Proskaliinin synteesi
- Thread starter Dr. X
- Start date
Tämä on Shulginin PIHKAL-kirjasta:
-PROPOXYPHENETHYLAMINE
SYNTEESI: Liuos, jossa oli 5,8 g homosyringonitriiliä (ks. sen synteesi kohdassa E), 100 mg desyylitrietyyliammoniumjodidia ja 10 g n-propyylibromidia 50 ml:ssa vedetöntä asetonia, käsiteltiin 6:lla.9 g hienoksi jauhettua vedetöntä K2CO3:a ja pidettiin refluksitilassa 10 tuntia. Seokseen lisättiin vielä 5 g n-propyylibromidia ja refluksointia jatkettiin vielä 48 tuntia. Seos suodatettiin, kiinteät aineet pestiin asetonilla ja yhdistetty suodos ja pesut poistettiin liuottimesta tyhjiössä. Jäännös suspendoitiin happamaan H2O:hon ja uutettiin 3x175 ml CH2Cl2:ta. Yhdistetyt uutteet pestiin 2x50 ml:lla 5 % NaOH:ta, kerran laimealla HCl:llä (joka vaalensi uutteen väriä) ja sitten poistettiin liuotin tyhjiössä, jolloin saatiin 9,0 g syvänkeltaista öljyä. Tämä tislattiin 132-142 °C:ssa ja 0,3 mm/Hg:n paineessa, jolloin saatiin 4,8 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenyyliasetonitriiliä kirkkaan keltaisena öljynä. Anal. (C13H17NO3) C H N.
4,7 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenyyliasetonitriilin liuosta 20 ml:ssa THF:ää käsiteltiin 2,4 g:lla jauhettua natriumboorihydridiä. Tähän hyvin sekoitettuun suspensioon lisättiin pisaroittain 1,5 ml trifluorietikkahappoa. Eksotermisessä reaktiossa syntyi voimakasta kaasunmuodostusta. Sekoittamista jatkettiin 1 h, minkä jälkeen kaikki kaadettiin 300 ml:aan H2O:ta. Tämä happamoitettiin varovasti laimealla H2SO4:lla ja pestiin 2x75 mL CH2Cl2:lla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi laimealla NaOH:lla, uutettiin 2x75 ml:lla CH2Cl2:ta, uutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös tislattiin 115-125 °C:ssa ja 0,3 mm/Hg:n paineessa, jolloin saatiin 1,5 ml väritöntä öljyä, joka liuotettiin 5 ml:aan IPA:ta, neutraloitiin 27 pisaralla väkevää HCl:ää ja laimennettiin 25 ml:lla vedetöntä Et2O:ta, jolloin saatiin 1,5 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenetyyliamiinihydrokloridia (P) näyttävinä valkoisina kiteinä. Katalyyttinen hydratointiprosessi nitriilin pelkistämiseksi (ks. kohta E) onnistui myös tällä aineella. MP oli 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.
(ks. edellä olevan SYNTEESI-kohdan ensimmäinen rivi, jotta nähdään, miksi tämä on seuraavana mukana).
SYNTYS: 72,3 g 2,6-dimetoksifenolin liuokseen 400 ml:ssa MeOH:ta lisättiin 53,3 g 40-prosenttista vesiliuosta dimetyyliamiinia ja sen jälkeen 40 g 40-prosenttista vesiliuosta formaldehydiä. Tummaa liuosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan refluksissa höyrypadilla. Tämän jälkeen haihtuvat aineet poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin tumma öljyinen 2,6-dimetoksi-4-dimetyyliaminometyylifenolin jäännös. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan IPA:ta, johon lisättiin 50 ml metyylijodidia. Spontaanisti eksotermisessä reaktiossa muodostui kiteitä 3 minuutissa, ja sen annettiin palata huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin ajoittain 4 tunnin ajan. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla, pestiin kylmällä IPA:lla ja annettiin kuivua ilmakuivaksi, jolloin saatiin 160 g 2,6-dimetoksi-4-dimetyyliaminometyylifenolin metiodidia kermanvärisenä kiteisenä kiinteänä aineena.
Suspension, jossa oli 155 g edellä mainittua 2,6-dimetoksi-4-dimetyyliaminofenolin metiodidia 600 ml:ssa H2O:ta, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 130 g KCN:ää 300 ml:ssa H2O:ta. Reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteessa 6 tunnin ajan, jonka aikana liukeneminen tapahtui täydellisesti, pullon pinnalle ja seinämille kehittyi rusehtava väri ja kirkkaan sininen kalvo sekä hienoja kaasukuplia kehittyi varovasti. Kuuma reaktioseos kaadettiin 1,2 litraan H2O:ta ja hapotettiin väkevällä HCl:llä (varovasti, HCN:n kehittyminen). Vesiliuos uutettiin 3x150 ml:lla CH2Cl2:ta, uutteet yhdistettiin ja pestiin kylläisellä NaHCO3:lla, joka poisti suuren osan väristä. Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin noin 70 g viskoosia mustaa öljyä. Tämä tislattiin 0,4 mm/Hg:n paineella 150-160 °C:ssa, jolloin saatiin 52,4 g homosyringonitriiliä (3,5-dimetoksi-4-hydroksifenyyliasetonitriili) valkoisena öljynä, joka kiteytyi itsestään kiiltäviksi valkoisiksi kiteiksi, jotka sulivat 57-58 °C:ssa.
Liuos, jossa oli 5,75 g homosyringonitriiliä ja 12,1 g etyylijodidia 50 ml:ssa kuivaa asetonia, käsiteltiin 6,9 g:lla hienoksi jauhettua vedetöntä K2CO3:a ja pidettiin palautusvalossa 18 tuntia. Seos laimennettiin 100 ml:lla Et2O:ta, suodatettiin ja suodoksen liuotin poistettiin tyhjiössä Jäännös kiteytettiin uudelleen Et2O:sta/heksaanista, jolloin saatiin 5,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenyyliasetonitriiliä, jonka mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Liuosta, jossa oli 2,21 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenyyliasetonitriiliä 25 ml:ssa EtOH:ta, joka sisälsi 2,5 ml väkevää HCl:ää ja 400 mg 10 % palladiumia hiilen päällä, ravistettiin vetyilmakehässä 50 lb/m2 24 h. Reaktiosuspensioon lisättiin sellittiä ja suodatuksen jälkeen liuottimet poistettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen IPA/Et2O:sta, jolloin saatiin 2,14 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetyyliamiinihydrokloridia (E), jonka mp on 166-167 °C.
Synteesi syringaldehydistä: Hyvin sekoitettu suspensio 21,9 g syringaldehydiä 45 ml:ssa H2O:ta kuumennettiin lämpökaapissa takaisinvirtaukseen. Tämän jälkeen lisättiin 15 g NaOH-liuosta 60 ml:aan H2O:ta. Kuumentamista ja sekoittamista jatkettiin, kunnes syntynyt kiintoaine liukeni uudelleen. Kiehuvaan liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 23 g dietyylisulfaattia, minkä jälkeen takaisinvirtausta jatkettiin 1 h. Kiehuvaan liuokseen lisättiin vuorotellen neljä lisäannosta 5 g dietyylisulfaattia ja 6 mL 20 % NaOH:ta 2 h:n aikana. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin Et2O:lla, uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä, värinpoisto suoritettiin Norite-menetelmällä ja liuotin poistettiin. Raaka 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi painoi 21,8 g ja suli 51-52 °C:ssa.
Liuos, jossa oli 14,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydiä ja 7,2 ml nitrometaania 50 ml:ssa jääetikkaa, käsiteltiin 4,4 g:lla vedetöntä am-moniumasetaattia ja pidettiin palautusvalossa 30 minuuttia. Reaktiota jäähdytettiin, jolloin muodostui keltaisia kiteitä, jotka poistettiin suodattamalla ja pestiin niukasti kylmällä etikkahapolla. Kuivattu 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beeta-nitrostyreeni painoi 11,5 g ja suli 108-109 °C:ssa EtOH:sta uudelleenkiteytyksen jälkeen Anal. (C12H15NO5) C,H. Vaihtoehtoisesti tämä tuote voidaan valmistaa 3,9 g:sta 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydiä 60 ml:ssa nitrometaania, joka sisälsi 0,7 g ammoniumasetaattia, ja sitä kuumennettiin höyryhauteessa 1 h. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin vähintään kuumaan MeOH:hen. Jäähdyttämällä saatiin suodatuksen ja ilmakuivauksen jälkeen 2,3 g kirkkaankeltaisia 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beeta-nitrostyreenikiteitä, joiden mp on 105-107 °C. Tämän jälkeen saatiin 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostyreenin kiteet, joiden mp on 105-107 °C.
Liuosta, jossa oli 2,25 g LAH:ta 45 ml:ssa vedetöntä THF:ää, sekoitettiin voimakkaasti ja jäähdytettiin 0 °C:een He:n avulla. Siihen lisättiin 1,5 mL 100 % H2SO4 pisaroittain ja sen jälkeen 2,3 g 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beeta-nitrostyreeniä vedettömässä THF:ssä. Kun lisäys oli valmis, seoksen annettiin sekoittua 30 minuuttia ja se saatettiin sitten huoneenlämpöön. Reagoimaton hydridi hajotettiin 2,3 ml:lla H2O:ta THF:ssä, minkä jälkeen lisättiin 9,2 ml 15 % NaOH:ta. Valkoinen suspensio suodatettiin, suodatinkakku pestiin THF:llä, suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan laimeaa H2SO4:ää, pestiin 2x75 ml:lla CH2Cl2:ta, emäksytettiin 25 %:lla NaOH:lla ja tuote uutettiin 3x75 ml:lla CH2Cl2:ta. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös tislattiin 110-120 °C:ssa 0,3 mm/Hg:n paineessa, jolloin saatiin 1,4 g väritöntä öljyä. Tämän öljyn liuos 20 ml:ssa IPA:ta neutraloitiin 17 pisaralla väkevää HCl:ää ja laimennettiin 100 ml:lla vedetöntä Et2O:ta. Muutaman minuutin kuluttua muodostui spontaanisti 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetyyliamiinihydrokloridin (E) valkoisia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen 40 ml:sta kiehuvaa EtOAc:ta, joka sisälsi 1 ml MeOH:ta. MP oli 165-166 °C.
#140 P
PROSKALIINI; 3,5-DIMETHOXY-4- -PROPOXYPHENETHYLAMINE SYNTEESI: Liuos, jossa oli 5,8 g homosyringonitriiliä (ks. sen synteesi kohdassa E), 100 mg desyylitrietyyliammoniumjodidia ja 10 g n-propyylibromidia 50 ml:ssa vedetöntä asetonia, käsiteltiin 6:lla.9 g hienoksi jauhettua vedetöntä K2CO3:a ja pidettiin refluksitilassa 10 tuntia. Seokseen lisättiin vielä 5 g n-propyylibromidia ja refluksointia jatkettiin vielä 48 tuntia. Seos suodatettiin, kiinteät aineet pestiin asetonilla ja yhdistetty suodos ja pesut poistettiin liuottimesta tyhjiössä. Jäännös suspendoitiin happamaan H2O:hon ja uutettiin 3x175 ml CH2Cl2:ta. Yhdistetyt uutteet pestiin 2x50 ml:lla 5 % NaOH:ta, kerran laimealla HCl:llä (joka vaalensi uutteen väriä) ja sitten poistettiin liuotin tyhjiössä, jolloin saatiin 9,0 g syvänkeltaista öljyä. Tämä tislattiin 132-142 °C:ssa ja 0,3 mm/Hg:n paineessa, jolloin saatiin 4,8 g 3,5-dimetoksi-4-
-propoksifenyyliasetonitriiliä kirkkaan keltaisena öljynä. Anal. (C13H17NO3) C H N.4,7 g 3,5-dimetoksi-4-
-propoksifenyyliasetonitriilin liuosta 20 ml:ssa THF:ää käsiteltiin 2,4 g:lla jauhettua natriumboorihydridiä. Tähän hyvin sekoitettuun suspensioon lisättiin pisaroittain 1,5 ml trifluorietikkahappoa. Eksotermisessä reaktiossa syntyi voimakasta kaasunmuodostusta. Sekoittamista jatkettiin 1 h, minkä jälkeen kaikki kaadettiin 300 ml:aan H2O:ta. Tämä happamoitettiin varovasti laimealla H2SO4:lla ja pestiin 2x75 mL CH2Cl2:lla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi laimealla NaOH:lla, uutettiin 2x75 ml:lla CH2Cl2:ta, uutteet yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös tislattiin 115-125 °C:ssa ja 0,3 mm/Hg:n paineessa, jolloin saatiin 1,5 ml väritöntä öljyä, joka liuotettiin 5 ml:aan IPA:ta, neutraloitiin 27 pisaralla väkevää HCl:ää ja laimennettiin 25 ml:lla vedetöntä Et2O:ta, jolloin saatiin 1,5 g 3,5-dimetoksi-4--propoksifenetyyliamiinihydrokloridia (P) näyttävinä valkoisina kiteinä. Katalyyttinen hydratointiprosessi nitriilin pelkistämiseksi (ks. kohta E) onnistui myös tällä aineella. MP oli 170-172 °C. Anal. (C13H22ClNO3) C,H,N.(ks. edellä olevan SYNTEESI-kohdan ensimmäinen rivi, jotta nähdään, miksi tämä on seuraavana mukana).
#72 E; ESKALIINI
3,5-DIMETHOXY-4-ETHOXYPHENETHYLAMINESYNTYS: 72,3 g 2,6-dimetoksifenolin liuokseen 400 ml:ssa MeOH:ta lisättiin 53,3 g 40-prosenttista vesiliuosta dimetyyliamiinia ja sen jälkeen 40 g 40-prosenttista vesiliuosta formaldehydiä. Tummaa liuosta kuumennettiin 1,5 tunnin ajan refluksissa höyrypadilla. Tämän jälkeen haihtuvat aineet poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin tumma öljyinen 2,6-dimetoksi-4-dimetyyliaminometyylifenolin jäännös. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan IPA:ta, johon lisättiin 50 ml metyylijodidia. Spontaanisti eksotermisessä reaktiossa muodostui kiteitä 3 minuutissa, ja sen annettiin palata huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin ajoittain 4 tunnin ajan. Kiinteät aineet poistettiin suodattamalla, pestiin kylmällä IPA:lla ja annettiin kuivua ilmakuivaksi, jolloin saatiin 160 g 2,6-dimetoksi-4-dimetyyliaminometyylifenolin metiodidia kermanvärisenä kiteisenä kiinteänä aineena.
Suspension, jossa oli 155 g edellä mainittua 2,6-dimetoksi-4-dimetyyliaminofenolin metiodidia 600 ml:ssa H2O:ta, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 130 g KCN:ää 300 ml:ssa H2O:ta. Reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteessa 6 tunnin ajan, jonka aikana liukeneminen tapahtui täydellisesti, pullon pinnalle ja seinämille kehittyi rusehtava väri ja kirkkaan sininen kalvo sekä hienoja kaasukuplia kehittyi varovasti. Kuuma reaktioseos kaadettiin 1,2 litraan H2O:ta ja hapotettiin väkevällä HCl:llä (varovasti, HCN:n kehittyminen). Vesiliuos uutettiin 3x150 ml:lla CH2Cl2:ta, uutteet yhdistettiin ja pestiin kylläisellä NaHCO3:lla, joka poisti suuren osan väristä. Liuotin poistettiin tyhjiössä, jolloin saatiin noin 70 g viskoosia mustaa öljyä. Tämä tislattiin 0,4 mm/Hg:n paineella 150-160 °C:ssa, jolloin saatiin 52,4 g homosyringonitriiliä (3,5-dimetoksi-4-hydroksifenyyliasetonitriili) valkoisena öljynä, joka kiteytyi itsestään kiiltäviksi valkoisiksi kiteiksi, jotka sulivat 57-58 °C:ssa.
Liuos, jossa oli 5,75 g homosyringonitriiliä ja 12,1 g etyylijodidia 50 ml:ssa kuivaa asetonia, käsiteltiin 6,9 g:lla hienoksi jauhettua vedetöntä K2CO3:a ja pidettiin palautusvalossa 18 tuntia. Seos laimennettiin 100 ml:lla Et2O:ta, suodatettiin ja suodoksen liuotin poistettiin tyhjiössä Jäännös kiteytettiin uudelleen Et2O:sta/heksaanista, jolloin saatiin 5,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenyyliasetonitriiliä, jonka mp 57-58 °C. Anal. (C12H15NO3) C,H,N.
Liuosta, jossa oli 2,21 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenyyliasetonitriiliä 25 ml:ssa EtOH:ta, joka sisälsi 2,5 ml väkevää HCl:ää ja 400 mg 10 % palladiumia hiilen päällä, ravistettiin vetyilmakehässä 50 lb/m2 24 h. Reaktiosuspensioon lisättiin sellittiä ja suodatuksen jälkeen liuottimet poistettiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen IPA/Et2O:sta, jolloin saatiin 2,14 g 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetyyliamiinihydrokloridia (E), jonka mp on 166-167 °C.
Synteesi syringaldehydistä: Hyvin sekoitettu suspensio 21,9 g syringaldehydiä 45 ml:ssa H2O:ta kuumennettiin lämpökaapissa takaisinvirtaukseen. Tämän jälkeen lisättiin 15 g NaOH-liuosta 60 ml:aan H2O:ta. Kuumentamista ja sekoittamista jatkettiin, kunnes syntynyt kiintoaine liukeni uudelleen. Kiehuvaan liuokseen lisättiin 10 minuutin aikana 23 g dietyylisulfaattia, minkä jälkeen takaisinvirtausta jatkettiin 1 h. Kiehuvaan liuokseen lisättiin vuorotellen neljä lisäannosta 5 g dietyylisulfaattia ja 6 mL 20 % NaOH:ta 2 h:n aikana. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin Et2O:lla, uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä, värinpoisto suoritettiin Norite-menetelmällä ja liuotin poistettiin. Raaka 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydi painoi 21,8 g ja suli 51-52 °C:ssa.
Liuos, jossa oli 14,7 g 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydiä ja 7,2 ml nitrometaania 50 ml:ssa jääetikkaa, käsiteltiin 4,4 g:lla vedetöntä am-moniumasetaattia ja pidettiin palautusvalossa 30 minuuttia. Reaktiota jäähdytettiin, jolloin muodostui keltaisia kiteitä, jotka poistettiin suodattamalla ja pestiin niukasti kylmällä etikkahapolla. Kuivattu 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beeta-nitrostyreeni painoi 11,5 g ja suli 108-109 °C:ssa EtOH:sta uudelleenkiteytyksen jälkeen Anal. (C12H15NO5) C,H. Vaihtoehtoisesti tämä tuote voidaan valmistaa 3,9 g:sta 3,5-dimetoksi-4-etoksibentsaldehydiä 60 ml:ssa nitrometaania, joka sisälsi 0,7 g ammoniumasetaattia, ja sitä kuumennettiin höyryhauteessa 1 h. Liuotin poistettiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin vähintään kuumaan MeOH:hen. Jäähdyttämällä saatiin suodatuksen ja ilmakuivauksen jälkeen 2,3 g kirkkaankeltaisia 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beeta-nitrostyreenikiteitä, joiden mp on 105-107 °C. Tämän jälkeen saatiin 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beta-nitrostyreenin kiteet, joiden mp on 105-107 °C.
Liuosta, jossa oli 2,25 g LAH:ta 45 ml:ssa vedetöntä THF:ää, sekoitettiin voimakkaasti ja jäähdytettiin 0 °C:een He:n avulla. Siihen lisättiin 1,5 mL 100 % H2SO4 pisaroittain ja sen jälkeen 2,3 g 3,5-dimetoksi-4-etoksi-beeta-nitrostyreeniä vedettömässä THF:ssä. Kun lisäys oli valmis, seoksen annettiin sekoittua 30 minuuttia ja se saatettiin sitten huoneenlämpöön. Reagoimaton hydridi hajotettiin 2,3 ml:lla H2O:ta THF:ssä, minkä jälkeen lisättiin 9,2 ml 15 % NaOH:ta. Valkoinen suspensio suodatettiin, suodatinkakku pestiin THF:llä, suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan laimeaa H2SO4:ää, pestiin 2x75 ml:lla CH2Cl2:ta, emäksytettiin 25 %:lla NaOH:lla ja tuote uutettiin 3x75 ml:lla CH2Cl2:ta. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös tislattiin 110-120 °C:ssa 0,3 mm/Hg:n paineessa, jolloin saatiin 1,4 g väritöntä öljyä. Tämän öljyn liuos 20 ml:ssa IPA:ta neutraloitiin 17 pisaralla väkevää HCl:ää ja laimennettiin 100 ml:lla vedetöntä Et2O:ta. Muutaman minuutin kuluttua muodostui spontaanisti 3,5-dimetoksi-4-etoksifenetyyliamiinihydrokloridin (E) valkoisia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen 40 ml:sta kiehuvaa EtOAc:ta, joka sisälsi 1 ml MeOH:ta. MP oli 165-166 °C.