Onko ibogaiinilla potentiaalia riippuvuutta vastaan?
Ibogaiini on Tabernanthe iboga -pensaan pääalkaloidi. Eräät päiväntasaajan Afrikan heimot käyttävät pieniä annoksia stimulanttina estääkseen väsymystä, nälkää ja janoa metsästyksessä, ja suuria annoksia uskonnollisissa rituaaleissa (kuva 7).
Ibogaiinilla on kuitenkin myös kielteisiä sivuvaikutuksia, kuten takykardiaa, hypotensiota, pahoinvointia, oksentelua ja jopa kuolemaa. Jotkut kirjoittajat esittävät, että noribogaiini, tärkein metaboliitti, saattaa olla ihmisillä tapahtuneiden kuolemantapausten takana, koska ibogaiinin puoliintumisaika on 4-7 tuntia, ja kuolema tapahtuu ≥8 tuntia ja 24-48 tuntia nauttimisen jälkeen.
.
Ibogaiini on Tabernanthe iboga -pensaan pääalkaloidi. Eräät päiväntasaajan Afrikan heimot käyttävät pieniä annoksia stimulanttina estääkseen väsymystä, nälkää ja janoa metsästyksessä, ja suuria annoksia uskonnollisissa rituaaleissa (kuva 7).
Ibogaiinilla on kuitenkin myös kielteisiä sivuvaikutuksia, kuten takykardiaa, hypotensiota, pahoinvointia, oksentelua ja jopa kuolemaa. Jotkut kirjoittajat esittävät, että noribogaiini, tärkein metaboliitti, saattaa olla ihmisillä tapahtuneiden kuolemantapausten takana, koska ibogaiinin puoliintumisaika on 4-7 tuntia, ja kuolema tapahtuu ≥8 tuntia ja 24-48 tuntia nauttimisen jälkeen.
Tabernanthe iboga tuotiin Ranskaan 1800-luvun puolivälissä, ja sen psykoaktiivinen komponentti eristettiin vuonna 1901 juuren kuoresta. Vuosina 1939-1970 ibogaiinia markkinoitiin neuromuskulaarisena stimulaattorina kauppanimellä Lambarene, jota suositeltiin väsymyksen, masennuksen ja tartuntataudeista toipumisen hoitoon. Suuri osa ibogaiinin suosiosta juontaa kuitenkin juurensa kasvin riippuvuutta ehkäisevistä vaikutuksista, jotka olivat olleet tiedossa jo aiemmin, mutta jotka saivat erityistä suosiota Howard Lotsoffin ansiosta.
Nuori mies tutki 1960-luvulla kaveriporukalla ibogaiinin vaikutuksia psyykeen - voimme olettaa, että tuohon aikaan tällaiset kokoontumiset ystävien kanssa eivät olleet yllättäviä. Lisäksi nämä tapahtumat tapahtuivat muutama vuosi ennen kuin ibogaiini ei ollut enää laillista ja Lambarenin myynti lopetettiin.
Odottamattomiin vaikutuksiin kuului muun muassa se, ettei G. Lotsof enää halunnut käyttää heroiinia, vaikka hänellä oli sitä ennen ollut opioidiriippuvuus. Noin vuorokauden kestäneen matkan aikana häntä vierailivat näyt, ja lopussa tapahtui oivallus: "Jos ennen näin heroiinin huumeena, joka antoi minulle mukavuuden tunteen, nyt tämä näkemys on muuttunut - heroiini oli jotain, joka tuo kuoleman. Seuraavaksi tiesin: pidin elämää parempana kuin kuolemaa".
Kaksikymmentä vuotta psykedeelisen kokemuksensa ja intensiivisen työskentelynsä jälkeen G. Lotsof perusti Dora Weiner Foundationin, voittoa tavoittelemattoman järjestön, jonka tavoitteena oli edistää ibogaiinihoitoa.
Samaan aikaan G.Lotsof sai patentin ibogaiinin käytöstä vieroituslääkkeenä. Myöhemmin saatiin patentteja kokaiini-, alkoholi-, nikotiini- ja polyriippuvuuden hoitoon, ja psykiatri Claudio Naranjo sai ranskalaisen patentin ibogaiinin psykoterapeuttista käyttöä varten. Vuonna 1991 kansallinen väärinkäyttöinstituutti (NIDA) aloitti hankkeen ibogaiinin toksikologiseksi arvioimiseksi ja vapaaehtoisia koskevan tutkimusprotokollan laatimiseksi. Vaikka kokouksia pidettiin vaiheen 1 ja vaiheen 2 kliinisten kokeiden kehittämiseksi, NIDA lopetti hankkeen lääketeollisuuden jäsenten kritiikin vuoksi.
18-metoksikoronaridiini
Kuten kaikki nykyisin tunnetut psykedeelit, ibogaiini sijoitettiin lopulta Yhdysvalloissa ja useissa muissa maissa kategorian 1 huumeiden luetteloon. Lotsof ei kuitenkaan luovuttanut yrityksissään käyttää ibogaiinia riippuvuuden hoitoon ja sai farmakologi Stanley Glickin testaamaan ainetta morfiiniriippuvaisilla rotilla. Pilottitutkimus osoitti, että ibogaiini vähensi morfiinin itsehoitoa (ainakin seuraavan päivän ajan). S. Glickin, M. Kühnen ja J. Bandarajin jatkoyhteistyössä tutkijat syntetisoivat yhdisteen 18-metoksikoronaridiini (kuva 9), joka osoittautui tehokkaaksi morfiini- ja kokaiiniriippuvuuden hoidossa rotilla, sillä se oli sekä vähemmän neurotoksinen että ei aiheuttanut vapinaa ibogaiiniin verrattuna.
18-MC:tä testataan parhaillaan terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä turvallisuuden arvioimiseksi ja tulevaisuudessa opioidiriippuvuuden hoitamiseksi. Useimmat syntetisoidut 18-MC:n analogit estivät nyktonista asetyylikoliinireseptoria α3β4 (joka sijaitsee pääasiassa medullaarisen ja medullaarisen radan välissä), joka toimii toisena palkitsemisjärjestelmänä - erillään mesolimbisestä. Oletetaan, että ne ovat vastavuoroisesti yhteydessä toisiinsa ja voivat estää toistensa toimintaa. Glick et al. ehdottivat, että 18-MC voi medullaarisen ja pikkuaivojen väylän ollessa toiminnassa heikentää mesolimbistä aktiivisuutta ja siten vähentää huumeiden käytöstä aiheutuvaa euforiaa.
Molekulaariset perversiot
Tässä vaiheessa ei ole selvää käsitystä siitä, onko ibogaiinilla "suosikkireseptori", koska se sitoutuu moniin eri affiniteeteilla. Ibogaiini, noribogaiini ja 18-MC sitoutuvat μ-opioidireseptoreihin (MOR) mikromolaarisella alueella. Yksinään ibogaiinilla ei ole klassista MOR-välitteistä analgesiavaikutusta, mutta se tehostaa sitä morfiinin läsnä ollessa. Noribogaiini sitoutuu enemmän κ-reseptoreihin kuin MOP:hen.
Ibogaiini estää rotilla radioligandilla leimatun disokilpiinin (MK-801 ) sitoutumista, joka on ei-kilpaileva NMDA-antagonisti. NMDA-antagonistit estävät morfiinin ja kokaiinin kaltaisten huumeiden "palkitsemisen" (jossa ympäristön ärsykkeet aiheuttavat halun käyttää) ja vahvistamisen (jossa tietyt ärsykkeet vahvistavat tätä halua) vaikutukset. Voidaan olettaa, että NMDA-reseptorin estolla on merkitystä riippuvuuden hoidossa.
Ei-kompetitiiviset antagonistit ovat molekyylejä, jotka sitoutuvat reseptoriin palautumattomasti millä tahansa määrällä agonistia (aine, joka aiheuttaa fysiologisen vasteen sitoutuessaan reseptoriin).
Nuori mies tutki 1960-luvulla kaveriporukalla ibogaiinin vaikutuksia psyykeen - voimme olettaa, että tuohon aikaan tällaiset kokoontumiset ystävien kanssa eivät olleet yllättäviä. Lisäksi nämä tapahtumat tapahtuivat muutama vuosi ennen kuin ibogaiini ei ollut enää laillista ja Lambarenin myynti lopetettiin.
Odottamattomiin vaikutuksiin kuului muun muassa se, ettei G. Lotsof enää halunnut käyttää heroiinia, vaikka hänellä oli sitä ennen ollut opioidiriippuvuus. Noin vuorokauden kestäneen matkan aikana häntä vierailivat näyt, ja lopussa tapahtui oivallus: "Jos ennen näin heroiinin huumeena, joka antoi minulle mukavuuden tunteen, nyt tämä näkemys on muuttunut - heroiini oli jotain, joka tuo kuoleman. Seuraavaksi tiesin: pidin elämää parempana kuin kuolemaa".
Kaksikymmentä vuotta psykedeelisen kokemuksensa ja intensiivisen työskentelynsä jälkeen G. Lotsof perusti Dora Weiner Foundationin, voittoa tavoittelemattoman järjestön, jonka tavoitteena oli edistää ibogaiinihoitoa.
Samaan aikaan G.Lotsof sai patentin ibogaiinin käytöstä vieroituslääkkeenä. Myöhemmin saatiin patentteja kokaiini-, alkoholi-, nikotiini- ja polyriippuvuuden hoitoon, ja psykiatri Claudio Naranjo sai ranskalaisen patentin ibogaiinin psykoterapeuttista käyttöä varten. Vuonna 1991 kansallinen väärinkäyttöinstituutti (NIDA) aloitti hankkeen ibogaiinin toksikologiseksi arvioimiseksi ja vapaaehtoisia koskevan tutkimusprotokollan laatimiseksi. Vaikka kokouksia pidettiin vaiheen 1 ja vaiheen 2 kliinisten kokeiden kehittämiseksi, NIDA lopetti hankkeen lääketeollisuuden jäsenten kritiikin vuoksi.
18-metoksikoronaridiini
Kuten kaikki nykyisin tunnetut psykedeelit, ibogaiini sijoitettiin lopulta Yhdysvalloissa ja useissa muissa maissa kategorian 1 huumeiden luetteloon. Lotsof ei kuitenkaan luovuttanut yrityksissään käyttää ibogaiinia riippuvuuden hoitoon ja sai farmakologi Stanley Glickin testaamaan ainetta morfiiniriippuvaisilla rotilla. Pilottitutkimus osoitti, että ibogaiini vähensi morfiinin itsehoitoa (ainakin seuraavan päivän ajan). S. Glickin, M. Kühnen ja J. Bandarajin jatkoyhteistyössä tutkijat syntetisoivat yhdisteen 18-metoksikoronaridiini (kuva 9), joka osoittautui tehokkaaksi morfiini- ja kokaiiniriippuvuuden hoidossa rotilla, sillä se oli sekä vähemmän neurotoksinen että ei aiheuttanut vapinaa ibogaiiniin verrattuna.
18-MC:tä testataan parhaillaan terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä turvallisuuden arvioimiseksi ja tulevaisuudessa opioidiriippuvuuden hoitamiseksi. Useimmat syntetisoidut 18-MC:n analogit estivät nyktonista asetyylikoliinireseptoria α3β4 (joka sijaitsee pääasiassa medullaarisen ja medullaarisen radan välissä), joka toimii toisena palkitsemisjärjestelmänä - erillään mesolimbisestä. Oletetaan, että ne ovat vastavuoroisesti yhteydessä toisiinsa ja voivat estää toistensa toimintaa. Glick et al. ehdottivat, että 18-MC voi medullaarisen ja pikkuaivojen väylän ollessa toiminnassa heikentää mesolimbistä aktiivisuutta ja siten vähentää huumeiden käytöstä aiheutuvaa euforiaa.
Molekulaariset perversiot
Tässä vaiheessa ei ole selvää käsitystä siitä, onko ibogaiinilla "suosikkireseptori", koska se sitoutuu moniin eri affiniteeteilla. Ibogaiini, noribogaiini ja 18-MC sitoutuvat μ-opioidireseptoreihin (MOR) mikromolaarisella alueella. Yksinään ibogaiinilla ei ole klassista MOR-välitteistä analgesiavaikutusta, mutta se tehostaa sitä morfiinin läsnä ollessa. Noribogaiini sitoutuu enemmän κ-reseptoreihin kuin MOP:hen.
Ibogaiini estää rotilla radioligandilla leimatun disokilpiinin (MK-801 ) sitoutumista, joka on ei-kilpaileva NMDA-antagonisti. NMDA-antagonistit estävät morfiinin ja kokaiinin kaltaisten huumeiden "palkitsemisen" (jossa ympäristön ärsykkeet aiheuttavat halun käyttää) ja vahvistamisen (jossa tietyt ärsykkeet vahvistavat tätä halua) vaikutukset. Voidaan olettaa, että NMDA-reseptorin estolla on merkitystä riippuvuuden hoidossa.
Ei-kompetitiiviset antagonistit ovat molekyylejä, jotka sitoutuvat reseptoriin palautumattomasti millä tahansa määrällä agonistia (aine, joka aiheuttaa fysiologisen vasteen sitoutuessaan reseptoriin).
Ibogaiini stabiloi dopamiinin (DAT) ja serotoniinin (SERT) kuljettajien sisäänpäin avoimen konformaation in vitro, mikä vaikuttaa päinvastoin kuin amfetamiinit. Jälkimmäiset saavat DAT:iin sitoutuessaan dopamiinin virtaamaan ulos solusta synaptiseen rakoon, kun taas ibogaiini sitä vastoin vähentää dopamiinin vapautumista.
Serotoniinin takaisinoton estäminen johtaa sen määrän lisääntymiseen synaptisessa rakossa; sen masennuslääkkeellinen vaikutus, kuten myös monien stimulanttien vaikutus, saattaa liittyä tähän. Rotilla i bogaiinin on osoitettu estävän kokaiinin, morfiinin ja nikotiinin aiheuttamaa solunulkoisen dopamiinipitoisuuden nousua, mikä saattaa olla käyttöä estävä mekanismi.
Ibogaiinilla ja sen analogeilla on myös epätavallinen ominaisuus toimia DAT:n "farmakosaperoneina": kun ibogaiini lisättiin mutantteihin transportaattoreihin, se muutti epäkypsät proteiinit kypsiksi proteiineiksi ja mutantit proteiinit taas toimiviksi. Ranskalainen kemisti Robert Gutarel esitti hypoteesin, että ibogaiinihoito saa aikaan tilan, joka muistuttaa toiminnallisesti unen REM-vaihetta. Tämän vaiheen aikana tapahtuu opitun tiedon uudelleen vakiintuminen: kaikki päivän aikana tapahtunut kootaan aivoissa uudelleen, ja uusia assosiaatioita syntyy. Gutarel esitti, että tämä vastaa lisääntyneen plastisuuden vaihetta, jonka aikana patologiset yhteydet muun muassa kuluttamiseen liittyvien keskeisten ärsykkeiden välillä voivat heikentyä.
Howard Lotsof tabernantalogista
Mikä on kuitenkin ibogaiinin farmakologisten ominaisuuksien mysteeri?
