Psilosybiini (3-[2-(2-(dimetyyliamino)etyyli]-1H-indoli-4-yylidihydrogenfosfaatti) on tryptamiiniperheen alkaloidi, fosforyloidun psilosiinin johdannainen, jolla on psykedeelisiä ominaisuuksia. Kaikista psilosybiinin biologisista lähteistä suurimman määrän psilosybiiniä sisältävät Psilocybe-, Panaeolus-, Stropharia-, Gymnopilus ja Inocybe-sukujen sienilajit; kuitenkin noin 200 muuta sienilajia sisältää psilosybiiniä. Psilosybiiniä sisältävää sienisukua, joka tunnetaan nimellä "taikasienet", on käytetty hallusinogeenisten vaikutustensa vuoksi kautta historian. 1950-luvun lopulla Sandoz Laboratories -yhtiön Albert Hoffman eristi ja syntetisoi psilosybiiniä ja psilosiinia sisältävistä sienistä psilosybiiniä sisältäviä psykoaktiivisia yhdisteitä. Sandoz myi psilosybiiniä indosybiininä perustavanlaatuisia psykofarmakologisia ja terapeuttisia kliinisiä kokeita varten. Tällä hetkellä Psilocybe-lajit tunnetaan Aasiassa, Australiassa, Yhdysvalloissa, Kanadassa, Meksikossa, Keski- ja Etelä-Amerikassa, Afrikassa ja Euroopassa. On paljon todisteita siitä, että psilosybiinipitoiset lajit alkoivat Afrikasta ja Euroopasta, sekä viitteitä siitä, että Psilocybe oli läsnä Vanhassa maailmassa ennen nykyihmisten ilmaantumista. Psilosybiinipitoisia sieniä voidaan löytää luonnosta tai kasvattaa valvotussa ympäristössä itiöpainanteista. Psilosybiinin suosio kasvoi nopeasti 1960-luvulla. Vuonna 1970 se listattiin luetteloon I, mikä johti psilosybiiniä koskevan tutkimuksen huomattavaan vähentämiseen. Viimeaikaiset alustavat psilosybiiniä koskevat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että sitä voidaan käyttää pakko-oireisen häiriön, alkoholiriippuvuuden, vakavan masennushäiriön ja lopullista syöpää sairastavien potilaiden masennuksen hoidossa. Psilosybiini on luokiteltu Yhdysvalloissa vuoden 1971 valvottuja aineita koskevan lain (Controlled Substances Act of 1971) nojalla I-luokkaan kuuluvaksi aineeksi, joten sitä saa valmistaa vuosittain vain rajallisia määriä. Luettelossa I mainitusta asemastaan huolimatta psilosybiini on ollut suosittu virkistyshuume 1960-luvulta lähtien, ja vaikka sen käyttö on vähentynyt sen jälkeen, kun siitä tuli valvottu aine, virkistyskäyttö jatkuu. Useimmat muut kehittyneet maat ovat luokitelleet psilosybiinin ja psilosybiinipitoiset sienet myös laittomiksi. Suurin poikkeus tästä yleisestä säännöstä on Alankomaat, jossa psilosybiinipitoisten psykoaktiivisten "tryffeleiden" viljely, myynti ja nauttiminen on sallittua laillisen porsaanreiän kautta. Keski- ja eteläamerikkalaisten shamaanien käytöstä on löydetty varhaisia todisteita useista paikoista. Nykyaikainen tutkimus alkoi 1950-luvun lopulla etnomykologi R. Gordon Wassonin toimesta, ja sitä jatkoivat kuuluisat psykedeelitutkijat Timothy Leary, Ralph Metzner ja Ram Dass Harvardin yliopistossa, Albert Hofmann Sandoz Labsissa, Terrence McKenna ja Jonathan Ott 1960-luvulla ja 1970-luvun alussa. Psykiatrit ja psykologit kiinnostuivat siitä 1950-luvulla, koska sen potentiaalia psykoterapian lyhentäjänä pidettiin hyvänä. Riippuvuuden psykedeelihoidosta kiinnostunut tutkimus alkoi jo 1950-luvulla. Usein havaittiin oivaltavia vaikutuksia, jotka auttoivat raittiuden saavuttamisessa, mikä sai Humphry Osmondin keksimään termin "psykedeeli" kuvaamaan tämän huumausaineluokan "mielenhallintaominaisuuksia"."" Suurin osa kliinisistä tutkimuksista tehtiin 1960-luvulla, ja niissä käytettiin usein synteettistä indosybiiniversiota.
Pcilosybiinin synteesi
Pcilosiinin synteesi
Psilosybiiniä on löydetty yli 100 sienilajista, joista monet kuuluvat Psilocybe-sukuun. Inocybeacede-suvun alkaloidi psilosybiini esiintyy 10-20 mya:n välisenä aikana, ja on todennäköistä, että myös Psilocybe-suvun psilosybiinin esiintyminen tapahtui samoihin aikoihin. Tällä hetkellä Psilocybe-heimon lajeja tunnetaan Aasiassa, Australiassa, Yhdysvalloissa, Kanadassa, Meksikossa, Keski- ja Etelä-Amerikassa, Afrikassa ja Euroopassa. On paljon todisteita siitä, että psilosybiinipitoiset lajit saivat alkunsa Afrikasta ja Euroopasta, sekä viitteitä siitä, että Psiloche oli läsnä Vanhassa maailmassa ennen nykyihmisen ilmaantumista. Psilosybiinipitoisia sieniä voidaan löytää luonnosta tai kasvattaa valvotussa ympäristössä itiöjäljistä, jotka luodaan asettamalla tunnetun sienen lakki vahapaperille ja antamalla itiöiden pudota paperille, jolloin syntyy yksilöllinen sienisormenjälki. Vaikka jälkimmäinen tapa on huomattavasti yleisempi ja turvallisempi, jotkut käyttäjät etsivät edelleen "taikasieniä" luonnosta. Väärän tunnistamisen vaara on aina olemassa, ja kokeneimmatkin mykologit ovat alttiita virheille. Virheellinen tunnistaminen voi johtaa virheeseen, jolle kokeneimmatkin mykologit ovat alttiita. Virheellinen tunnistaminen voi johtaa mitä tahansa lievästä epämukavuudesta kuolemaan. Äkillinen kuolema on useimmiten nähty harrastelijamykologeilla, jotka etsivät psilosybiinipitoisia sieniä ja toista psykoaktiivista sienityyppiä, joka tunnetaan yleisesti nimellä "kärpässieni" (Amanita muscaria), joka on ikoninen punavalkoisen pistemäisen sienen lakki, joka nähdään usein satukirjoissa (psilosybiinin sijaan A. muscaria sisältää psykoaktiivisia lääkkeitä muscimolia ja iboteniohappoa.). Valitettavasti useat Amanita-lajeista ovat tappavia, mukaan lukien osuvasti nimetyt "kuolemanlakki" (Amanita phalloides) ja "tuhoava enkeli" (Amanita virosa), jotka voivat näyttää hyvin samankaltaisilta kuin Amanita muscaria ja sukulaislajit. Taikasienien perintö ja käyttö näkyy koko varhaishistoriassa ja jatkuu nykyaikana. Varhaisia todisteita Keski- ja Etelä-Amerikan shamaanien käytöstä on löydetty monista paikoista. Nykyaikainen tutkimus alkoi 1950-luvun lopulla etnomykologi R. Gordon Wassonin toimesta, ja sitä jatkoivat kuuluisat psykedeelitutkijat Timothy Leary, Ralph Metzner ja Ram Dass Harvardin yliopistossa, Albert Hofmann Sandoz Labsissa, Terrence McKenna ja Jonathan Ott 1960-luvulla ja 1970-luvun alussa. Psykiatrit ja psykologit kiinnostuivat siitä 1950-luvulla, koska sen potentiaalia pidettiin psykoterapian lyhentäjänä. Riippuvuuden psykedeelihoidosta kiinnostunut tutkimus alkoi jo 1950-luvulla. Usein havaittiin oivaltavia vaikutuksia, jotka auttoivat raittiuden saavuttamisessa, minkä vuoksi Humphry Osmond keksi termin "psykedeeli" kuvaamaan tämän huumausaineluokan "mielen ilmentäviä" ominaisuuksia.
Psilosybiinin ja muiden indolialkyyliamiinihallusinogeenien rakenne on samankaltainen kuin endogeenisen hermovälittäjäaineen serotoniinin, hormoni melatoniinin ja oletetun endogeenisen psykedeelin N,N-dimetyylitryptamiinin. Kaikki ne ovat peräisin samasta yhdisteestä - tryptamiinista. Psilosybiini (O-fosforyyli-4-hydroksi-N, N-dimetyylitryptamiini) ja sen aktiivinen defosforyloitu metaboliitti psilosiini (N, N-dimetyylitryptamiini) kuuluvat rakenteellisesti tryptamiini-/indolamiinihallusinogeenien ryhmään ja ovat rakenteellisesti sukua serotoniinille. Ekvimolaarinen annos 1 mol psilosiinia on 1,4 mol psilosybiiniä. Indoli-ytimen substituutiolla asemassa 4 on luultavasti huomattava merkitys sen hallusinogeenisiin vaikutuksiin. Psilosybiini ja psilosiini ovat puhtaassa muodossaan valkoisia kiteisiä jauheita. Psilosybiini liukenee veteen, mutta psilosiini on lipidiliukoisempi. Psilosiinia voidaan kuitenkin laimentaa myös happamaan vesiliuokseen ja dimetyylisulfoksidiin (DMSO; enintään 100 mM). Lisäksi molemmat aineet liukenevat metanoliin ja etanoliin, mutta ovat lähes liukenemattomia petrolieetteriin ja kloroformiin. Molemmat lääkeaineet ovat epästabiileja valossa (erityisesti liuoksina), mutta niiden stabiilisuus alhaisissa lämpötiloissa pimeässä inertissä ilmakehässä on erittäin hyvä. Psilosybiini on lämpökestävä yhdiste, joka liukenee veteen, metanoliin ja etanoliin, mutta ei liukene orgaanisiin liuottimiin. Sillä on erittäin alhainen aktiivisuus yksinään; se toimii pääasiassa psilosiinin aihiolääkkeenä. Sen pKa-arvot vaihtelevat välillä 1,3-6,5. Ultraviolettivalolle altistettaessa sen stabiilisuus liuoksessa häiriintyy, mikä aiheuttaa hapettumista. Liukenee 120 osaan kiehuvaa metanolia; liukenee vaikeasti etanoliin; käytännössä liukenematon kloroformiin, bentseeniin, höyrynpaine - 1,9X10-12 mmHg 25 °C:ssa. Molekyylipaino on 285,25; maistuu ammoniakkimaulta, sulamispiste 224 celsiusastetta, pH 5,2 50 %:n vesi-etanolipitoisuudessa, TDLo 75 mkg/kg, kun sitä annetaan lihakseen ihmiselle, TDLo 60 mkg/kg, kun sitä annetaan suun kautta ihmiselle, LD50 280 mg/kg, kun sitä annetaan suonensisäisesti rotille. Psilosybiinin katsotaan läpäisevän huonosti veri-aivoesteen verrattuna psilosiiniin. Tämä johtuu erosta vetysidoksissa, jotka tekevät jälkimmäisestä enemmän lypofiilistä, mikä helpottaa kulkua veri-aivoesteen läpi. Silmämääräisessä tarkastelussa puhdistettu psilosybiini ja psilosiini ovat erotettavissa toisistaan. Toinen näyttää valkoiselta tai lähes valkoiselta neulakiteeltä, toinen muodostaa öljyisen tummanruskeasta mustaan vaihtelevan värin.
Oikeudellinen asema.
Hallitus kielsi psilosybiinin ja psilosiinin hallussapidon vuonna 1968. Vuonna 1970 psilosybiini ja psilosiini listattiin luetteloon I kuuluviksi huumeiksi. Yhdysvalloissa Denverissä, Oaklandissa, Chicagossa, Ann Arborissa ja Santa Cruzissa taikasienien hallussapito on dekriminalisoitu, mutta sienien myynti on edelleen kielletty. Vuonna 2020 Oregon laillisti psilosybiinin, ja District of Columbia dekriminalisoi taikasienien käytön. Itävallasta peräisin olevan psilosybiinin myyminen ja kuljettaminen on laitonta. Hallussapito on dekriminalisoitu, ja viljely on laillista, kunhan sieniä ei ole tarkoitettu kulutukseen. Henkilökohtaiseen käyttöön tarkoitettujen sienien hallussapidosta kiinni jääneet voidaan velvoittaa maksuttomaan terapiaan. Portugalissa psilosybiinisienet ovat laittomia mutta dekriminalisoitu. Henkilöt, jotka jäävät kiinni henkilökohtaiseen käyttöön tarkoitetuista määristä, voidaan velvoittaa kuntoutukseen tai terapiaan. Alankomaissa psilosybiinisienet ovat laillisia tryffeleinä. YK:n politiikan mukaisesti psilosybiini on laitonta Italiassa; psilosybiinisienet on kuitenkin dekriminalisoitu. Kasvatussarjojen ja itiöiden myynti ja hankkiminen on laillista, mutta sienistä kiinni jäämisestä voi seurata hallinnollisia rangaistuksia, kuten ajokortin menettäminen. Espanja dekriminalisoi psilosybiinisienien henkilökohtaisen hallussapidon ja kulutuksen, mutta itse psilosybiini on edelleen laitonta. Viljely ja myynti on laitonta, ja itiöiden ja kasvatussarjojen laillisuus on epämääräistä. Brittiläiset Neitsytsaaret sallivat psilosybiinisienien hallussapidon ja viljelyn. Niiden myyminen tai kuljettaminen on kuitenkin laitonta (mutta sitä ei ole pantu täytäntöön). Jamaikalla psilosybiinisienien hallussapito, myynti, kuljetus ja viljely on laillista. Jamaikalla myydään avoimesti psilosybiinisieniä. Brasiliassa on laillista pitää hallussa, myydä, kuljettaa ja viljellä taikasieniä. Psilosybiini ja psilosiini on lueteltu laittomiksi, mutta itse sieniä ei kuitenkaan pidetä laittomina. Taikasienien hallussapito on laitonta Meksikossa, vaikka valvontaa ei olekaan, jos taikasienet kuuluvat alkuperäiskulttuureihin. Sienten viljely on laitonta, ellei sieniä kasvateta luonnossa. Myynti ja kuljetus ovat laittomia. Taikasienet ovat laillisia Samoassa. Vuodesta 2018 lähtien ne ovat laittomia Vietnamissa.
Tällä hetkellä ne luokitellaan luettelossa I olevaksi aineeksi, mutta Johns Hopkinsin yliopiston tutkijat väittävät, että psilosybiinisienet pitäisi luokitella luettelosta I luetteloon IV. Vuonna 2019 Oaklandin kaupunki Kaliforniassa äänesti taikasienien dekriminalisoinnista vain kuukausi sen jälkeen, kun Denver, CO päätti tehdä niin. Kaliforniassa on käynnissä ponnistus psilosybiinisienien dekriminalisoimiseksi osavaltion tasolla, ja monet psykedeelien tietoisuutta edistävät ja puolustavat ryhmät tukevat tätä muutosta. Lisäksi Oregonin osavaltion lainsäätäjä harkitsee lakiesityksen hyväksymistä psilosybiinisienien dekriminalisoimiseksi ja kasvatuslupien tarjoamiseksi. Suuri osa tästä lupaavasta tutkimuksesta tapahtuu Multidisciplinary Association of Psychedelic Studies (MAPS) -järjestön ansiosta. MAPS tekee parhaillaan lääketieteellistä tutkimusta MDMA:lla, psilosybiinillä, LSD:llä, marihuanalla, ibogaiinilla ja ayahuascalla. Toinen organisaatio, Heffter Research Institute, on erikoistunut psilosybiinitutkimukseen. Heffter Research Instituten johtokunnassa on yksi sen perustajista, tohtori David Nichols, joka on laajalti tunnettu tutkija, professori ja hallusinogeenien kemian asiantuntija. Muita tutkijoita ovat muun muassa tohtori Dennis McKenna, arvostettu kirjailija, etnofarmakologi, psykonautti ja edesmenneen Terrence McKennan veli, sekä tohtori Roland Griffiths, joka tekee Johns Hopkinsissa ilmiömäistä tutkimusta psilosybiinistä ja riippuvuudesta. Kansainvälisesti on myös käynnissä useita psilosybiinitutkimuksia. Yhdistyneessä kuningaskunnassa sijaitseva Beckley-säätiö rahoittaa joitakin edistyksellisimpiä psilosybiinitutkimuksia. Amanda Fieldingin - arvostetun psykonautin ja tiedemiehen - vuonna 1996 perustama Beckley Foundation sponsoroi parhaillaan psilosybiinin neurotieteellistä tutkimusta yhdessä MAPS:n ja Heffterin kanssa. Tätä tutkimusta tehdään Lontoon Imperial Collegessa tohtori David Nuttin ja tohtori Robin Carhart-Harrisin kanssa, jotka molemmat ovat aiemmin julkaisseet psilosybiinitutkimuksia, nimittäin "Entropic Brain Model" -mallin. Heffter sponsoroi myös Sveitsissä tehtävää tutkimusta "Psilosybiinin vaikutukset tarkkaavaisuuteen, havaitsemiseen ja kognitioon". Samoin MAPS sponsoroi Saksassa tutkimusta nimeltä "Experimental Studies on the Effects of Psilocybin on Binocular Depth Inversion, Binocular Rivalry".
Farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka.
Kun psilosybiini nautitaan, se biotransformaatio tapahtuu maksassa, jossa tuntematon entsyymi defosforyloi sen psilosiiniksi. Kun psilosiini on päässyt systeemiseen verenkiertoon, se pääsee aivoihin, jossa sillä on psykoaktiivinen vaikutus. Muiden tietojen mukaan suun kautta annostelun jälkeen psilosybiini defosforyloituu nopeasti mahalaukun happamassa ympäristössä tai emäksisen fosfataasin (ja muiden epäspesifisten esteraasien) vaikutuksesta suolistossa, munuaisissa ja mahdollisesti veressä muodostaen fenolisen yhdisteen, psilosiinin, joka voi helposti läpäistä veri-aivoesteen. On huomionarvoista, että psilosiinin ja psilosybiinin suhteellinen teho on lähes sama kuin näiden yhdisteiden molekyylipainon suhde. Alkalifosfotaasin estäminen kilpailevilla β-glyserofosfaattisubstraateilla tasoittaa myrkytysoireita. Psilosiini käy läpi molemmat aineenvaihdunnan vaiheet. Ensimmäisen vaiheen metaboliaan kuuluu psilosiinin oksidatiivinen deaminaatio 4-hydroksi-indoli-3-asetaldehydiksi, jota katalysoi maksan monoamiinioksidaasi tai aldehydidehydrogenaasi, ja sitä seuraava hapettuminen 4-hydroksi-indoli-3-etikkahapoksi, 4-hydroksi-indoli-3-asetaldehydiksi ja 4-hydroksitryptofoliksi. Näihin prosesseihin osallistuvia entsyymejä ei ole tunnistettu. Siksi MAO:n estäjät voivat lisätä psilosybiinin hallusinogeenisia vaikutuksia, aivan kuten etanoli voi lisätä tripiä, koska sen ensisijainen metaboliitti asetaldehydi reagoi in vivo endogeenisten amiinien kanssa, minkä seurauksena muodostuu MAO:n estäjiä, tetrahydroisokinoliineja ja β-karboliineja. Koska psilosybiini aiheuttaa kilpailevan MAO:n (joka metaboloi serotoniinia) eston, serotoniinipitoisuus aivoissa nousee ja samalla 5-HIAA:n pitoisuus laskee. Kliinisten vaikutusten kannalta merkityksetön on myös metabolinen reitti, johon kuuluu hapettuminen, jonka tuloksena muodostuu tummansininen tuote, jolla on o-kinonin tai iminokinonin rakenne. Tätä reittiä katalysoivat hydroksiindolioksidaasit (ceruloplasmiini, nisäkkäiden plasman kuparia sisältävä oksidaasi ja sytokromioksidaasi). Edellä mainituilla metaboliiteilla on merkityksetön fysiologinen aktiivisuus. Kun psilosybiiniä annetaan parenteraalisesti, kudosfosfataaseilla on sama tehtävä, ja munuaisten fosfataasit ovat aktiivisimpia. Kun otetaan huomioon, että defosforylaation kilpaileva esto estää psilosybiinin psykotrooppisen vaikutuksen, on selvää, että psilosiini on psilosybiinin tärkein aktiivinen metaboliitti. Viiden tunnin kuluessa psilosybiinin oraalisesta annostelusta jopa 80 % psilosiinista on veressä O-glukuronidikonjugaattina ja erittyy virtsaan muuttumattomana. Hydroksyyliryhmän glukuronidaatio psilosiiniO-glukuronidiksi on tärkeä detoksifikaation vaihe, minkä vuoksi entsymaattinen hydrolyysi pidentää havaitsemisaikaa virtsanäytteissä. Psilosiini glukuronidoituu laajasti UDP-glukuronosyylitransferaasien (UGT)1A10 avulla ohutsuolessa, mutta UGT1A9 osallistuu suurimmaksi osaksi glukuronidaatioon sen jälkeen, kun psilosiini on imeytynyt vereen. N-glukuronidaatiota ei tässä tapauksessa tapahdu koko aineenvaihdunnassa. Edellä mainitun reitin lisäksi psilosiini itsessään käy läpi myös oksidatiivisen metabolian. 4-hydroksiindoli-3-yyliasetaldehydin (4-HIA) demetyloituminen ja desaminaatio ja sitä seuraava hapettuminen (oletettavasti maksan aldehydidehydrogenaasin ja monoamiinioksidaasin toimesta) johtaa 4-hydroksiindoli-3-etikkahapon (4-HIAA) ja 4-hydroksitryptofolin (4-HT) muodostumiseen. Näitä merkityksettömiä metaboliitteja (noin 4 % hajoaa edellä kuvatulla tavalla) voidaan havaita ihmisen veriplasmassa. Kolmas psilosiinin aineenvaihduntatapa käsittää hapettumisen hydroksiindolioksidaasien avulla, kuten edellä todettiin. Psilosiini jakautuu kaikkiin kudoksiin, myös aivoihin, ja se poistuu 24 tunnin kuluessa. Suurin osa eliminoituu ensimmäisten 8 tunnin aikana (noin 65 % virtsaan ja 15-20 % sapen ja ulosteen mukana). Sitä voidaan havaita virtsassa 2 viikon ajan. Suurimmat psilosiinipitoisuudet ovat neokorteksissa, hippokampuksessa, ekstrapyramidaalisessa motorisessa järjestelmässä ja verkkomuodostumassa. Ihmisillä psilosybiini ja psilosiini voidaan havaita veriplasmassa 20-40 minuutin kuluttua oraalisesta annostelusta. Enimmäispitoisuudet saavutetaan 80-100 minuutissa ja ne voidaan havaita kuuden tunnin kuluessa. Psilosiinin puoliintumisaika veriplasmassa on noin 2/5 tuntia oraalisen annostelun jälkeen ja 1,23 tuntia - parenteraalisen annostelun jälkeen. Kuten jo mainittiin, noin 80 % psilosiinista plasmassa on konjugoituneessa muodossa. Psilosiinia (90-97 %) ja psilosybiiniä (3-10 %) voidaan havaita virtsassa muuttumattomana tai konjugoituneena glukoronihapon kanssa. Eliminaation puoliintumisaika on noin 50 minuuttia, eliminaatiovakio on 0,307/h. Suurin osa aineesta eliminoituu kolmen ensimmäisen tunnin kuluessa suun kautta annostelusta ja erittyy kokonaan virtsaan 24 tunnin kuluessa. Psilosybiinin täydellistä metaboliareittiä on tutkittu hyvin vähän, ja sen aineenvaihduntaan liittyvien tarkkojen mekanismien selvittämiseksi on vielä kerättävä paljon tietoa.
Psilosybiinin farmakologia on hyvin monimutkainen, eikä sitä ole tutkittu riittävästi. Psilosybiinillä voi oletettavasti olla oma merkityksetön aktiivisuutensa; se toimii kuitenkin enimmäkseen psilosiinin aihiolääkkeenä. Jälkimmäinen läpäisee helposti veri-aivoesteen ja saa psykoaktiivisen vaikutuksensa siellä. Tärkeimmät sitoutumispaikat on esitetty tiivistetysti edellä olevassa taulukossa. Psilosiini sitoutuu voimakkaimmin serotoniinireseptoreihin: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), sillä on myös kohtalainen sitoutumispotentiaali serotoniinireseptorikohtiin (5-HT1A, 1B, 2A). Serotoniinireseptorien lisäksi psilosiinilla on tietty affiniteetti ensimmäisen tyypin histamiinireseptoreihin (H1), alfa-2A- ja -2B-reseptoreihin sekä kolmannen tyypin dopamiinireseptoreihin (D3). Neuroneissa, jotka ilmentävät 5HT2A-reseptoria, mutta ei 5HT2A-kopioiduissa, psilosybiini lisää varhaisten geenien (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) ilmentymistä ja vähentää sty-kinaasin ilmentymistä. On sanomattakin selvää, että tarkkaa signaalireittiä, joka johtaa reseptorista varhaisgeenien aktivoitumiseen, ei vielä tunneta. Kun otetaan huomioon, että ei-hallusinogeeninen lisuridi aktivoi myös c-fos:n, on todennäköistä, että c-fos:n ilmentyminen kuvastaa vain lisääntynyttä neuronaalista aktiivisuutta, kun taas egr-1/ egr-2:n ilmentyminen on spesifinen hallusinogeeniselle vaikutukselle. Gonzales-Meaeso selitti tämän selektiivisyyden "reseptorisignaalien agonistikaupan teorialla", jossa hallusinogeenit aktivoivat 5HT2A / mGlu2-reseptorin heterokompleksin ja erilaiset G-proteiinit verrattuna ei-halusinogeenisiin 5-HT2A -agonisteihin. Tätä hypoteesia tukee tutkimus, jossa hiiret, joilla on mGlu2-reseptorin knockout-geeni, eivät osoita pään nykimiskäyttäytymistä. Psilosiliinin on osoitettu estävän natriumista riippuvaista serotoniinikuljettajaa (SERT), mikä johtaa serotoniinipitoisuuden kasvuun. Serotoniini jää synaptiseen rakoon vapautumisensa jälkeen, mikä johtaa lopulta serotonergisten postganglionisten neuronien toistuvaan aktivoitumiseen. Mitä tulee reseptoreihin sitoutumisaffiniteetin arviointiin, ne järjestetään seuraavasti: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Myös sitoutuminen ensimmäisen tyypin imidatsoliinireseptoreihin on osoitettu. On mielenkiintoista huomata, että psilosybiinin affiniteetti ihmisen 5-НТ2А-reseptoreihin on 15 kertaa suurempi kuin rotilla. 5НТ2А-reseptorien agonismi ja näiden reseptorien ja reseptorien alatyyppien liiallisen määrän aktivoituminen ovat vastuussa psilosybiinin aiheuttamista ainutlaatuisista ja voimakkaista psykedeelisistä vaikutuksista. Aiemmin on keskusteltu paljon siitä, ovatko 5-НТ2А- vai 5-НТ2С-reseptorit vastuussa yksittäisistä hallusinaatioista psilosybiinipitoisten sienien nauttimisen jälkeen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 5-НТ2А-antagonistit tukahduttavat hallusinaatioita, kun taas 5-НТ2С-antagonisteilla ei ole hallusinaatioita voimistavaa eikä niitä tasoittavaa vaikutusta. Näin ollen 5-НТ2А-reseptorien agonismiin liittyy yleistä hermosolujen kiihottumista, muistin ja oppimisen paranemista, verisuonten sileän lihaskudoksen, ruoansulatuskanavan ja keuhkoputkien supistumista, tiettyä anti-inflammatorista vaikutusta, prolaktiinin ja oksitosiinin, adrenokortikotrooppisen hormonin ja reniinin lisääntynyttä tuotantoa reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituessa. Mitä tulee psilosiinin aiheuttamaan 5-НТ2С-aktivaatioon, tapahtuu proopiomelanokortiinin (α-, β- ja γ-melanosyyttien stimuloivan hormonin ja adrenokortikotrooppisen hormonin esiaste) aktivoituminen ja kortisolin vapautuminen. Nämä hormonit lisäävät ruokahalua, insuliiniherkkyyttä, glukoosiaineenvaihduntaa, vakauttamista anksiogeenisiin ja stressaaviin ärsykkeisiin. Psilosiini toimii 5-НТ1А-reseptorien osittaisena agonistina, jotka ilmentyvät pääasiassa raphe-ytimessä (DRN) ja mediaaniraphe-ytimessä (MRN), jotka sijaitsevat lähellä aivorungon keskiviivaa koko sen rostro-caudaalisen jatkeen pituudelta, somatodendriittisinä autoreseptoreina. MRN edistää muistin konsolidointiprosessien aktivointia ja projisoituu hippokampukseen, kun taas VRN on yksi ihmisen aivojen suurimmista serotonergisistä ytimistä, joka tarjoaa merkittävän määrän etuaivojen serotonergistä innervaatiota; lisäksi MRN:llä on projektiokuituja amygdalassa ja hypotalamuksessa, mikä liittyy vuorokausirytmin säätelyyn ja useiden katekoliamiinia ja ainetta P tuottavien solutyyppien säätelyyn. DRN:ssä ja MRN:ssä on runsaasti presynaptisia 5-НТ1А-reseptoreita, ja psilosiinilla on moninkertaisesti (5-6 kertaa) voimakkaampi vaikutus erityisesti sen presynaptisissa kohdissa verrattuna postsynaptisiin. Tämä preferenssi selittyy näillä alueilla sijaitsevien 5-НТ1А-reseptorien suurella tiheydellä. Tätä tiettyä reseptorityyppiä, joka sijaitsee rafevyöhykkeen serotonergisten solujen rungoissa, ei esiinny esimerkiksi postsynaptisilla kalvoilla. fMRI-tutkimuksissa paljastui, että psilosybiini vähentää merkittävästi aivojen verenkiertoa ja laskimoiden hapensaantia. Tämä seikka korreloi sen subjektiivisen vaikutuksen kanssa ja vähentää merkittävästi kahden keskeisen rakenteellisen solmukohdan (mPFC и PCC) välistä positiivista yhteyttä. Psilosybiinin on osoitettu lisäävän glukoosiaineenvaihduntaa aivoissa. Joissakin kokeissa on myös osoitettu, että DMN on myös ratkaisevan tärkeä kognitiivisen integraation ja rajoitusten ylläpitämisessä normaaliolosuhteissa. Kun psilosiini sitoutuu DRN-alueen presynaptisiin 5-НТ1А-reseptoreihin, se tukahduttaa tämän alueen vaikutukset, kun taas taustalla olevat solut pysyvät ehjinä ja lisäävät locus coeruleukseen liittyvää sympaattista aktiivisuutta. Muut 5-НТ2А-reseptorien lokalisoinnit osoittavat tämän reseptorin aktiivisuuden nopeaa vähenemistä ja niiden tiheyden vähenemistä psilosiinin aktivoituessa. Psilosybiinillä ei siis ole sietokykyä DRN:n toimintaa estävään vaikutukseen. On tärkeää huomata, että 5-НТ1а-reseptorien selektiiviset agonistit eivät ole pohjimmiltaan hallusinogeenisia, mutta niillä on kuitenkin merkitystä DRN:ssä havaittujen inhiboivien vaikutusten vaikuttamisessa.
Vaikka toisen tyypin dopamiinireseptorilla on merkittävä rooli eri mielisairauksissa muodostuvissa hallusinaatioissa, oletetaan, että sillä ei ole aktiivista ja epäsuoraa yhteyttä psilosiinin vaikutukseen. Tämän hypoteesin todisti ensimmäisen kerran Vollenweider ym. todetessaan, että galoperidolin (D2R:n agonisti) antaminen ei heikennä psilosiinin psykoaktiivisia vaikutuksia. Vaikka psilosiinin dopaminergisiä vaikutuksia pidetään vähäisinä, sillä on suhteellisen suuri sitoutumiskyky D3-reseptoriin verrattuna muihin dopamiinireseptorin alatyyppeihin. Huolimatta siitä, että D3R:n kautta välittyviä vaikutuksia on tutkittu vähän, se oletettavasti vaikuttaa psilosybiinille tyypillisiin psykoaktiivisiin ominaisuuksiin ja sen kykyyn aiheuttaa riippuvuutta. Psilosiinin kemiallisessa esiasteessa, 4-asetoksi-N,N-dimetyylitryptamiinissa, fosfororyloxyryhmä on korvattu asetoksiryhmällä. Se metaboloituu samalla tavalla kuin fosfororyloxyryhmä, ja tämä muutos mahdollistaa joidenkin ensimmäisen vaiheen metabolisten prosessien kiertämisen. Huolimatta siitä, että psilasetiini on farmakologisesti identtinen substituutio psilosybiinin kanssa, monet käyttäjät raportoivat, että sillä on joitakin merkityksettömiä mutta erottuvia eroja niiden välillä. Psilasetiinia kuvataan usein aineeksi, jonka vaikutus alkaa nopeammin, johon ei liity ahdistusta ja pahoinvointia (jotka liittyvät psilosybiinin käyttöön sienissä yleensä olevan kitiinin puutteen vuoksi) ja jonka kesto on lyhyempi. On hyvin tiedossa, että rotilla tappavan annoksen mediaani on noin 293 mg/kg, mikä osoittaa psilosiinin valtavan terapeuttisen ikkunan. Takyfylaksia, nopea herkistyminen aineelle, joka johtaa fysiologisen vaikutuksen vähenemiseen, on ilmiö, joka liittyy monien hallusinogeenien käyttöön. Sietokyky psilosybiinille alkaa kehittyä heti ensimmäisen kertakäytön jälkeen. Mekanismiin liittyy fysiologinen vastaus 5-НТ2A-reseptorien liialliseen stimulaatioon, joka ilmenee reseptoripaikkojen nopeana vähenemisenä ja reseptorien tiheyden vähenemisenä solussa. Yleensä uskotaan, että nämä reseptoripaikat palautuvat 50 prosenttiin alkuperäisestä tasosta 3-7 päivän kuluessa ensimmäisestä käytöstä. Ne palaavat alkuperäiseen määräänsä 4 viikossa, riippuen annoksesta ja toistuvan käytön kestosta. Lisäksi hallusinogeenien indolialkyyliamiini- ja fenyylialkyyliamiiniluokkien välillä on ristisietoisuutta.
Attachments
Last edited by a moderator: