, verensokerin ja sykkeen nousun, lisäksi on mielenkiintoisempi vaikutus: glukokortikoidit lisäävät sydänlihaksen herkkyyttä katekoliamiineille, mutta samalla niillä on systeeminen vaikutus katekoliamiinireseptoreihin, joissa on lukuisia niiden ligandeja ja jotka estävät niiden desensitisaation. Kainaattireseptorit muodostavat natrium- ja kaliumioneille läpäiseviä ionikanavia. Kanavan läpi sekunnissa kulkevan natriumin ja kaliumin määrä (niiden johtavuus) on samanlainen kuin AMPA-reseptorin kanavilla. Kainaattireseptorin synnyttämien postsynaptisten potentiaalien nousu ja lasku tapahtuvat kuitenkin hitaammin kuin AMPA-reseptorin. Kainaattireseptoreilla on merkitystä erityisesti ekstrasynaptisilla kalvoilla, aksoneilla. Näiden ekstrasynaptisten reseptorien aktivoituminen johtaa toimintapotentiaalien helpottumiseen hippokampuksen sammaloituneissa kuiduissa ja interneuroneissa. Niiden aktivoituminen tapahtuu samalla tavalla kuin NMDA:n - nAChR:ien vaikutuksesta johtuva solunsisäisen kalsiumin taustan nousu, samoin kuin muiden ionotrooppisten glutamaattireseptoreiden yleensä, mikä luonnollisesti tekee neuronien toiminnasta "dynaamisempaa".
On olemassa näyttöä siitä, että tupakointi estää MAO:ta, mutta on kuitenkin osoitettu, että myös muut tupakanpolttotuotteet estävät sitä, vaikka ei olekaan selvää, mitkä niistä. Jos nikotiinia kuitenkin annetaan tupakoimalla, MAO:n esto on ilmeinen kummallakin tavalla. Näin ollen voidaan puhua vaikutuksesta myös metabotrooppisiin serotoniini- 5-HT4-reseptoreihin, joita on hippokampuksessa pieni määrä. Tarkemmin sanottuna meidän ei pitäisi puhua itse reseptoreista, vaan serotoniinin hajoamisen estämisestä, joka välitti sen vaikutukset. Hippokampuksessa sijaitsee myös monia kannabinoidireseptoreita. Jos haluamme tietää niistä enemmän, voimme viitata tutkimukseen, joka osoitti, että kannabinoidireseptorien aktivoituminen edistää asetyylikoliinin lisääntynyttä tuotantoa niissä neuroneissa, joissa ne ilmentyvät yhdessä - pääasiassa aivokuoressa, hippokampuksessa ja striatumissa. Näin ollen nikotiinin vaikutus aiheuttaa hippokampuksen neuronien eston vähenemisen. Säännöllinen altistuminen nikotiinille aiheuttaa myös reseptorien määrän lisääntymistä. Siksi, kun nikotiinin saanti lopetetaan, hippokampus masentuu. Seurauksena on keskittymiskyvyn ja tarkkaavaisuuden heikkeneminen, muistin heikkeneminen, mielialahäiriöt ja aineenvaihduntahäiriöt sekä uni- ja heräämiskierron häiriöt.
Prefrontaalinen aivokuori.
Selkäpuolen prefrontaalinen aivokuori on eniten yhteydessä aivojen alueisiin, jotka vastaavat tarkkaavaisuudesta, kognitiivisesta toiminnasta ja motorisista taidoista, kun taas ventraalinen prefrontaalinen aivokuori on yhteydessä aivojen alueisiin, jotka vastaavat tunteista. Mediaalinen prefrontaalinen aivokuori osallistuu hitaan aaltoliikkeen unen kolmannen ja neljännen vaiheen syntyyn (näitä vaiheita kutsutaan "syväksi uneksi"), ja sen surkastuminen liittyy syvän unen ja koko unen ajan suhteen vähenemiseen. Tämä aiheuttaa muistin konsolidoinnin heikkenemistä eli sen siirtymistä lyhytaikaisesta pitkäaikaiseen muistiin. Yksi prefrontaalisen aivokuoren perustehtävistä on henkisen ja motorisen toiminnan monimutkainen hallinta sisäisten tavoitteiden ja suunnitelmien mukaisesti. Sillä on merkittävä rooli monimutkaisten kognitiivisten rakenteiden ja toimintasuunnitelmien luomisessa, päätöksenteossa, sekä sisäisten että ulkoisten toimintojen, kuten sosiaalisen käyttäytymisen ja vuorovaikutuksen, valvonnassa ja säätelyssä.