David Olsonin labor atoriontutkijat halusivat ymmärtää, mitä farmakofooria tarvitaan psykoplastisten ominaisuuksien osoittamiseen (kuva 12). Välituotteen analogia, josta puuttui isokinuklidiini, nimettiin ibogainalogiksi (jäljempänä IBG). Se toimi kuten ibogaiini, mutta sillä oli yksinkertaistettu kemiallinen rakenne. Valitulla molekyylillä oli myös alhaisempi lipofiliteetti, mikä tarkoittaa (ja osoitettiin in vitro -kokeissa) alhaisempaa kardiotoksisuutta. Viimeinen vaihtoehto oli molekyyli nimeltä tabernanthalog (TBG). Se syntetisoitiin 6-MeO-DMT:n kaltaiseksi, joka on vahvan hallusinogeenin dimetyylitryptamiinin analogi, molekyyli, jolla ei oletettavasti ole hallusinogeenisia vaikutuksia (eläinkokeiden mukaan se ei aiheuttanut pään nykimistä rotilla).
Pään nykimisreaktio (Head twitch response, HTR) on hallusinogeenin vaikutuksen käyttäytymismalli, joka ilmenee nopeina pään liikkeinä sivulta toiselle hiirillä ja rotilla sen jälkeen, kun serotoniinin 5-HT2A-reseptori on aktivoitunut. Jotkin yhdisteet (esim. lysuridi) eivät kuitenkaan aiheuta HTR:ää, vaikka ne todennäköisesti sitoutuvat samoihin reseptoreihin.
Serotoniinin takaisinoton estäminen johtaa sen määrän lisääntymiseen synaptisessa rakossa; sen masennuslääkkeellinen vaikutus, kuten myös monien stimulanttien vaikutus, saattaa liittyä tähän. Rotilla i bogaiinin on osoitettu estävän kokaiinin, morfiinin ja nikotiinin aiheuttamaa solunulkoisen dopamiinipitoisuuden nousua, mikä saattaa olla käyttöä estävä mekanismi.
Ibogaiinilla ja sen analogeilla on myös epätavallinen ominaisuus toimia DAT:n "farmakosaperoneina": kun ibogaiini lisättiin mutantteihin transportaattoreihin, se muutti epäkypsät proteiinit kypsiksi proteiineiksi ja mutantit proteiinit taas toimiviksi. Ranskalainen kemisti Robert Gutarel esitti hypoteesin, että ibogaiinihoito saa aikaan tilan, joka muistuttaa toiminnallisesti unen REM-vaihetta. Tämän vaiheen aikana tapahtuu opitun tiedon uudelleen vakiintuminen: kaikki päivän aikana tapahtunut kootaan aivoissa uudelleen, ja uusia assosiaatioita syntyy. Gutarel esitti, että tämä vastaa lisääntyneen plastisuuden vaihetta, jonka aikana patologiset yhteydet muun muassa kuluttamiseen liittyvien keskeisten ärsykkeiden välillä voivat heikentyä.
Howard Lotsof tabernantalogista
Mikä on kuitenkin ibogaiinin farmakologisten ominaisuuksien mysteeri?
David Olsonin labor atoriontutkijat halusivat ymmärtää, mitä farmakofooria tarvitaan psykoplastisten ominaisuuksien osoittamiseen (kuva 12). Välituotteen analogia, josta puuttui isokinuklidiini, nimettiin ibogainalogiksi (jäljempänä IBG). Se toimi kuten ibogaiini, mutta sillä oli yksinkertaistettu kemiallinen rakenne. Valitulla molekyylillä oli myös alhaisempi lipofiliteetti, mikä tarkoittaa (ja osoitettiin in vitro -kokeissa) alhaisempaa kardiotoksisuutta. Viimeinen vaihtoehto oli molekyyli nimeltä tabernanthalog (TBG). Se syntetisoitiin 6-MeO-DMT:n kaltaiseksi, joka on vahvan hallusinogeenin dimetyylitryptamiinin analogi, molekyyli, jolla ei oletettavasti ole hallusinogeenisia vaikutuksia (eläinkokeiden mukaan se ei aiheuttanut pään nykimistä rotilla).
Pään nykimisreaktio (Head twitch response, HTR) on hallusinogeenin vaikutuksen käyttäytymismalli, joka ilmenee nopeina pään liikkeinä sivulta toiselle hiirillä ja rotilla sen jälkeen, kun serotoniinin 5-HT2A-reseptori on aktivoitunut. Jotkin yhdisteet (esim. lysuridi) eivät kuitenkaan aiheuta HTR:ää, vaikka ne todennäköisesti sitoutuvat samoihin reseptoreihin.
Toivoa tulevaisuuteen
David Olson, yksi tässä käsitellyn artikkelin kirjoittajista, on myös Delix Therapeuticsin perustaja, jonka inspiroiva iskulause on - Rewiring the brain to heal the mind. He haluavat luoda maailmanluokan yrityksen, joka perustuu psykoplastogeenien terapeuttiseen potentiaaliin. Ja he näkevät tehtävänään lisätä potilaiden mahdollisuuksia saada turvallisia, nopeasti vaikuttavia ja pitkävaikutteisia lääkkeitä. Ehkä he onnistuvat, sillä heillä on paljon sijoittajia, jotka ovat valmiita antamaan rahaa lupaavaan ja läpimurtotutkimukseen.
Delix Therapeuticsin viimeaikainen työ keskittyy biosensorin kehittämiseen yhdisteiden hallusinatoristen vaikutusten määrittämiseksi. PsychLight on biosensori, joka perustuu kimeeriseen serotoniinireseptoriin ja jonka avulla voidaan rekisteröidä konformaatiomuutoksia, kun serotoniinergiset hallusinogeenit sitoutuvat siihen. Tämä teknologia mahdollistaa sellaisten terapeuttisten aineiden kehittämisen, jotka kohdistuvat 5-HT2A-reseptoreihin mutta eivät aiheuta hallusinaatioita.
Ja tässä luvussa käsitelty työ julkaistiin vuonna 2020 Yhdysvaltain kansallisten terveysinstituuttien (NIH) ja Yhdysvaltain kansallisen huumeiden väärinkäyttöinstituutin (NIDA) sekä lukuisten muiden säätiöiden tuella. Ja joulukuussa 2021 Delix Therapeutics ilmoitti kumppanuudesta näiden instituuttien kanssa testatakseen yhtä johtavista kehityskohteista: ibogaiinin ei-hallusinogeenista ja myrkytöntä analogia, tabernanthalolia.
Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkitaan mahdollista lääkettä, on määritettävä, kuinka turvallinen se on, kuinka karsinogeeninen se on, miten se vaikuttaa hedelmällisyyteen ja moniin muihin terveyteen liittyviin tekijöihin. Tämä työ ei näytä täysimittaiselta prekliiniseltä tutkimukselta (joka saattaa olla aivan nurkan takana, kun otetaan huomioon yhteistyökumppanuudet kansallisten tutkimuslaitosten kanssa), mutta siinä lainataan joitakin elementtejä sieltä.
Reseptorimekanismi
Kuten olemme nähneet aiemmin, ibogaiini ja noribogaiini sitoutuvat moniin eri reseptoreihin. Tutkimme niiden analogien IBG:n ja TBG:n sitoutumista vain serotoniini- ja opioidireseptoreihin, ja vaikka jälkimmäisissä ei ollut juuri lainkaan aktiivisuutta, nämä molekyylit toimivat aivan hyvin ihmisen ja hiiren serotoniini- 5-HT2A-reseptoreihin. 5-HT2B-reseptoreiden osalta TBG ja IBG käyttäytyvät antagonisteina, mikä vähentää sydämen vajaatoiminnan todennäköisyyttä.
Lupaavista tuloksista huolimatta toinen tärkeä kysymys on edelleen avoin: eikö TBG aiheuta riippuvuutta? Vaikka tiedetään, että psykedeeliset aineet eivät (näennäisesti) aiheuta riippuvuutta, kirjoittajat suorittivat ehdollisesti-refleksiivisen paikanvalintatestin. Tätä testiä voidaan käyttää osoittamaan, viettääkö eläin enemmän vai vähemmän aikaa häkin osastossa, jossa kokeellinen manipulointi (tässä tapauksessa TBG:n antaminen) suoritettiin, verrattuna toiseen osastoon. Toisin sanoen, kuinka miellyttävää tai epämiellyttävää se oli ja oliko se riippuvuutta aiheuttava. Kävi ilmi, että pienillä annoksilla TBG ei aiheuttanut eläimissä mieltymystä, ja suurilla annoksilla se johti jopa kyseisen osaston välttämiseen. Tässä tapauksessa se auttoi vastaamaan kysymykseen: aiheuttaako tabernanthaliini riippuvuutta?
Vastaus: ei ole.
David Olson, yksi tässä käsitellyn artikkelin kirjoittajista, on myös Delix Therapeuticsin perustaja, jonka inspiroiva iskulause on - Rewiring the brain to heal the mind. He haluavat luoda maailmanluokan yrityksen, joka perustuu psykoplastogeenien terapeuttiseen potentiaaliin. Ja he näkevät tehtävänään lisätä potilaiden mahdollisuuksia saada turvallisia, nopeasti vaikuttavia ja pitkävaikutteisia lääkkeitä. Ehkä he onnistuvat, sillä heillä on paljon sijoittajia, jotka ovat valmiita antamaan rahaa lupaavaan ja läpimurtotutkimukseen.
Delix Therapeuticsin viimeaikainen työ keskittyy biosensorin kehittämiseen yhdisteiden hallusinatoristen vaikutusten määrittämiseksi. PsychLight on biosensori, joka perustuu kimeeriseen serotoniinireseptoriin ja jonka avulla voidaan rekisteröidä konformaatiomuutoksia, kun serotoniinergiset hallusinogeenit sitoutuvat siihen. Tämä teknologia mahdollistaa sellaisten terapeuttisten aineiden kehittämisen, jotka kohdistuvat 5-HT2A-reseptoreihin mutta eivät aiheuta hallusinaatioita.
Ja tässä luvussa käsitelty työ julkaistiin vuonna 2020 Yhdysvaltain kansallisten terveysinstituuttien (NIH) ja Yhdysvaltain kansallisen huumeiden väärinkäyttöinstituutin (NIDA) sekä lukuisten muiden säätiöiden tuella. Ja joulukuussa 2021 Delix Therapeutics ilmoitti kumppanuudesta näiden instituuttien kanssa testatakseen yhtä johtavista kehityskohteista: ibogaiinin ei-hallusinogeenista ja myrkytöntä analogia, tabernanthalolia.
Prekliinisissä tutkimuksissa, joissa tutkitaan mahdollista lääkettä, on määritettävä, kuinka turvallinen se on, kuinka karsinogeeninen se on, miten se vaikuttaa hedelmällisyyteen ja moniin muihin terveyteen liittyviin tekijöihin. Tämä työ ei näytä täysimittaiselta prekliiniseltä tutkimukselta (joka saattaa olla aivan nurkan takana, kun otetaan huomioon yhteistyökumppanuudet kansallisten tutkimuslaitosten kanssa), mutta siinä lainataan joitakin elementtejä sieltä.
Reseptorimekanismi
Kuten olemme nähneet aiemmin, ibogaiini ja noribogaiini sitoutuvat moniin eri reseptoreihin. Tutkimme niiden analogien IBG:n ja TBG:n sitoutumista vain serotoniini- ja opioidireseptoreihin, ja vaikka jälkimmäisissä ei ollut juuri lainkaan aktiivisuutta, nämä molekyylit toimivat aivan hyvin ihmisen ja hiiren serotoniini- 5-HT2A-reseptoreihin. 5-HT2B-reseptoreiden osalta TBG ja IBG käyttäytyvät antagonisteina, mikä vähentää sydämen vajaatoiminnan todennäköisyyttä.
Lupaavista tuloksista huolimatta toinen tärkeä kysymys on edelleen avoin: eikö TBG aiheuta riippuvuutta? Vaikka tiedetään, että psykedeeliset aineet eivät (näennäisesti) aiheuta riippuvuutta, kirjoittajat suorittivat ehdollisesti-refleksiivisen paikanvalintatestin. Tätä testiä voidaan käyttää osoittamaan, viettääkö eläin enemmän vai vähemmän aikaa häkin osastossa, jossa kokeellinen manipulointi (tässä tapauksessa TBG:n antaminen) suoritettiin, verrattuna toiseen osastoon. Toisin sanoen, kuinka miellyttävää tai epämiellyttävää se oli ja oliko se riippuvuutta aiheuttava. Kävi ilmi, että pienillä annoksilla TBG ei aiheuttanut eläimissä mieltymystä, ja suurilla annoksilla se johti jopa kyseisen osaston välttämiseen. Tässä tapauksessa se auttoi vastaamaan kysymykseen: aiheuttaako tabernanthaliini riippuvuutta?
Vastaus: ei ole.
Neuronaalisen plastisuuden arviointi
Kuten edellä käsiteltiin, yksi neuroplastisuuden merkeistä on dendriittihaarojen rakenteen muutos. TBG:n ruiskuttaminen rotan alkioiden kortikaalisiin neuroneihin lisäsi dendriittisten haarojen monimutkaisuutta (kuva 14), mutta vaikutus estettiin serotoniinireseptoriagonistilla ketansiriinilla, mikä osoittaa 5-HT2A-reseptorien osallisuutta prosessissa. Haarautumisen monimutkaisuuden lisäksi tarkastelimme dendriittisten selkärankojen tiheyttä kortikaaliviljelmissä - ja se lisääntyi samassa määrin kuin silloin, kun neuroneja käsiteltiin ibogaiinilla. Tällaiset muutokset voisivat mahdollisesti olla hyödyllisiä psykiatristen sairauksien hoidossa, koska se stimuloi plastisuutta, joka voi yhdistää uudelleen ne hermopiirit, jotka johtavat sairauteen uusilla tavoilla.
Kuten edellä käsiteltiin, yksi neuroplastisuuden merkeistä on dendriittihaarojen rakenteen muutos. TBG:n ruiskuttaminen rotan alkioiden kortikaalisiin neuroneihin lisäsi dendriittisten haarojen monimutkaisuutta (kuva 14), mutta vaikutus estettiin serotoniinireseptoriagonistilla ketansiriinilla, mikä osoittaa 5-HT2A-reseptorien osallisuutta prosessissa. Haarautumisen monimutkaisuuden lisäksi tarkastelimme dendriittisten selkärankojen tiheyttä kortikaaliviljelmissä - ja se lisääntyi samassa määrin kuin silloin, kun neuroneja käsiteltiin ibogaiinilla. Tällaiset muutokset voisivat mahdollisesti olla hyödyllisiä psykiatristen sairauksien hoidossa, koska se stimuloi plastisuutta, joka voi yhdistää uudelleen ne hermopiirit, jotka johtavat sairauteen uusilla tavoilla.
Kuten lukijat ehkä muistavat, psykoplastogeenien erityispiirre on, että tapahtuneet muutokset pysyvät eivätkä ole tilapäinen vaikutus. Tämä vahvistettiin transkraniaalisella kaksifotonikuvantamisella, joka osoitti, että muodostuneet piikit eivät hävinneet ainakaan 24 tuntiin IBG:n ja DOI:n antamisen jälkeen (kuva 15).
Porsoltin pakkouintitesti
Oletetaan, että lisääntynyt rakenteellinen plastisuus aivojen etualueilla (esim. prefrontaalisella aivokuorella) välittää ketamiinin jyrsijöillä esiintyviä masennuslääkkeen kaltaisia pitkäaikaisia (>24 h) vaikutuksia, ja ketamiini on psykoplastinen aine. Aiemmista testeistä voimme nähdä, että TBG vaikuttaa myös plastisuusmuutoksiin, mutta ilmeneekö se käyttäytymistasolla? Voisiko olla mahdollista, että TBG:llä on myös masennuslääkkeellinen vaikutus?
