Johdanto
Pentatsosiini, jota myydään muun muassa tuotenimellä Talwin, on kipulääke, jota käytetään keskivaikean tai voimakkaan kivun hoitoon. Sen uskotaan toimivan aktivoimalla (agonisoimalla) κ-opioidireseptoreita (KOR) ja μ-opioidireseptoreita (MOR). Sellaisenaan sitä kutsutaan opioidiksi, koska se tuottaa vaikutuksensa kipuun olemalla vuorovaikutuksessa opioidireseptorien kanssa. Kemiallisesti se luokitellaan bentsomorfaaniksi, ja sitä on kahtena enantiomeerinä, jotka ovat molekyylejä, jotka ovat toistensa täsmällisiä (ei-superimposable) peilikuvia. Se patentoitiin vuonna 1960 ja hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1964. Yleensä suun kautta otettavissa valmisteissa se yhdistetään naloksoniin, jotta estetään ihmisiä murskaamasta tabletteja, liuottamasta niitä liuottimeen (kuten veteen) ja ruiskuttamasta niitä huuman saamiseksi (koska suun kautta annettu naloksoni ei aiheuta opioideja kumoavia vaikutuksia, kun taas laskimoon tai lihakseen annostelulla on).
Laitteet ja lasitavarat:- 2 L ja 500 ml:n pyöreäpohjaiset pullot (RBF);
- magneettisekoitin, jossa on lämmitin;
- Lasisauva ja lastat;
- Retorttijalusta ja puristin laitteen kiinnittämistä varten;
- Laboratoriovaaka (0,1-200 g sopii);
- Refluksilauhdutin;
- Buchnerin pullo ja suppilo (Buchnerin suppilon sijasta voidaan käyttää Schott-suodatinta);
- 1 litran erotussuppilo;
- Rotovap-kone;
- Tyhjiölähde;
- Pasteur-pipetti;
- Vesihaute;
- 1 L x 1, 500 ml x 1, 250 ml x2, 100 ml x2 dekantterilasit.
Reagenssit:
- 42,2 g 2-fenyylikloorietaania (1);
- 35,7 g 3,4-lutidiinia (2);
- 36,3 g p-metoksibentsyylimagnesiumkloridia (4);
- 6,0 g 1-bromi-3-metyyli-2-buteenia (7);
- 14 g ammoniumkloridia (NH4Cl);
- 200 ml asetonia;
- 1,5 L Dietyylieetteriä (Et2O);
- ~2 L tislattua vettä;
- ~300 mL etanolia (EtOH);
- 3,9 g natriumboorihydridiä (NaBH4);
- 17,5 g fosforihappoa 85 % (H3PO4);
- ~50 g natriumhydroksidia;
- 9,1 g oksaalihappoa;
- 145 ml etikkahappoa (AcOH);
- 285 ml 62-prosenttista bromivetyhappoa (HBr);
- 800 ml Isopropyylialkoholia (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g natriumbikarbonaattia (NaHCO3);
- 125 ml dimetyylifomamidia (DMF);
- 5 ml suolahappoa (HCl) (25 ml aq. liuos);
- ~ 50 ml ammoniumhydroksidia (NH4OH).
2-Dimetyyliallyyli-5,9-dimetyyli-2′-hydroksibentsomorfaani:
Kiehumispiste: 403,5 °C 760 mm Hg:n paineessa;
Sulamispiste: 145,4-147,2 °C;
Molekyylipaino: 285,42 g/mooli;
Tiheys: 1,0 ± 0,1 g/ml;
CAS-numero: 359-83-1.
Menettely
1-Bentsyyli-3,4-dimetyylipyridiniumkloridi (3)42,2 g 2-fenyylikloorietaanin (1) ja 35,7 g 3,4-lutidiinin (2 ) liuoksen 100 ml:ssa asetonia annettiin seistä yön yli huoneenlämmössä 500 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa (RBF). Tuote (3) saatiin 81-89 %:n saantona kahdessa sadossa, m.p. 196-197°С.
1-Bentsyyli-2-(p-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini (5)
Grignard-reagenssi 36,3 g:sta p-metoksibentsyylikloridia (4) (käyttäen 3 L Et2O/moolia kytkennän vähentämiseksi) 600 ml:ssa lisättiin 32,8 g:aan (3 ) Et2O:ssa 2 L:ssa RBF:ää. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 1,5 tuntia refluksilauhduttimella ja kaadettiin NH4Cl-liuokseen 14 g H2O:ssa. Raaka bianisyyli poistettiin suodattamalla, Et2O-kerros erotettiin ja pestiin H2O:lla ja dihydropyridiini eristettiin raakajäännöksenä (57,5 g) poistamalla Et2O. Tämä pelkistettiin EtOH:ssa 3,9 g:lla NaBH4:ää H2O:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä ja EtOH poistettiin tyhjiössä. Vesifaasi uutettiin Et2O:lla ja jälkimmäinen uutettiin useissa erissä yhteensä 17,5 g:lla 85 % H3PO4:ää 400 ml:ssa H2O:ta. Kun happouutteisiin lisättiin ylimääräistä 35 %:n vesipitoista NaOH:ta, saatu öljy uutettiin Et2O:hon, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin 32,5 g raakaa emästä. Tämä lisättiin 9,1 g:aan oksaalihappoa 100 ml:ssa asetonia, jolloin saostui 31,2 g (5) oksaalista, jonka m.p. oli 153-158°С.
Grignard-reagenssi 36,3 g:sta p-metoksibentsyylikloridia (4) (käyttäen 3 L Et2O/moolia kytkennän vähentämiseksi) 600 ml:ssa lisättiin 32,8 g:aan (3 ) Et2O:ssa 2 L:ssa RBF:ää. Seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 1,5 tuntia refluksilauhduttimella ja kaadettiin NH4Cl-liuokseen 14 g H2O:ssa. Raaka bianisyyli poistettiin suodattamalla, Et2O-kerros erotettiin ja pestiin H2O:lla ja dihydropyridiini eristettiin raakajäännöksenä (57,5 g) poistamalla Et2O. Tämä pelkistettiin EtOH:ssa 3,9 g:lla NaBH4:ää H2O:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä ja EtOH poistettiin tyhjiössä. Vesifaasi uutettiin Et2O:lla ja jälkimmäinen uutettiin useissa erissä yhteensä 17,5 g:lla 85 % H3PO4:ää 400 ml:ssa H2O:ta. Kun happouutteisiin lisättiin ylimääräistä 35 %:n vesipitoista NaOH:ta, saatu öljy uutettiin Et2O:hon, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin 32,5 g raakaa emästä. Tämä lisättiin 9,1 g:aan oksaalihappoa 100 ml:ssa asetonia, jolloin saostui 31,2 g (5) oksaalista, jonka m.p. oli 153-158°С.
5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaani (6)
Seosta, jossa oli 53,8 g raakaa (5) -oksalaattia, 145 ml AcOH:ta ja 285 ml 62-prosenttista HBr:ää, refluksoitiin 22 tuntia 2 litran RBF:ssä, konsentroitiin tyhjiössä ja laimennettiin 800 ml:lla i-PrOH:ta. Lietettä sekoitettiin, konsentroitiin noin 250 ml:ksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Tuote otettiin EtOH:ssa ja saostettiin noin yhtä suurella määrällä Et2O:ta, jolloin saatiin 23,7 g (5 ) hydrobromidina, m.p. 259-262°S.
Seosta, jossa oli 53,8 g raakaa (5) -oksalaattia, 145 ml AcOH:ta ja 285 ml 62-prosenttista HBr:ää, refluksoitiin 22 tuntia 2 litran RBF:ssä, konsentroitiin tyhjiössä ja laimennettiin 800 ml:lla i-PrOH:ta. Lietettä sekoitettiin, konsentroitiin noin 250 ml:ksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Tuote otettiin EtOH:ssa ja saostettiin noin yhtä suurella määrällä Et2O:ta, jolloin saatiin 23,7 g (5 ) hydrobromidina, m.p. 259-262°S.
2-Dimetyyliallyyli-5,9-dimetyyli-2′-hydroksibentsomorfaani (pentatsosiini) (8)
Sekoitettua seosta, jossa oli 9,7 g 5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania (6), 6,0 g 1-bromi-3-metyyli-2-buteenia (7), 5,0 g natriumbikarbonaattia ja 125 ml dimetyylifomamidia (DMF), sekoitettiin takaisinvirtauksessa 4,5 tuntia 500 ml:ssa RBF:ssä, jossa oli takaisinvirtauskondensaattori. Reaktioseos suodatettiin ja suodatinkakku pestiin etanolilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, ja tuote liuotettiin eetteriin ja suodatettiin pienestä määrästä liukenematonta ainesta. Eetterikerros uutettiin 5 ml:lla suolahappoa 20 ml:ssa vettä. Laimennetun ammoniumhydroksidin lisääminen vesifaasiin sai saostettua 10,6 g raakatuotetta (8), m.p. 128-139°С. Kahdella uudelleenkiteytyksellä vesipitoisesta metanolista saatiin 8,2 g, m.p. 145-148°S. Toisessa kokeessa, joka tehtiin kaksi kertaa samassa mittakaavassa, saatiin 18,2 g uudelleenkiteytynyttä ainetta.
Sekoitettua seosta, jossa oli 9,7 g 5,9-dimetyyli-2'-hydroksi-6,7-bentsomorfaania (6), 6,0 g 1-bromi-3-metyyli-2-buteenia (7), 5,0 g natriumbikarbonaattia ja 125 ml dimetyylifomamidia (DMF), sekoitettiin takaisinvirtauksessa 4,5 tuntia 500 ml:ssa RBF:ssä, jossa oli takaisinvirtauskondensaattori. Reaktioseos suodatettiin ja suodatinkakku pestiin etanolilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä, ja tuote liuotettiin eetteriin ja suodatettiin pienestä määrästä liukenematonta ainesta. Eetterikerros uutettiin 5 ml:lla suolahappoa 20 ml:ssa vettä. Laimennetun ammoniumhydroksidin lisääminen vesifaasiin sai saostettua 10,6 g raakatuotetta (8), m.p. 128-139°С. Kahdella uudelleenkiteytyksellä vesipitoisesta metanolista saatiin 8,2 g, m.p. 145-148°S. Toisessa kokeessa, joka tehtiin kaksi kertaa samassa mittakaavassa, saatiin 18,2 g uudelleenkiteytynyttä ainetta.
Last edited:
