Fenatsosiinin (Prinadol, Narphen) synteesi

[G.Patton]

Johdanto

Fenatsosiini (tuotenimet Prinadol, Narphen) on opioidianalgeettinen lääke, joka on sukua pentatsosiinille ja jolla on samanlainen vaikutusprofiili. Fenatsosiinin vaikutuksiin kuuluvat analgesia ja euforia, suurilla annoksilla myös dysforia ja hallusinaatiot, jotka todennäköisesti johtuvat κ-opioidi- ja σ-reseptoreihin kohdistuvasta vaikutuksesta. Fenatsosiini näyttää olevan paljon voimakkaampi analgeetti, jolla on vähemmän haittavaikutuksia kuin pentatsosiinilla, mikä johtuu todennäköisesti edullisemmasta μ/κ-sitoutumissuhteesta. Fenatsosiini on paljon voimakkaampi analgeetti kuin pentatsosiini ja muut bentsomorfaanisarjan lääkkeet, mikä johtuu todennäköisesti N-fenetyylisubstituutiosta, jonka tiedetään lisäävän μ-opioidiaktiivisuutta monissa opioidianalgeettien luokissa. Näin ollen fenatsosiinin teho analgeettisena lääkkeenä on nelinkertainen morfiiniin verrattuna.

Laitteet ja lasitavarat:

• 250 ja 100 ml:n pyöreäpohjaiset pullot;
• 50 ml:n kaksikauluksiset pyöreäpohjaiset pullot;
• magneettisekoitin;
• Buchnerin pullo ja suppilo (Buchnerin suppilon sijasta voidaan käyttää Schott-suodatinta) 100-500 ml;
• Lasisauva ja lastat;
• Retorttijalusta ja kiinnitin laitteen kiinnittämistä varten;
• Laboratoriovaaka (0,01-100 g soveltuu);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 dekantterilasit;
• Jäävesihaute;
• Pasteur-pipetti;
• Refluksilauhdutin;
• Erotussuppilo, 500 ml;
• Septum-korkki;
• Typpikupli, jossa on ilmapallo ~10-20 L (1 atm);
• Laboratorioluokan lämpömittari (-20 °C-200 °C), jossa on kolmikaulainen kolvisovitin;
• Dewar-kylpyamme (-78 asteen lämpötilaa varten) ja kuivajää (CO2);
• Flash-kromatografiasarja (kolonni ja silikageeli);
• Rotovap-laite;
• Tyhjiölähde.

Reagenssit.

• 3,4-lutidiini (1) 5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Dietyylieetteri (Et2O) 450 ml;
• 2-fenyylietyylibromidi (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Natriumboorihydridi (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Metanoli (MeOH) 100 ml;
• Tislattu vesi (H2O) 300 ml;
• Natriumsulfaatti (Na2SO4) vedetön ~100 g;
• Natriumkloridi ~50 g;
• Booritrifluoridieteraatti (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 ml, 4,91 mmol;
• sec-Butyllitium (s-BuLi) 1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-metoksibentsyylikloridi 0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol;
• Suolahappo 5 % (HCl);
• Natriumkarbonaatti (Na2CO3);
• Kloroformi (CHCl3) 140 ml;
• Heksaani ~200 ml;
• Etyyliasetaatti (EtOAc) ~200 ml;
• 48-prosenttinen bromivetyhappo (HBr) 10 ml;
• Ammoniumhydroksidi (NH4OH);
• Trietyyliamiini ~10 ml;

2′-Hydroksi-5,9-dimetyyli-2-fenetyyli-6,7-bentsomorfaani:
Kiehumispiste: 461,0 ± 45,0 °C 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 181-182 °C;
Molekyylipaino: 321,46 g/mooli;
Tiheys: 1,1 ± 0,1 g/ml;
CAS-numero: 127-35-5.

Menettely

N-(2-fenyylietyyli)-3,4-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini (3)

Jäässä jäähdytettyyn 3,4-lutidiiniliuokseen (1 ) (5 ml, 4,7 g, 44,5 mmol) kuivassa dietyylieetterissä (100 ml) lisättiin 2-fenyylietyylibromidia (2) (8,25 g, 44,5 mmol) ja saatua liuosta sekoitettiin 24 tuntia huoneenlämmössä 250 ml:n pyöreäpohjaisessa kolvissa. Saostunut pyridiniumsuola suodatettiin ja pestiin huolellisesti dietyylieetterillä. Tämän suolan (10 g, 40,1 mmol) jäässä jäähdytettyyn liuokseen 80-prosenttisessa vesipitoisessa metanolissa (100 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (2,98 g, 80 mmol) pieninä annoksina. Kun lisäys oli saatu päätökseen, liuosta kuumennettiin refluksissa 1 tunnin ajan. Metanoli poistettiin alennetussa paineessa ja jäljellä olevaan massaan lisättiin vettä (50 ml). Se uutettiin dietyylieetterillä (5 x 40 ml) ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin (3) vaaleankeltaisena nesteenä (6,5 g, 70 %), bp 110-115°S/4 Torr.

N-(2-fenyylietyyli)-2-(4'-metoksibentsyyli)-3,4-dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini (4)

Liekinkuivattuun 50 ml:n kaksikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka on varustettu sekoituspuikolla, septumikorkilla ja typpikuplilla, jäähdytettiin amiinin (3) (0,5 g, 2,35 mmol) liuos -78 °C:een typpi-ilmakehässä ja lisättiin BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 ml, 4,91 mmol). Sisältöä sekoitettiin 10 min ja s-BuLi (1,8 ml, 2,6 N, 4,70 mmol) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin 30 min. Reaktioseos sammutettiin p-metoksibentsyylikloridilla (0,72 g, 0,62 ml, 4,7 mmol). Kun 10 minuuttia oli sekoitettu -78 °C:ssa, lämpötilan annettiin nousta -30 °C:een 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen sisältö kaadettiin dietyylieetteriin (50 ml) ja uutettiin 5 %:n HCl:llä (4 x 10 ml). Yhdistetty hapan kerros tehtiin emäksiseksi kiinteällä Na2CO3:lla ja uutettiin kloroformilla (3 x 20 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä, suolavedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja jäännösöljy tehtiin kolonnikromatografialla silikageelin päällä. Eluointi heksaani-etyyliasetaatilla (6:4) antoi a-alkyloidun amiinin (3) (0,49 g, 64 %) viskoosina nesteenä.

(+/-)-fenatsosiini (5)

Amiinin (4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) ja 48-prosenttisen HBr:n (10 ml) reaktiota kuumennettiin 135 °C:ssa 24 tunnin ajan 100 ml:n pyöreäpohjaisessa kolvissa. Jäähdytetty liuos laimennettiin vedellä (20 ml) ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Seos uutettiin kloroformilla (4 x 20 ml) ja yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin päällä. Eluointi heksaani-etyyliasetaatti-trietyyliamiini (60:35:5) antoi (+/-)-fenatsosiinia (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Tämä voisi itse asiassa olla hyvä synteesi, koska reagenssi näyttää helposti hankittavalta hmmm