Hiirten masentuneisuutta arvioidaan sillä, kuinka kauan ne yrittävät päästä ulos vedellä täytetystä sylinteristä. TBG:n vaikutusta käyttäytymiseen arvioitiin pakkokastamalla viikon stressin jälkeen, jolloin hiiret eivät osanneet ennustaa, mille stressitekijälle ne altistuisivat tänään (kuva 16).
Oletetaan, että lisääntynyt rakenteellinen plastisuus aivojen etualueilla (esim. prefrontaalisella aivokuorella) välittää ketamiinin jyrsijöillä esiintyviä masennuslääkkeen kaltaisia pitkäaikaisia (>24 h) vaikutuksia, ja ketamiini on psykoplastinen aine. Aiemmista testeistä voimme nähdä, että TBG vaikuttaa myös plastisuusmuutoksiin, mutta ilmeneekö se käyttäytymistasolla? Voisiko olla mahdollista, että TBG:llä on myös masennuslääkkeellinen vaikutus?
Hiirten masentuneisuutta arvioidaan sillä, kuinka kauan ne yrittävät päästä ulos vedellä täytetystä sylinteristä. TBG:n vaikutusta käyttäytymiseen arvioitiin pakkokastamalla viikon stressin jälkeen, jolloin hiiret eivät osanneet ennustaa, mille stressitekijälle ne altistuisivat tänään (kuva 16).
Tämän (melko epäinhimillisen) altistuksen seurauksena aika, jonka hiiret olivat liikkumattomina sen jälkeen, kun ne olivat lopettaneet yrityksensä päästä ulos, kasvoi merkittävästi. Ja TBG-annoksen jälkeen se taas väheni, eli hiiret ponnistelivat enemmän pysyäkseen pinnalla! Ehkä tämä kertoo myös TBG:n masennuslääkkeellisestä potentiaalista.
TBH:n vaikutukset alkoholin ja heroiinin saantiin
Ihmisten päihtymystä simuloiva koe tehtiin "kahden pullon testillä": kun hiirillä on käytössään juomapulloja, joissa on alkoholia tai vettä (kuva 17). Hiiret altistettiin toistuville humalajuomisen ja vieroituksen jaksoille 7 viikon ajan, mikä johti suureen etanolin saantiin ja veren alkoholipitoisuuksiin, jotka vastaavat säännöllisesti alkoholia juovien ihmisten pitoisuuksia.
TBH:n vaikutukset alkoholin ja heroiinin saantiin
Ihmisten päihtymystä simuloiva koe tehtiin "kahden pullon testillä": kun hiirillä on käytössään juomapulloja, joissa on alkoholia tai vettä (kuva 17). Hiiret altistettiin toistuville humalajuomisen ja vieroituksen jaksoille 7 viikon ajan, mikä johti suureen etanolin saantiin ja veren alkoholipitoisuuksiin, jotka vastaavat säännöllisesti alkoholia juovien ihmisten pitoisuuksia.
Väheneekö alkoholin käyttö, jos hiirille annetaan etukäteen TBG-injektioita? Kyllä, näemme! TBG:n pistäminen kolme tuntia ennen juomiseen pääsyä vähensi alkoholin saantia ensimmäisten neljän tunnin aikana vaikuttamatta veden saantiin. Jälleen kerran kysymys kuuluu, entä jos TBG vähentää periaatteessa jonkin muun aineen saantia?
Kävi ilmi, että ei - sakkaroosin eikä veden mieltymykset eivät muuttuneet, mikä osoittaa alkoholin saannin valikoivaa vähenemistä.
Lotsof on koko elämänsä ajan halunnut, että ibogaiinihoito tunnustetaan psykoaktiivisten aineiden ja tietenkin heroiinin riippuvuuden hoitomuotona. Hänen sinnikkyytensä ja akateemisen yhteisön halun auttaa riippuvuudesta kärsiviä ihmisiä ansiosta kokeet jatkuvat: rotat koulutettiin yhdistämään valo ja ääni heroiiniannokseen (kuva 18) nähdäksemme: Auttaako TBG tälläkin kertaa?
Kävi ilmi, että ei - sakkaroosin eikä veden mieltymykset eivät muuttuneet, mikä osoittaa alkoholin saannin valikoivaa vähenemistä.
Lotsof on koko elämänsä ajan halunnut, että ibogaiinihoito tunnustetaan psykoaktiivisten aineiden ja tietenkin heroiinin riippuvuuden hoitomuotona. Hänen sinnikkyytensä ja akateemisen yhteisön halun auttaa riippuvuudesta kärsiviä ihmisiä ansiosta kokeet jatkuvat: rotat koulutettiin yhdistämään valo ja ääni heroiiniannokseen (kuva 18) nähdäksemme: Auttaako TBG tälläkin kertaa?
Kaikissa kolmessa tilanteessa TBG:n antaminen verrattuna kontrolleihin vähensi dramaattisesti heroiininhakukäyttäytymistä. TBG:n antaminen vähensi kuitenkin myös voimakkaasti sakkaroosin itsehoitoa samankaltaisessa kokeessa, mikä viittaa siihen, että operanttinen vaste vaste TBG-annokseen saattaa olla ei-selektiivisesti heikentynyt.
Osoitettiin myös, että vaste ehdollistettuun ärsykkeeseen sen esittämisen yhteydessä sukupuuttoon kuolemisen jälkeen oli pienempi ryhmissä, jotka saivat TBG:tä etukäteen. TBG:llä ei kuitenkaan ollut vaikutusta sakkaroosinhakukäyttäytymiseen. Näin ollen TBG:n kerta-annos aiheutti riippuvuutta ehkäisevän vaikutuksen, joka kesti jopa 12-14 päivää.
Osoitettiin myös, että vaste ehdollistettuun ärsykkeeseen sen esittämisen yhteydessä sukupuuttoon kuolemisen jälkeen oli pienempi ryhmissä, jotka saivat TBG:tä etukäteen. TBG:llä ei kuitenkaan ollut vaikutusta sakkaroosinhakukäyttäytymiseen. Näin ollen TBG:n kerta-annos aiheutti riippuvuutta ehkäisevän vaikutuksen, joka kesti jopa 12-14 päivää.
Johtopäätös
Kliinisestä käytännöstä sekä ihmis- ja eläinkokeista saadut tapaukset osoittavat psykoplastisten yhdisteiden potentiaalin sekä päihteiden ongelmakäytön että psykiatristen sairauksien hoidossa. Niiden tärkein etu on se, että ne tarjoavat neuroplastisuuden kautta kestävän terapeuttisen vaikutuksen yhden päivän aikana ja yhden annon jälkeen verrattuna farmakoterapioiden ja psykoterapioiden pitkäaikaisvaikutuksiin.
Ibogaiinin rakenteen yksinkertaistaminen TBG:n saamiseksi teki yhdisteestä paitsi turvallisemman myös syntetisoitavan yhdessä vaiheessa, toisin kuin 18-MC, jonka synteesi vaatii 13 vaihetta. Lisäksi ei tiedetä, onko 18-MC:llä psykoplastinen vaikutus verrattuna TBG:n osoitettuun vaikutukseen neuroplastisuuteen.
Jäljitimme hämmästyttävän tarinan, joka alkoi afrikkalaisen Tabernanthe iboga -kasvin käytöstä bwiti-uskonnollisessa liikkeessä, sen myynnistä Ranskassa lääkkeenä erilaisiin vaivoihin, patenttien saamisesta, kieltämisestä ja ibogaiinia koskevan vuosien tutkimuksen alkamisesta intohimoisten Lotsofin ja muiden tiedemiesten uskomattoman sinnikkyyden ansiosta ja saavutimme pisteen, jossa tämä tutkimus saavutti uuden tason - tiedemiehet eivät ole enää kiinnostuneita vain fenomenologisesta kokemuksesta vaan siitä, miten tämä kokemus voidaan purkaa osiin ja nähdä, toimiiko se.
Jäljitimme hämmästyttävän tarinan, joka alkoi afrikkalaisen Tabernanthe iboga -kasvin käytöstä bwiti-uskonnollisessa liikkeessä, sen myynnistä Ranskassa lääkkeenä erilaisiin vaivoihin, patenttien saamisesta, kieltämisestä ja ibogaiinia koskevan vuosien tutkimuksen alkamisesta intohimoisten Lotsofin ja muiden tiedemiesten uskomattoman sinnikkyyden ansiosta ja saavutimme pisteen, jossa tämä tutkimus saavutti uuden tason - tiedemiehet eivät ole enää kiinnostuneita vain fenomenologisesta kokemuksesta vaan siitä, miten tämä kokemus voidaan purkaa osiin ja nähdä, toimiiko se.
Ja palatakseni artikkelin alussa esitettyihin kysymyksiin - niihin voidaan vastata alustavasti myönteisesti: kyllä, psykedeelien rakennetta voidaan muuttaa niin, että niiden terapeuttinen vaikutus säilyy, mutta hallusinatorinen vaikutus poistuu; kyllä, on myös mahdollista, että psykedeelien terapeuttiset vaikutukset johtuvat niiden vaikutuksesta neuroplastisuuteen, eivät syvällisestä mystisestä kokemuksesta.
Työ, joka liittyy farmakofoorien tunnistamiseen mystisen kokemuksen yhdisteissä, lisää varmasti ymmärrystämme niiden vaikutuksista aivotoimintaan, ellei jopa käännä sitä. Ei ole epäilystäkään siitä, etteivätkö muut yhdisteet, joilla on potentiaalia hoitaa monenlaisia psykiatrisia häiriöitä, seuraisi, ja ne olisivat tehokkaampia kuin nykyisin saatavilla olevat hoitomuodot.
Työ, joka liittyy farmakofoorien tunnistamiseen mystisen kokemuksen yhdisteissä, lisää varmasti ymmärrystämme niiden vaikutuksista aivotoimintaan, ellei jopa käännä sitä. Ei ole epäilystäkään siitä, etteivätkö muut yhdisteet, joilla on potentiaalia hoitaa monenlaisia psykiatrisia häiriöitä, seuraisi, ja ne olisivat tehokkaampia kuin nykyisin saatavilla olevat hoitomuodot.
Last edited:
