Prosessi morfiinin uuttamiseksi ja puhdistamiseksi oopiumista
Tiivistelmä
Kuvataan prosessi morfiinin uuttamiseksi oopiumista. Prosessissa oopium uutetaan emäksisellä alkoholiliuoksella. Emäksinen alkoholiliuos suodatetaan ja alkoholi poistetaan suodoksesta, jolloin jäljelle jää jäännös. Tämän jälkeen jäännös uutetaan emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11. Emäksinen vesiliuos voidaan suodattaa vesipohjaisen uuttovaiheen jälkeen jäljelle jääneen kiintoaineen poistamiseksi ja sekoittaa sen jälkeen riittävän suolamäärän kanssa emulsion muodostumisen välttämiseksi. Emäksinen vesiliuos tai suodos uutetaan sitten bentseenillä tai tolueenilla. Seuraavaksi emäksisen vesifiltraatin pH:n säätäminen pH:aan 8,5-9,5 mahdollistaa morfiinin saostumisen ja talteenoton.
Keksinnön ala
Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää morfiinin uuttamiseksi ja puhdistamiseksi oopiumista. Tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota taloudellisempi menetelmä morfiinin valmistamiseksi, jossa käytetään vähemmän ympäristölle myrkyllisiä liuottimia.
Taustaa
Morfiini on käyttökelpoinen kipulääkkeenä. Sitä käytetään myös lähtöaineena kodeiinin valmistuksessa, joka on toinen kipua lievittävä ja yskänlääkkeenä toimiva lääke. Morfiinia esiintyy luonnostaan oopiumissa 9-17 painoprosenttia oopiumlähteestä riippuen. Morfiinin uuttamiseksi ja puhdistamiseksi oopiumista on monia vaihtoehtoisia menetelmiä. Näillä menetelmillä on kuitenkin useita haittoja, kuten pitkät uuttamisajat, alhainen hyötysuhde ja vaarallisten kemikaalien, kuten kloroformin ja rikkidioksidin, käyttö. Tarvitaan kustannustehokas prosessi, joka ei vaadi suuria määriä mahdollisesti myrkyllisiä tai vaarallisia liuottimia. Tästä näkökulmasta katsottuna mikään nykyisistä menetelmistä ei ole täysin tyydyttävä.
Yleisesti ottaen nykyiset menetelmät uuttavat oopiumin sisältämät alkaloidit joko vedellä tai happamalla (esim. oksaalihappo) liuoksella. Koska alkaloidien liukoisuus vesiliuoksiin on rajallinen, uute on hyvin laimea. Näin saadaan suuri määrä vesipohjaista uutetta. Alkaloidien talteenotto vesiuutteesta vaatii myös suuren määrän orgaanisia liuottimia. Prosessi on myös pitkä ja työläs. Yksi oopiumerä on yleensä uutettava neljä kertaa neljän päivän aikana, jotta alkaloidit saadaan kokonaan talteen. Morfiinin erottaminen ja puhdistaminen vesiliuoksessa olevista muista alkaloideista on myös aikaa vievää ja suhteellisen monimutkaista uutteen fysikaalisten ominaisuuksien ja siinä olevien aineiden luonteen vuoksi.
Keksinnön yhteenveto
Tämä keksintö koskee menetelmää morfiinin uuttamiseksi oopiumista. Keksinnön mukainen menetelmä vastaa aikaisemman tekniikan menetelmien puutteisiin. Menetelmässä oopium uutetaan emäksisellä alkoholiliuoksella. Emäksinen alkoholiliuos suodatetaan ja alkoholi poistetaan suodoksesta niin, että jäljelle jää jäännös, joka uutetaan sitten emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11. Jäännös uutetaan sitten emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11. Emäksinen vesiliuos voidaan suodattaa vesipohjaisen uuttovaiheen jälkeen jäljelle jääneen kiintoaineen poistamiseksi ja sekoittaa sen jälkeen riittävän suolamäärän kanssa emulsion muodostumisen välttämiseksi. Tämän jälkeen emäksinen vesiliuos uutetaan olennaisesti veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä tai tolueenilla. Seuraavaksi emäksisen vesiliuoksen pH säädetään pH:ksi 8,5-9,5, jolloin morfiini saostuu ja saadaan talteen.
Keksinnön kuvaus
Tässä kuvatun keksinnön mukaan morfiini uutetaan oopiumista sekoittamalla ja/tai kuumentamalla tai mieluiten takaisinvirtauttamalla oopiumia alkoholin, mieluiten metanolin, emäksisessä liuoksessa, jonka pH on noin 9. pH voidaan säätää lisäämällä epäorgaanista emästä (alkalihydroksidia tai karbonaattia), ammoniakkia tai muuta vastaavaa. Suositeltavia epäorgaanisia emäksiä ovat muun muassa natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi. Kun uutto on saatu päätökseen, alkoholiuute suodatetaan liukenemattoman hiukkasmaisen aineksen poistamiseksi. Tämän jälkeen itse alkoholi poistetaan uutetuista alkaloideista, mieluiten haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saatu alkaloideja sisältävä jäännös sekoitetaan tai uutetaan emäksiseen vesiliuokseen, jonka pH on vähintään 11, mieluiten alkalihydroksidin vesiliuokseen. Tällöin morfiinin vapaa emäs muuttuu anioniseen (morfinaatti) muotoonsa, joka liukenee emäksisiin liuoksiin, joiden pH-arvo on vähintään 11. Tämän jälkeen morfiini muuttuu emäksiseksi (morfinaatti). Muut oopiumalkaloidit ovat suhteellisen liukenemattomia ja yleensä ainakin osittain saostuvat emäksisestä vesiliuoksesta. Kun saostumat on poistettu, mieluiten suodattamalla, jäljelle jääneet alkaloidit erotetaan morfiinia sisältävästä emäksisestä vesiliuoksesta uuttamalla ne olennaisesti veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten tolueenilla tai bentseenillä. Lopuksi morfiiniton emäs saostetaan saadusta vesiliuoksesta säätämällä vesifiltraatin pH-arvo 8,5-9,5:een. Morfiinin saostamiseksi käytettävä pH-arvo on mieluiten noin 9-9,3 ja kaikkein mieluiten noin 9,1. Tämä saavutetaan lisäämällä joko orgaanista happoa tai mineraalihappoa. Tällä menetelmällä tuotetun morfiinin saanto ja puhtaus ovat taloudellisesti tyydyttäviä. Menetelmällä saatu morfiini voidaan sitten edelleen puhdistaa tunnetuilla menetelmillä tai käyttää suoraan myöhemmässä prosessissa sen muuttamiseksi kodeiiniksi.
Kuten edellä on todettu, morfiinin uuttaminen oopiumista voidaan toteuttaa sekoittamalla ja/tai kuumentamalla, mieluiten takaisinvirtaamalla, oopiumia emäksisen alkoholiliuoksen kanssa, joka kykenee liuottamaan morfiinia neutraalissa, kationisessa ja/tai anionisessa muodossaan. Alkoholi on mieluiten C1-C4-alkoholi. Erityisen suositeltavia alkoholeja ovat metanoli, etanoli ja isopropanoli. Myös alkoholien seoksia voidaan käyttää. Metanoli, joka on keksinnön kannalta suositeltava liuotin, on erinomainen liuotin alkaloidien uuttamiseen oopiumista. Lähes kaikki alkaloidit, erityisesti morfiini, liukenevat hyvin metanoliin. On edullista, että alkaloidit liukenevat metanoliin neutraalissa, kationisessa tai anionisessa muodossaan. Alkalin, maa-alkalin tai muun sopivan emäksen lisääminen alkoholin pH:n säätämiseksi noin 9:ään tehostaa uuttoprosessia. Näin saadaan enemmän alkaloideja ja vähemmän epäpuhtauksia uutettua alkoholiin. Kun oopiumia liuotetaan alkoholin emäksisessä liuoksessa, mieluiten metanolissa, jonka pH on noin 9, noin yhdestä kahteen tuntia, saadaan yli 90 prosenttia morfiinista uutettua.
Suositeltavassa toteutustavassa 5 g pieniksi paloiksi leikattua oopiumia voidaan uuttaa takaisinvirtaamalla 0,2-0,6 g, mieluiten 0,4 g, natriumhydroksidia 25 ml:ssa metanolia 1-2 tunnin ajan. Oopiumin lisäuutto emäksisellä alkoholilla, kuten metanolilla pH 9:ssä, voi ottaa talteen lähes kaikki oopiumin alkaloidit. Toinen uute voidaan joko yhdistää ensimmäiseen uutteeseen tai sitä voidaan käyttää toisen oopiumerän uuttamiseen. Alkoholiuutteen erottaminen liukenemattomasta jäännöksestä suodattamalla tai muulla vastaavalla tavalla on yleensä helppoa ja nopeaa. Toisin kuin vesipohjaisessa uuttamisprosessissa, suodatusapua ei yleensä tarvita tässä vaiheessa.
Alkoholin poistaminen tislaamalla, alennetussa paineessa, kohotetussa lämpötilassa tai muilla tunnetuilla tekniikoilla on paljon helpompaa ja nopeampaa kuin vesipitoisten uutteiden tai orgaanisten liuosten (esim. tolueenin) konsentrointi, jota aikaisemmassa tekniikassa yleensä vaaditaan. Alkoholiuutteeseen voidaan ennen tislausta lisätä pieni määrä suodatusapua, jotta alkoholiuute ei vaahtoaisi eikä paisuisi. Toisena etuna on, että talteenotettu alkoholi, erityisesti metanoli, voidaan kierrättää ja käyttää toiseen uuttoon ilman lisäpuhdistusta.
Aikaisemmissa uuttomenetelmissä morfiini säilytetään yleensä happosuolana, koska morfiinin stabiilisuus emäksisissä liuoksissa aiheuttaa huolta. Morfinaatin stabiilisuuden testaamiseksi emäksisissä vesiliuoksissa morfinaatti analysoitiin korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC) ja sen jälkeen sen annettiin pysyä yön yli huoneenlämmössä. Tämän jälkeen morfinaatti analysoitiin uudelleen HPLC:llä. Morfiinin häviämistä ei havaittu.
Keksinnön mukaan alkoholin poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös uutetaan sitten emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11. Keksinnön mukaan morfiini uutetaan emäksisellä vesiliuoksella, jonka pH on vähintään 11. Mieluiten emäksinen vesiliuos on alkalihydroksidin, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin, liuos. Myös muiden emästen liuoksia voidaan käyttää. Pitämällä vesipitoisen uutteen pH-arvo tässä pH:ssa ja mieluiten suhteellisen kapealla suositellulla alueella saadaan korkealaatuista morfiinia, jonka talteenotto on hyvä. Matalammilla pH-arvoilla morfiinia voi hävitä enemmän alkuperäisessä saostuksessa. Korkeammilla pH-arvoilla tolueeniin voi uuttua vähemmän epäpuhtauksia. Tämän vuoksi pH-arvon pitäminen välillä 11,5-11,9 on suositeltavaa.
Emäksinen vesiliuos voidaan valinnaisesti suodattaa vesipohjaisen uuttovaiheen jälkeen jäljelle jääneen kiinteän aineen poistamiseksi. Emäksisen vesiliuoksen suodattaminen tässä vaiheessa poistaa liukenemattomat ei-morfiset alkaloidit. Mahdollinen saostuma voidaan pestä lisämäärällä emäksistä vesiliuosta morfiinin talteenoton tehostamiseksi.
Jos emäksinen vesiliuos tai suodos on suodatettu, se uutetaan tämän jälkeen olennaisesti veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella jäljellä olevien alkaloidien poistamiseksi emäksisestä vesifiltraatista. Sopivia liuottimia ovat muun muassa bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dietyylieetteri ja kloroformi. Tuloksena syntyvien vesipitoisen ja orgaanisen faasin erottaminen voidaan toteuttaa alalla tunnetuilla tekniikoilla.
Teoriassa ei-morfiinialkaloidien oletetaan saostuvan väkevistä vesiliuoksista pH-arvoissa, jotka ovat noin 11-12. Väkevien morfinaatti-ionien läsnäolo voi kuitenkin lisätä muiden alkaloidien liukoisuutta. Näin ollen huomattavia määriä muita kuin morfiinialkaloideja voi jäädä liuokseen. Emäksisen vesiliuoksen tai suodatuksen, jos se on suodatettu, suora uuttaminen olennaisesti veteen sekoittumattomalla liuottimella voi poistaa nämä alkaloidit, mutta se voi johtaa emulsion muodostumiseen. Emulsion muodostumisen välttämiseksi vesiliuos/suodos voidaan ennen uuttamista olennaisesti veteen sekoittumattomalla liuottimella käsitellä ensin riittävällä määrällä alkali- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi 0,5-5 grammaa suolaa kutakin 5 grammaa oopiumia kohti. Suositeltavia suoloja ovat esimerkiksi litiumkloridi, litiumbromidi, litiumasetaatti, natriumkloridi, natriumbromidi, natriumasetaatti, kaliumkloridi, kaliumbromidi tai kaliumasetaatti. Suolan suositeltava määrä on 0,5-2 grammaa 5 grammaa oopiumia kohti. Natriumkloridi ja natriumasetaatti ovat suositeltavia suoloja, joista natriumasetaatti on erityisen suositeltava. Tämän jälkeen uute voidaan mieluiten suodattaa uudelleen, jotta siitä saadaan poistettua mahdolliset kumimaiset tai muut saostumat ennen uuttamista olennaisesti veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten bentseenillä tai tolueenilla.
Morfiinin puhdistusprosessin järjestys voi kuitenkin vaikuttaa morfiinin talteenottoon. Jos esimerkiksi emulsion muodostumisen välttämiseksi uuton aikana emäksiseen vesiliuokseen lisätään suolaa ennen sen suodattamista vesipohjaisen uuttovaiheen jälkeen, jopa noin 20 % morfiinista voi saostua muiden alkaloidien mukana. Näin ollen morfiinin talteenotto on huomattavasti alhaisempi.
Kun vesiliuos/suodos uutetaan pääasiassa veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten tolueenilla tai bentseenillä, pieni määrä, yleensä noin 8 %, morfiinia voi uuttua liuottimeen. Tämä voidaan ottaa talteen uuttamalla takaisin ylimääräisellä emäksisellä liuoksella, esimerkiksi natriumhydroksidiliuoksella. Morfiinihäviö vesipitoiseen emäliuokseen, noin 2 %, voidaan ottaa talteen lisäuutolla liuottimella. Terveydellisistä syistä keksinnön mukaisessa prosessissa käytetään mieluummin tolueenia kuin bentseeniä. Kaikki prosessissa suodatinkappaleelle tai paperille saostuneet alkaloidit voidaan ottaa talteen uuttamalla alkoholilla, mieluiten metanolilla. Suodatintukea voidaan käyttää uudelleen ilman lisäpuhdistusta. Muut opiaattialkaloidit, jotka uutettiin pääasiassa veteen sekoittumattomaan liuottimeen, voidaan yhdistää alkaloideihin, jotka saostuivat vesiuutteesta pH:ssa 11,5-11,9, ja puhdistaa edelleen muilla tunnetuilla menetelmillä.
Sen jälkeen, kun uutto on suoritettu olennaisesti veteen sekoittumattomalla liuottimella, emäksisen vesiliuoksen/suodoksen pH säädetään noin 8,5-9,5:een morfiinin saostamiseksi. Mieluiten pH säädetään 9-9,3:een ja vielä mieluummin 9,1:een. pH voidaan säätää käyttämällä happoa, kuten esimerkiksi rikkihappoa, suolahappoa tai etikkahappoa. Mieluiten käytetään 50-prosenttista etikkahappoliuosta vedessä.
Saostunut morfiini voidaan sen jälkeen ottaa talteen käyttämällä alalla tunnettuja tekniikoita, kuten suodatusta tai dekantointia. Talteenotettu morfiini pestään mieluiten vedellä ennen kuivausta.
Edellä mainittu menettely tarjoaa kustannustehokkaan prosessin morfiinin eristämiseksi oopiumista. Menetelmällä saadaan hyvä talteenotto ja korkealaatuinen tuote KUVA 1 esittää keksinnön ensisijaista menetelmää. Koko prosessi oopiumin uuttamisesta puhdistetun morfiinin saostamiseen voidaan yleensä suorittaa yhdessä päivässä. Tämä on paljon tehokkaampaa kuin muut nykyiset kaupalliset puhdistusmenetelmät.
Seuraava erityinen esimerkki havainnollistaa keksintöä, mutta sen ei ole tarkoitus rajoittaa keksinnön soveltamisalaa.
Esimerkki
5 g oopiumia leikattiin pieniksi paloiksi ja uutettiin takaisinvirtauksella 0,4 g:lla natriumhydroksidia 25 ml:ssa metanolia 1-2 tunnin ajan. Tämän jälkeen metanoliuute suodatettiin hiukkasmaisten aineiden poistamiseksi. Kun metanoliuutteeseen, joka sisälsi 465-485 mg morfiinia, oli lisätty 1 g suodatusapua, metanoli poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös sekoitettiin sitten 5,5 ml:aan 1,0 N natriumhydroksidiliuosta 35 °C:ssa 10 minuutin ajan ja pH säädettiin noin 11,5-11,9:ään 50-prosenttisella etikkahapolla vedessä. Tämän jälkeen tämä vesipitoinen uute suodatettiin ja sakka pestiin 5,5 ml:lla 0,01 N natriumhydroksidiliuosta. Yhdistettyä vesifiltraattia sekoitettiin 0,5 g:n natriumasetaatin kanssa 10 minuutin ajan ja suodatettiin uudelleen. Tämän jälkeen suodos uutettiin kahdesti 5 ml:lla tolueenia ja vesifiltraatin pH säädettiin pH:ksi 9,1:een 50 %:lla etikkahapolla vedessä. Seoksen annettiin olla 6-10 tuntia huoneenlämmössä, jotta saostus olisi täydellinen, ja se suodatettiin. Saostuma pestiin vedellä ja kuivattiin huoneenlämmössä. Lopullinen sakka sisälsi 400-426 mg morfiinia, mikä vastaa 86-88 prosentin saantoa alkuperäisen metanoliuutteen morfiinimäärän perusteella. Morfiinin puhtaus oli tämän menettelyn jälkeen 84-86 painoprosenttia.
erowid