Prefrontaalisen aivokuoren valvontatoiminnot ilmenevät ristiriitaisten ajatusten ja motiivien erottelussa ja niiden välisessä valinnassa, kohteiden ja käsitteiden erottelussa ja integroinnissa, tämän toiminnan seurausten ennustamisessa ja sen säätämisessä halutun tuloksen mukaisesti, tunteiden säätelyssä, tahdonalaisessa hallinnassa, huomion keskittämisessä tarvittaviin kohteisiin. Prefrontaalinen aivokuori on vahvasti yhteydessä limbiseen järjestelmään, vaikkei se aivan kuulu siihen: se on "rationaalisempi". Se lähettää kieltäviä signaaleja, jotka auttavat sitä pitämään limbisen järjestelmän hallinnassa. Toisin sanoen se määrittää mahdollisuuden ajatella rationaalisesti eikä vain tunteilla. Kun tämän aivoalueen aktiivisuus vähenee tai se vaurioituu, erityisesti sen vasemmassa osassa, prefrontaalinen aivokuori ei enää pysty vaikuttamaan kunnolla limbiseen järjestelmään, ja tämä voi aiheuttaa lisääntynyttä alttiutta masennukselle, mutta vain jos limbinen järjestelmä muuttuu hyperaktiiviseksi. Klassinen esimerkki tästä voivat olla potilaat, jotka ovat saaneet aivoverenvuodon aivojen vasemmassa otsalohkossa. Kuusikymmentä prosenttia näistä potilaista sairastuu vakavaan masennukseen ensimmäisen vuoden aikana aivohalvauksen jälkeen. Tältä osin on havaittu korrelaatio tupakoinnin ja masennuksen, tarkkaavaisuushäiriön ja vastaavien häiriöiden välillä. Prefrontaalisella aivokuorella on myös keskinäisiä yhteyksiä varren aktivoivaan järjestelmään, ja prefrontaalialueiden toiminta riippuu vahvasti aktivaatio/esto-tasapainosta. Prefrontaalisella aivokuorella on runsaasti asetyylikoliinireseptoreita, D4-, glutamaatti- ja GABA-reseptoreita. Tosiasia on, että prefrontaalinen aivokuori suorittaa monia monimutkaisia toimintoja, ne on koottava yhteen ja lajiteltava, joten glutamaattia tai asetyylikoliinia kannattaa aktivoida jossakin ja hidastaa niitä jossakin muualla.
Amygdala.
Yhteyksiensä vuoksi hypotalamuksen kanssa amygdala vaikuttaa endokriiniseen järjestelmään sekä lisääntymiskäyttäytymiseen. Amygdalan toiminnot liittyvät puolustuskäyttäytymisen, vegetatiivisten, motoristen, emotionaalisten reaktioiden, ehdollistetun refleksikäyttäytymisen motivaation tarjoamiseen. Ilmeisesti ne liittyvät suoraan ihmisen mielialaan, tunteisiin, vaistoihin ja mahdollisesti viimeaikaisten tapahtumien muistiin. Amygdala reagoi monilla ytimillään visuaalisiin, auditiivisiin, interoceptiivisiin, haju-, ihoärsytyksiin. Kaikki nämä ärsytykset vaikuttavat amygdalan ytimien toimintaan, eli amygdalan ytimet ovat moniaistisia. Ytimen reaktio ulkoisiin ärsykkeisiin kestää pääsääntöisesti enintään 85 ms, eli huomattavasti vähemmän kuin uuden aivokuoren reaktio tällaisiin ärsykkeisiin. Amygdalalla on tärkeä rooli tunteiden muodostumisessa.
