Olen ladannut PDF-tiedoston julkaisusta, ja tämän viestin tarkoituksena on tarkastella joitakin keskeisiä tietoja, jotka koskevat bentsosynteesin salakemistiä. Suoritin tänään koesarjan, johon kuului nordiatsepaamin uudelleenkristallisointi metanoliin ja etanoliin. Yritin keskikokoista erää suosittua alpratsolaamin synteesireittiä, mutta keskityin nordiatsepaamin synteesiosuuteen.
Osa I: Pieni raportti tämänpäiväisestä erästä, johon liittyi ongelma, joka oli ratkaistava.
Synteesimenetelmä:
"Klooriasetyylikloridia (316 ml) lisättiin pisaroittain 500 ml:n dekantterilasiin, joka sisälsi 2-amino-5-klooribensofenonia (62,68 g). Lisäys tapahtui huoneenlämmössä, ja 45 minuutin kuluttua kaikki 2-amino-5-kloori-bentsofenoni liukeni. Kun reaktio oli päättynyt, seokseen lisättiin NH4OAc (62 g, 3 mmol) ja K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) huoneenlämmössä liuotinvapaassa tilassa ja sekoitettiin 2,5 tuntia. 2,5 tunnin kuluttua lisättiin 100 ml vettä ja kiinteät aineet suodatettiin pois. Tämän jälkeen kiinteät aineet trituroitiin 2 L:n pullossa vedellä, suodatettiin ja kuivattiin tyhjiöuunissa 60 C:ssa 3 tunnin ajan.".
Alkuperäinen menettely on hyvin pienimuotoinen (he aloittavat 0,213 g 2-amino-5-kloori-bentsofenonia ja 1,2 ml klooriasetyylikloridia. Nyt virhekohta, jonka tein (merkitty lihavoituna). Lisäsin NH4OAc:n ensin, eikä ongelmia ilmennyt. Kun lisäsin K2CO3:n, ongelmat alkoivat. Alkuperäisessä menettelyssä ei mainittu, että K2CO3:n lisääminen olisi tehtävä HITAASTI (en lisännyt sitä kerralla, mutta minun olisi pitänyt lisätä sitä hitaammin). Kun K2CO3 lisättiin, reaktio alkoi kiehua ja tuottaa valkoista höyryä. Valitettavasti siitä muodostui mustaa lietettä. Ajattelin, että synteesi oli valmis, mutta jatkoin kuitenkin eteenpäin. Vesipesun jälkeen sain vaalean- tai tummanruskeaa, puolikiteistä materiaalia. Ensimmäinen ajatukseni oli uudelleenkiteyttää.
Osa II: Oheisen julkaisun käyttäminen apuna ongelmanratkaisussa.
Alpratsolaamin logP: 2,37 prosenttia.
Nordiatsepaamin logP: 3.21
Julkaisusta:
"Vedetön alpratsolaami (tunnetaan nimellä I-muoto tai b-alpratsolaami, sulamispiste: 224-228 C) saadaan kiteyttämällä kuivasta metanolista uudelleen, kun taas dihydraatti muodostuu, kun tämä kiteytys tapahtuu, kun läsnä on huonosti kuivattua metanolia. Toisaalta asetonitriililiuoksen desolvaatio johtaa tunnistamattoman polymorfin muodostumiseen. Asiaan liittyvässä tutkimuksessa tämän lääkkeen muodon I, dihydraatin ja toisen polymorfin (muoto II tai a-alpratsolaami, kuten sitä kutsutaan) yksikiderakenteet ja jauhediffraktiotiedot. Nämä kirjoittajat ilmoittivat, että muoto II voidaan saada uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatissa ja muoto I isopropanoli-liuoksen pikajäähdyttämällä."
III osa: Ongelman ratkaiseminen
Suunnitelma: Aioin uudelleenkiteyttää likaisen nordiatsepaamin metanolilla ja etanolilla (näytteet A1 ja B1). Värin korjaamiseksi valmistin kaksi uudelleenkiteytystä (metanoli ja etanoli) ja lisäsin myös aktiivihiiltä (näytteet A2 ja B2). Kun löysin mieleisen yhdistelmän, hyödynsin menetelmää keskikokoisessa uudelleenkiteytyksessä (näyte C1) ja suuressa uudelleenkiteytyksessä (C2). Voisin ehkä lähettää kuvia näytteistä huomenna. Kaikkien näytteiden annettiin jäähtyä huoneenlämpötilassa ja sitten ne laitettiin pakastimeen 10 minuutiksi, jotka suodatettiin ja kuivattiin.
Näyte A1 (metanolirekristillistäminen):
-Nordiatsepaami (300 mg) asetettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se liukeni kokonaan.
-loppusuodatuksen jälkeen tämä näyte oli vaalean punainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-270 mg saatiin talteen (90 % talteenotto).
Näyte A2 (metanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (300 mg) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 15 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-lopullisen suodatuksen jälkeen näyte oli vaaleankeltainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-240 mg saatiin talteen (80 % talteenotto).
Näyte B1 (etanolilla uudelleen kiteytetty)
-Nordiatsepaami (300 mg) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja siihen lisättiin kuumaa etanolia, kunnes se liukeni kokonaan.
-loppusuodatuksen jälkeen tämä näyte oli vaaleanruskea ja koostui kuitumaisista kiteistä.
-270 mg saatiin talteen (90 % talteenotto).
Näyte B2 (etanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuuman suodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (300 mg) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja siihen lisättiin kuumaa etanolia, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 15 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-loppusuodatuksen jälkeen näyte oli vaaleankeltainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-240 mg saatiin talteen (80 % talteenotto).
Suosikkinäytteeni ja -menetelmäni: näyte A2 (metanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
En pitänyt etanolin käytöstä syntyneistä kuitumaisista neulasista.
Näyte C1 (keskikokoinen metanolin rekristilointi aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (5 g) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 15 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-lopullisen suodatuksen jälkeen näyte oli vaaleankeltainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
Palautettiin -3,75 g (75 %:n saanto).
Tässä kohtaa minusta tuli röyhkeä...
Näyte C2 (suurikokoinen metanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (20 g) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 20 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-loppusuodatuksen jälkeen näyte oli vaalean kellanruskea ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-10 g saatiin talteen (50 % saanto), suurin osa hävisi mustan hiilen RIP:n syvyyksiin.
Yhteenveto: Minulla on vielä 50 g raakaa nordiatsepaamia, joten aion pysyä 15 %:n aktiivihiilen lisäyksessä. Täytyy sanoa, että näyte C1 näyttää uskomattomalta! Lyhyitä, keltaisia, neulamaisia kiteitä. Teen tämän huomenna.
Onnistuinko tuottamaan polymorfi X EtOH:lla ja polymorfi Z MeOH:lla? En voi sanoa varmasti (kunpa minulla olisi DSC), mutta kiteiden ulkonäön eroista (kuituinen vs. neulamainen) päätellen eri polymorfit ovat todennäköisiä!
Aion myös leikkiä etyyliasetaatti- ja ACN-uudelleenkiteytyksillä.
LISÄTIETOJA:
Onnistuin muuntamaan 1,08 g nordiatsepaamia 0,88 g:ksi 1-asetyyli-7-kloori-5-fenyyli-1H-benzo[e][1,4]- diatsepiini-2(3H)-oniksi (lopullinen esiaste alpratsolaamille!!!
Toivottavasti nautitte ja toivottavasti voin pian julkaista täydellisen raportin alpratsolaamin synteesistä (suuressa mittakaavassa), joka alkaa 2-amino-5-kloori-bentsofenonista.
Haluan, että alpratsolaamia tuotetaan salaa enemmän, koska useimmat tuntevat tämän aineen verrattuna johonkin tuntemattomaan RC:hen.
Aloitan myös alpratsolaamin kestopastillien kehittämisen ja lähitulevaisuudessa myös 24 tunnin kestoisen transdermaalisen laastarin kehittämisen.
Osa I: Pieni raportti tämänpäiväisestä erästä, johon liittyi ongelma, joka oli ratkaistava.
Synteesimenetelmä:
"Klooriasetyylikloridia (316 ml) lisättiin pisaroittain 500 ml:n dekantterilasiin, joka sisälsi 2-amino-5-klooribensofenonia (62,68 g). Lisäys tapahtui huoneenlämmössä, ja 45 minuutin kuluttua kaikki 2-amino-5-kloori-bentsofenoni liukeni. Kun reaktio oli päättynyt, seokseen lisättiin NH4OAc (62 g, 3 mmol) ja K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) huoneenlämmössä liuotinvapaassa tilassa ja sekoitettiin 2,5 tuntia. 2,5 tunnin kuluttua lisättiin 100 ml vettä ja kiinteät aineet suodatettiin pois. Tämän jälkeen kiinteät aineet trituroitiin 2 L:n pullossa vedellä, suodatettiin ja kuivattiin tyhjiöuunissa 60 C:ssa 3 tunnin ajan.".
Alkuperäinen menettely on hyvin pienimuotoinen (he aloittavat 0,213 g 2-amino-5-kloori-bentsofenonia ja 1,2 ml klooriasetyylikloridia. Nyt virhekohta, jonka tein (merkitty lihavoituna). Lisäsin NH4OAc:n ensin, eikä ongelmia ilmennyt. Kun lisäsin K2CO3:n, ongelmat alkoivat. Alkuperäisessä menettelyssä ei mainittu, että K2CO3:n lisääminen olisi tehtävä HITAASTI (en lisännyt sitä kerralla, mutta minun olisi pitänyt lisätä sitä hitaammin). Kun K2CO3 lisättiin, reaktio alkoi kiehua ja tuottaa valkoista höyryä. Valitettavasti siitä muodostui mustaa lietettä. Ajattelin, että synteesi oli valmis, mutta jatkoin kuitenkin eteenpäin. Vesipesun jälkeen sain vaalean- tai tummanruskeaa, puolikiteistä materiaalia. Ensimmäinen ajatukseni oli uudelleenkiteyttää.
Osa II: Oheisen julkaisun käyttäminen apuna ongelmanratkaisussa.
Alpratsolaamin logP: 2,37 prosenttia.
Nordiatsepaamin logP: 3.21
Julkaisusta:
"Vedetön alpratsolaami (tunnetaan nimellä I-muoto tai b-alpratsolaami, sulamispiste: 224-228 C) saadaan kiteyttämällä kuivasta metanolista uudelleen, kun taas dihydraatti muodostuu, kun tämä kiteytys tapahtuu, kun läsnä on huonosti kuivattua metanolia. Toisaalta asetonitriililiuoksen desolvaatio johtaa tunnistamattoman polymorfin muodostumiseen. Asiaan liittyvässä tutkimuksessa tämän lääkkeen muodon I, dihydraatin ja toisen polymorfin (muoto II tai a-alpratsolaami, kuten sitä kutsutaan) yksikiderakenteet ja jauhediffraktiotiedot. Nämä kirjoittajat ilmoittivat, että muoto II voidaan saada uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatissa ja muoto I isopropanoli-liuoksen pikajäähdyttämällä."
III osa: Ongelman ratkaiseminen
Suunnitelma: Aioin uudelleenkiteyttää likaisen nordiatsepaamin metanolilla ja etanolilla (näytteet A1 ja B1). Värin korjaamiseksi valmistin kaksi uudelleenkiteytystä (metanoli ja etanoli) ja lisäsin myös aktiivihiiltä (näytteet A2 ja B2). Kun löysin mieleisen yhdistelmän, hyödynsin menetelmää keskikokoisessa uudelleenkiteytyksessä (näyte C1) ja suuressa uudelleenkiteytyksessä (C2). Voisin ehkä lähettää kuvia näytteistä huomenna. Kaikkien näytteiden annettiin jäähtyä huoneenlämpötilassa ja sitten ne laitettiin pakastimeen 10 minuutiksi, jotka suodatettiin ja kuivattiin.
Näyte A1 (metanolirekristillistäminen):
-Nordiatsepaami (300 mg) asetettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se liukeni kokonaan.
-loppusuodatuksen jälkeen tämä näyte oli vaalean punainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-270 mg saatiin talteen (90 % talteenotto).
Näyte A2 (metanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (300 mg) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 15 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-lopullisen suodatuksen jälkeen näyte oli vaaleankeltainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-240 mg saatiin talteen (80 % talteenotto).
Näyte B1 (etanolilla uudelleen kiteytetty)
-Nordiatsepaami (300 mg) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja siihen lisättiin kuumaa etanolia, kunnes se liukeni kokonaan.
-loppusuodatuksen jälkeen tämä näyte oli vaaleanruskea ja koostui kuitumaisista kiteistä.
-270 mg saatiin talteen (90 % talteenotto).
Näyte B2 (etanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuuman suodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (300 mg) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja siihen lisättiin kuumaa etanolia, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 15 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-loppusuodatuksen jälkeen näyte oli vaaleankeltainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-240 mg saatiin talteen (80 % talteenotto).
Suosikkinäytteeni ja -menetelmäni: näyte A2 (metanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
En pitänyt etanolin käytöstä syntyneistä kuitumaisista neulasista.
Näyte C1 (keskikokoinen metanolin rekristilointi aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (5 g) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 15 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-lopullisen suodatuksen jälkeen näyte oli vaaleankeltainen ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
Palautettiin -3,75 g (75 %:n saanto).
Tässä kohtaa minusta tuli röyhkeä...
Näyte C2 (suurikokoinen metanolin uudelleenkiteytys aktiivihiilen kanssa kuumasuodatuksen avulla).
-Nordiatsepaami (20 g) laitettiin Erlenmeyer-kolviin ja kuumaa metanolia lisättiin, kunnes se kiehui, kiehuvaan liuokseen lisättiin 20 painoprosenttia aktiivihiiltä. Tämän jälkeen suoritettiin kuumasuodatus, jonka jälkeen se asetettiin pakastimeen,
-loppusuodatuksen jälkeen näyte oli vaalean kellanruskea ja koostui lyhyistä neulamaisista kiteistä.
-10 g saatiin talteen (50 % saanto), suurin osa hävisi mustan hiilen RIP:n syvyyksiin.
Yhteenveto: Minulla on vielä 50 g raakaa nordiatsepaamia, joten aion pysyä 15 %:n aktiivihiilen lisäyksessä. Täytyy sanoa, että näyte C1 näyttää uskomattomalta! Lyhyitä, keltaisia, neulamaisia kiteitä. Teen tämän huomenna.
Onnistuinko tuottamaan polymorfi X EtOH:lla ja polymorfi Z MeOH:lla? En voi sanoa varmasti (kunpa minulla olisi DSC), mutta kiteiden ulkonäön eroista (kuituinen vs. neulamainen) päätellen eri polymorfit ovat todennäköisiä!
Aion myös leikkiä etyyliasetaatti- ja ACN-uudelleenkiteytyksillä.
LISÄTIETOJA:
Onnistuin muuntamaan 1,08 g nordiatsepaamia 0,88 g:ksi 1-asetyyli-7-kloori-5-fenyyli-1H-benzo[e][1,4]- diatsepiini-2(3H)-oniksi (lopullinen esiaste alpratsolaamille!!!
Toivottavasti nautitte ja toivottavasti voin pian julkaista täydellisen raportin alpratsolaamin synteesistä (suuressa mittakaavassa), joka alkaa 2-amino-5-kloori-bentsofenonista.
Haluan, että alpratsolaamia tuotetaan salaa enemmän, koska useimmat tuntevat tämän aineen verrattuna johonkin tuntemattomaan RC:hen.
Aloitan myös alpratsolaamin kestopastillien kehittämisen ja lähitulevaisuudessa myös 24 tunnin kestoisen transdermaalisen laastarin kehittämisen.