Ihmisillä ja eläimillä tämä aivokuoren alapuolinen aivorakenne osallistuu sekä negatiivisten (pelko) että positiivisten tunteiden (mielihyvä) muodostumiseen, muistin muodostumiseen, erityisesti tuoreeseen ja assosiatiiviseen. Amygdalan toiminnan häiriöt aiheuttavat ihmisillä erilaisia patologisen pelon, aggression, masennuksen ja posttraumaattisen sokin muotoja. Amygdalassa on runsaasti glukokortikoidireseptoreita, ja siksi se on erityisen herkkä stressille. Ammalassa on myös delta (δ) opioidireseptoreita (DOP), jotka vastaavat analgesiasta, masennuslääkkeistä, fyysisestä riippuvuudesta, ja kappa-opioidireseptoreita (KOP), jotka aiheuttavat aforiaa, myoosia, ADH-tuotannon estoa. Kun opioidireseptori aktivoituu, adenylaattisyklaasi estyy, jolla on tärkeä rooli sekundaarisen cAMP-lähettimen (cAMP) synteesissä sekä ionikanavien säätelyssä. Potentiaaliriippuvaisten kalsiumkanavien sulkeutuminen presynaptisessa hermosolussa johtaa kiihottavien välittäjäaineiden (kuten glutamaatin) vapautumisen vähenemiseen. Ja kaliumkanavien aktivoituminen postsynaptisessa neuronissa johtaa kalvon hyperpolarisaatioon. Tämä vähentää neuronin herkkyyttä kiihdyttäville välittäjäaineille. Nikotiinin systeeminen anto aiheuttaa endogeenisten opioidien (endorfiinien, enkefaliinien ja dinorfiinien) vapautumisen.
Lisäksi nikotiinin systeeminen anto saa aikaan metioniini-enkefaliinin vapautumisen selkäytimen selkäytimen dorsaalisarvissa. Nikotiinilla on siis akuutteja neurofysiologisia vaikutuksia, mukaan lukien antinociceptiivinen vaikutus, ja sillä on myös kyky aktivoida hypotalamus-aivolisäke-lisämunuais-akselia (HPA). Sisäisen opioidijärjestelmän osallistumista analgesiaan välittävät α4β2- ja α7-nAChR:t, kun taas HGH-akselin aktivoitumista välittävät α4β2-, ei α7-akseli. Tämä saa tutkijat uskomaan, että nikotiinin vaikutukset endogeenisiin opioidijärjestelmiin välittyvät α7:n eikä α4β2:n kautta. Opioidireseptoriantagonisti naloksoni (NLX) aiheuttaa nikotiinivieroitusta toistuvan annostelun jälkeen, ja NLX:n aiheuttama nikotiinivieroitus estyy opioidireseptoriantagonistin käyttöönotolla. NLX:n aiheuttama nikotiinivieroitus estyy myös antamalla α7-antagonistia, mutta ei α4β2-antagonistia. Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tiedot osoittavat, että NLX:n aiheuttamaa analgesiaa ja fyysisen riippuvuuden kehittymistä välittävät endogeeniset opioidijärjestelmät a7 nAchRsF:n kautta. Glutamaatin AMPA-reseptorit sekä oksitosiinireseptorit, jotka aktivoivat amygdalan reseptoriensa kautta, ja itse amygdalan aktivoinnin tosiasia aiheuttaa samat vaikutukset: ahdistuksen vähentäminen ja sosiaalisen vuorovaikutuksen edistäminen, stimuloiva vaikutus. Mielenkiintoista on, että neuropeptidi Y:n reseptorit muokkaavat GABA- ja NMDA-reseptorien toimintaa, millä on viime kädessä jo mainittu stimuloiva vaikutus.
Amygdalassa on suuri tiheys D1-reseptoreita, jotka liittyvät G-proteiineihin ja aktivoivat adenylaattisyklaasia. Niillä on myös postsynaptinen inhibitio, joka on erinomainen "sulake" johtuen siitä, että amygdalan ylistimulaatio masennuksen ja kroonisen stressin olosuhteissa liittyy lisääntyneeseen ahdistuneisuuteen ja aggressiivisuuteen. Se johtuu juuri tunteiden muodostumisesta vastauksena nikotiinin antamiseen ja muistin, reaktioiden, refleksien muodostumiseen. Amygdalalla on tärkeä rooli nikotiiniriippuvuudessa ja sen vaikutusten välittämisessä.
Hypotalamus.
Viimeinen nikotiinin tärkeimmistä kohteista keskushermostossa on hypotalamus. Kosketus nikotiiniin aktivoi POMK-neuroneja, jotka Science-lehdessä julkaistun artikkelin mukaan vähentävät ruokahalua niiden aktivoitumisen kautta. Lisäksi POMK-neuronit osallistuvat edellä kuvattuihin kipua lievittäviin reaktioihin. Lisäksi nikotiini lisää neuropeptidi Y:n eritystä. Neuropeptidistä ei kuitenkaan ole kaikki selvää, mitä tarkastellaan jäljempänä. Hypotalamus ilmentää myös reseptoreita leptiinille, oreksiineille (OX2), ja lisäksi se erittää myös oreksiineja. Oreksiineillä (jotka tunnetaan myös nimillä hypokretiinit 1 ja 2) on merkitystä ruokahalun, unen ja riippuvuuden säätelyssä tietyistä huumaavista aineista. Jos oreksiineja on liian vähän, kehittyy narkolepsia ja lihavuus, vaikka ruokahalua saattaakin heikentää. Jos oreksiineja on liikaa, esiintyy päinvastoin unettomuutta ja ruokahaluttomuutta. Oreksiiniaktiivisuus liittyy myös aineenvaihduntaprosesseihin (lipolyysi), kohonneeseen verenpaineeseen ja jopa kuukautiskierron säätelyprosesseihin naisilla ja sertolisolujen geeniekspression säätelyyn miehillä. Ne näyttävät myös reagoivan veren glukoosipitoisuuteen.
On osoitettu, että krooninen nikotiinin käyttö lisää oreksiinien määrää, vaikka ei olekaan selvää, miten. Kirjoittajat tyytyvät siihen näkemykseen, että vaikutus tapahtuu α4β2-riippuvaisen mekanismin kautta, joka paljastui useammalla kuin yhdellä immunohistokemiallisella menetelmällä. Tärkein indikaattori oli nikotiinireseptorin MRNA-alayksiköiden taso. Henkilökohtaisesti olettaisin, että kaikki tämä johtuu oreksiinineuronien aktivoitumisesta (niitä ei muuten ole kovin paljon, vain muutama tuhat aivoja kohti, mutta niillä on kuitenkin projektioita muille tärkeille vyöhykkeille).
On syytä mainita, että nikotiinin saanti aiheuttaa noradrenaliinin vapautumisen hypotalamuksen paraventrikulaarisesta ytimestä. Muuten, sama asia tapahtuu samanaikaisesti amygdalassa NMDA-potentiaation ja typpioksidia sisältävien kaskadien kautta. Koska hypotalamus on hyvin läheisessä yhteydessä aivolisäkkeeseen, on tärkeää huomata, että aivolisäkkeen ja nikotiinin vuorovaikutusta koskevissa kokeissa havaittiin lopulta, että oksitosiinia vapautuu erikseen vasopressiinista ja että nikotiini aiheuttaa nimenomaan jälkimmäisen vapautumisen lisääntymistä. Tämä tieto oli merkittävä ihmiskunnan kannalta - tämä selitti epäselvät vaikutukset: nikotiinin karotisensisäiseen tai laskimonsisäiseen antoon liittyi verenpaineen nousu, ja pienten annosten intraspinaaliseen antoon liittyi sen lasku, palaamme näihin vaikutuksiin artikkelin seuraavassa osassa.
Nikotiinin "perifeeriset" vaikutukset.
Tiedetään, että nikotiini aktivoi sympaattista järjestelmää, ja yleensä kaikki seuraavat tapahtumat ovat ennakoitavissa: verenpaine nousee, syke nousee, liikkuvuus ja ahdistuneisuus lisääntyvät lisämunuaisten tuottamien glukokortikoidien vuoksi. Samaan aikaan glukokortikoideilla on ominaisuus säädellä tulehdusta ja immuunivastetta. Ne lisäävät neutrofilopoieesia ja lisäävät neutrofiilisten granulosyyttien pitoisuutta veressä. Ne myös tehostavat luuytimen neutrofiilisolujen kehittymisvasteiden vastetta kasvutekijöille G-CSF ja GM-CSF sekä interleukiineille, vähentävät pahanlaatuisten kasvainten säteilyn ja kemoterapian vahingollista vaikutusta luuytimeen ja vähentävät näiden vaikutusten aiheuttamaa neutropenian astetta. Tämän vuoksi glukokortikoideja käytetään laajalti lääketieteessä kemoterapian ja sädehoidon aiheuttaman neutropenian sekä leukemioiden ja lymfoproliferatiivisten sairauksien hoidossa. Tämä ei kuitenkaan ole loppu: asetyylikoliini on sympaattisen järjestelmän preganglioninen välittäjäaine, joka aiheuttaa adrenaliinin vapautumisen ja sen sympaattiset vaikutukset. Ne estävät erilaisten kudosta tuhoavien entsyymien - proteaasien ja nukleaasien, matriksin metalloproteinaasien, hyaluronidaasin, fosfolipaasi A2:n ja muiden - toimintaa, estävät prostaglandiinien, kiniinien, leukotrieenien ja muiden tulehdusvälittäjäaineiden synteesiä arakidonihaposta. Ne myös vähentävät kudosesteiden ja verisuonten seinämien läpäisevyyttä, estävät nesteen ja proteiinien erittymistä tulehduskeskukseen, leukosyyttien siirtymistä keskukseen (kemotaksia) ja sidekudoksen lisääntymistä keskuksessa, stabiloivat solukalvoja, estävät lipidiperoksidaatiota, vapaiden radikaalien muodostumista tulehduskeskuksessa ja monia muita prosesseja, jotka vaikuttavat tulehduksen kehittymiseen. Immunostimuloivien tai immunosuppressiivisten vaikutusten ilmeneminen riippuu glukokortikoidihormonien pitoisuudesta veressä. Tosiasia on, että T-suppressoreiden osapopulaatio on huomattavasti herkempi matalien glukokortikoidipitoisuuksien masentaville vaikutuksille kuin T-auttajien ja T-tappajien sekä B-solujen osapopulaatiot.
On myös syytä mainita, että koska nikotiinilla on erityinen verisuonia supistava vaikutus, jotkin ongelmat voivat liittyä suoraan sikiön riittämättömään verenkiertoon raskaana olevilla naisilla. Raskauden aikaisen tupakoinnin ja lapsen lihavuuden kehittymisen välillä on yhteys keskimäärin 9 vuoden iässä. Ei tiedetä, johtuuko tämä nikotiinin vaikutuksesta kehittyvään hypotalamukseen ja sen seurauksena hormonitoiminnan häiriöistä, mutta toistaiseksi tämä hypoteesi on yleisin. Vahvistettu esimerkki nikotiinin endokrinologisesta vaikutuksesta nimenomaan sikiöön (kaikissa esitetyissä kokeissa raskaana oleville/ imettäville naisille ruiskutetaan nikotiinisuoloja eri tavoin) voi olla se, että se aiheuttaa häiriöitä sikiön lisäkilpirauhassolujen toiminnassa yhdessä kilpirauhassolujen aktiivisuuden lisääntymisen kanssa. Yhdessä sekä äidin että sikiön sympaattisen järjestelmän aktivoitumisen kanssa se voi selittää, miksi nikotiinille altistuneiden äitien lapset ovat usein hyperaktiivisia, oikukkaita ja ärtyisiä. Tämä vaikutus pysyy ilmeisenä rotilla ensimmäisen elinkuukauden aikana, mutta lisätutkimuksia ei ole tehty.
Varhaisessa iässä ilmenevään hyperaktiivisuuteen liittyy muitakin ongelmia: hermoston promoottoritoimintojen toiminta estyy; lapsi itkee liikaa, sitten hänestä tulee apaattinen ja letarginen; kalpeus; vakavissa tapauksissa lapsella on unen puute; viivästynyt muisti ja oppimisongelmat (hyperaktiivisuuden tapaan myös lasten astman katsotaan olevan nikotiinin aiheuttama. Sitä esiintyy kuitenkin myös niiden äitien lapsilla, jotka ovat kokeneet stressiä raskauden aikana).
Lisäksi nikotiini aiheuttaa dopaminergisten neuronien ja dopamiinireseptorien määrän lisääntymistä raskaudenaikana, mikä ei ole myönteinen tapahtuma sikiölle: syntymän jälkeen, ennemmin tai myöhemmin (imetyksen aikana ja sen lopettamisen jälkeen, kun äidin nikotiinin käyttö jatkuu), sen saanti loppuu, dopamiinin määrä vähenee, ja tämä olisi haitallista kaikille osapuolille. Nikotiinille altistuneet äidit synnyttävät lapsia, joiden ruumiinpaino on pienentynyt. Mutta tämä ei ole yhtä mielenkiintoista kuin se, että heillä on myös lisääntynyt TGF-β:n ja typpioksidin - tulehduksen merkkiaineiden - pitoisuus. Typpioksidia vapautuu oletettavasti artikkelissa käsitellyn mekanismin avulla. Myöhäisiin seurauksiin kuuluu myös se, että "nikotiinin käyttäjien" jälkeläiset muodostavat todennäköisemmin hypertensiivisen fenotyypin: synnytystä edeltävä altistuminen nikotiinille aktivoi DNA-metylaatiomekanismin, joka säätelee angiotensiini-II-reseptorigeenien (AT-1aR, mutta ei AT-1bR) ilmentymistä.
Nikotiinin käytöstä johtuva oksidatiivinen stressi ja apoptoosi.
Savukkeen savussa on typpi- ja hiilimonoksideja sekä paljon muita aineita (joukossa on vain aineita syöpää aiheuttavien aineiden luettelosta). On myös hartseja, jotka eivät yksinkertaisesti salli kaasujen vaihtoa keuhkoissa normaalisti. Apoptoosi tapahtuu erityisesti aktiivisten happimuotojen aiheuttaman kaspaasi-3:n aktivoitumisen vuoksi; tätä kaskadia muuten estetään onnistuneesti askorbiinihapolla. Nikotiini itsessään ei ole syöpää aiheuttavien aineiden luettelossa, eikä se ainoastaan aiheuta apoptoosia, vaan se myös estää sitä. Sillä on enemmän sytoprotektiivinen vaikutus, erityisesti neuroneihin. Tupakointi itsessään on eräänlainen immunosuppressiivinen tekijä, ja tukahduttamalla immuunivastetta riski erilaisten kasvainten kehittymiselle kasvaa.
Dysplasiaprosessit kehittyvät potilailla, joilla on tupakointihistoria, koska hartsit asettuvat keuhkoputkien seinämiin, keuhkorakkuloihin, kaasunvaihto vaikeutuu - ja sitten solut alkavat lisääntyä. Lisäksi on olemassa tutkimus, joka osoittaa, että jos henkilö jatkaa tupakointia kemoterapian/sädehoidon aikana, hoidon tehokkuus heikkenee merkittävästi nikotiinin aiheuttaman resistenssin vuoksi. Tukahduttamalla immuunijärjestelmää nikotiini ja muut tupakanpolttotuotteet lisäävät riskiä jo olemassa olevien syöpäsolujen lisääntymiselle, missä tahansa ne ovatkin. Lisäksi kasvainsolut elävät pääasiassa glykolyysistä, joten verisuonten supistuminen aiheuttaa elimen hypoksiaa, sen toiminnan heikkenemistä, kun taas syöpäsolut viihtyvät siellä. Yleisin syöpä tupakoitsijoilla on keuhkosyöpä, koska sinne laskeutuu nikotiinin lisäksi tärkeimmät palamistuotteet.
Muun muassa nikotiinin vaikutus immuunijärjestelmään kiinnostaa suuresti. Aiheesta löytyy erilaisia lausuntoja, jotka voivat helposti hämmentää. Yritetään selvittää asiaa nikotiini vähentää systeemistä immuniteettia, mutta nostaa paikallista immuniteettia - esimerkiksi nikotiinia käytetään Crohnin tautiin, eli Clostridium Difficile -myrkyn aiheuttamaan paksusuolen tulehdukseen (mutta ei ileiittitulehdukseen), nostamalla IL-4:n, substanssi P:n ja muiden pro-inflammatoristen peptidien määrää. Mutta palovammojen tapauksessa se vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien määrää, joita muodostuu liikaa lämpövammoissa (tarkoitamme kontrolliryhmiä, joilla oli palovammoja vähintään 30 prosentilla kehon pinta-alasta, joten pro-inflammatorinen reaktio oli luonteeltaan systeeminen). Tollin kaltaisilla reseptoreilla on tärkeä rooli sepsiksen kehittymisessä, ja nikotiinin (400 µg/kg) vatsansisäisellä annostelulla havaittiin, että se estää näitä reseptoreita a7nAchR:n kautta aktivoimalla fosfoinositidi-3-kinaasia. Tosin siitä, onko tämä hyvä vai huono asia infektion yhteydessä, voidaan kiistellä. Saman a7nAchR:n avulla se yllättäen vähentää lihavuuden kulkua.
Lisäksi tupakoivilla diabeetikoilla/lihavilla on harvemmin haavainen paksusuolen tulehdus, joka myös ilmenee paikallisen tulehduksen seurauksena. Samalla anti-inflammatorisella tavalla α7nAchR:n kautta se suojaa munuaisia iskemialta vähentämällä tuumorinekroositekijä alfan ja erilaisten kemokiinien määrää sekä estämällä neutrofiilien infiltraatiota. Tästä huolimatta kysymys sellaisten lasten syntymästä, joilla on lisääntynyt tulehdusmerkkien pitoisuus, on edelleen avoin.
Mitä tulee genetiikkaan, nykyiset tiedot osoittavat, että nikotiini voi säädellä eri toimintoihin osallistuvien geenien / proteiinien, kuten ERK1/2, CREB ja C-FOS, ilmentymistä ja myös muokata joitakin biokemiallisia reittejä, esimerkiksi mitogeenin - aktivoidun proteiinikinaasi A:n (MARK), fosfatidylinositolifosfataasin signaloinnin, signaloivan kasvutekijän ja ubikitiini-proteasomipolkujen kanssa. Kolme nikotiiniriippuvuuteen liittyvää geeniä ovat estrogeenireseptori 1 (ESR1), arrestiini beeta 1 (ARRB1) ja ARRB2. ESR1 on spesifisenä ydinsukupuolihormonireseptorina laajalti levinnyt keskiaivojen dopaminergisiin neuroneihin, ja se voi moduloida aivojen palkitsemisjärjestelmän välittäjäaineiden vapautumista. Lisäksi ESR1:llä on myös tärkeä rooli apoptoosiprosessissa. ARRB1:tä ja ARRB2:ta käytetään laajalti rakennusproteiineina. Ne voivat säädellä useita solunsisäisiä signaaliproteiineja, jotka osallistuvat solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen, ja niillä on kriittinen rooli nikotiinin mitogeenisissä ja anti-apoptoottisissa ominaisuuksissa. Kokeet suoritettiin rotilla, jotka altistuivat nikotiinille, ja sitten sen saannin äkillinen lopettaminen (3,2 mg / kg / päivä, 14 päivää): ehjät naaraat osoittivat ahdistusta ja CRF-, UCN- ja DRD1-geenien ilmentymisen lisääntymistä. Nikotiinin antamisen aikana ehjät naaraat osoittivat CRF-R1-, CRF-R2-, Drd3-, Esr2-geenien ilmentymisen vähenemistä ja CRF-BP:n lisääntymistä. Tätä tuloskuviota ei ollut naisilla, joilla oli tehty munasarjojen poisto.
Nämä prosessit paikallistuvat nucleus accumbensiin. Toisin sanoen, kun nikotiinin antaminen lopetettiin, stressiin liittyvät geenit aktivoituivat nucleus accumbensissa. Suhde nikotiiniin määräytyy myös melko merkittävästi yhden nukleotidin polymorfismin perusteella rs16969968-geenissä, joka koodaa asetyylikoliinireseptorin α5-alayksikköä. Koehenkilöitä pyydettiin polttamaan säännöllisesti savukkeita, jotka sisälsivät nikotiinia (0,60 mg) ja lumelääkettä (<0,05 mg). Homotsygootit, jotka kantoivat analysoitua alleelia (G: G), osoittivat merkittävästi pienentynyttä puhallustilavuutta, kun taas polymorfisten alleelien (A: G tai A: A) kantajat hengittivät vastaavan määrän sekä lumelääkettä että oikeita savukkeita. Saadut tiedot viittaavat siihen, että savukkeen määrä voi olla hyödyllisempi objektiivinen fenotyyppinen kriteeri kuin savukkeiden määrä päivässä.
Last edited by a moderator: