Haluaisin mielelläni esittää huomiollenne uteliasta analyysia amfetamiinisynteeseistä, joilla ei valitettavasti ole paljon käytännön sovelluksia, kun taas kaikki hyödyt ilmaistaan tutkimuksellisena kiinnostuksena. Aloittelevat kemistit voivat selvästi nähdä amfetamiinisynteesin variaatioiden monimuotoisuuden. Samaan aikaan kokeneemmat kemistit voivat ottaa käyttöön nykyaikaisia kiraalisuusselektiivisiä tai entsyymisynteesejä tukeutuen valtavaan määrään patenttiviitteitä.
Amfetamiinimolekyyli on melko yksinkertainen, ja sen valmistamiseen on lukuisia tapoja. Monet kemian asiantuntijat ovat keksineet erilaisia lähestymistapoja synteesiin vuodesta 1900 lähtien aina nykypäivään saakka. Ennen vanhaan yksinkertaiset amfetamiinisynteesit olivat yleisiä maanalaisissa ja kotilaboratorioissa, ja niin myös nykyään. Tällaisten menetelmien lähtöaineita ovat useimmiten 1-fenyyli-2-nitropropeeni (P2NP) ja fenyyliasetoni (P2P). Kemian kehittyessä tekniikat ovat kehittyneet, ja ensinnäkin niiden avulla on voitu tuottaa olennaisempaa dekstroamfetamiinia, molekyyliä, jonka farmakologinen aktiivisuus on voimakkaampi. Lyhyesti sanottuna nykyaikaiset entsyymibiotransformaatiot ovat enemmänkin tieteellisesti kuin käytännöllisesti kiinnostavia.
Amfetamiinimolekyyli on melko yksinkertainen, ja sen valmistamiseen on lukuisia tapoja. Monet kemian asiantuntijat ovat keksineet erilaisia lähestymistapoja synteesiin vuodesta 1900 lähtien aina nykypäivään saakka. Ennen vanhaan yksinkertaiset amfetamiinisynteesit olivat yleisiä maanalaisissa ja kotilaboratorioissa, ja niin myös nykyään. Tällaisten menetelmien lähtöaineita ovat useimmiten 1-fenyyli-2-nitropropeeni (P2NP) ja fenyyliasetoni (P2P). Kemian kehittyessä tekniikat ovat kehittyneet, ja ensinnäkin niiden avulla on voitu tuottaa olennaisempaa dekstroamfetamiinia, molekyyliä, jonka farmakologinen aktiivisuus on voimakkaampi. Lyhyesti sanottuna nykyaikaiset entsyymibiotransformaatiot ovat enemmänkin tieteellisesti kuin käytännöllisesti kiinnostavia.
Tyypillinen orgaaninen transformaatio 1900-1950-luvun alussa.
1900-luvun kirjallisuutta koskevassa varhaisessa amfetamiinisynteesissä vallitsivat klassiset orgaaniset muunnokset (kaavio 5). Seuraavat reaktiot, kuten Friedel-Crafts-reaktio [105,], Ritter-reaktio [102], Leuckartin reduktiivinen aminoitumisreaktio [106, 97, 76, 71], nitro-aldolin dehydraatioreaktio, jota kutsutaan myös Henryn reaktioksi [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] ja uudelleenjärjestelyreaktiot, jotka tunnettiin nimillä Hofmannin uudelleenjärjestely [105, 116], Curtiuksen uudelleenjärjestely [118, 110, 80], Schmidtin uudelleenjärjestely [80], Lossenin uudelleenjärjestely [118], Beckmannin uudelleenjärjestely [111] ja Wolffin uudelleenjärjestely [109], olivat tehokkaita polkuja amfetamiinin synteesiin. Amiiniton yhdiste, a-metyylibentsyylietikkahappo, rakennettiin С-С-sidoksen muodostuksella karbanionienolaatin kautta, joka oli kondensoitunut sopivan alkyylihalogenidin kanssa. Näitä kondensaatioita, joihin perinteisesti viitattiin nimillä asetoetikkahappoesterisynteesi [105, 118] ja maloniesterisynteesi [91], alettiin myöhemmin kutsua Claisenin kondensaation tapauksiksi. Fenyyliasetonitriilin (bentsyylinitriilin) [107] tapauksessa keskeisiä metyleenivetyjen happamuutta nitriilin ja aromaattisen renkaan välillä käytetään eliminointiin ja karboanionin tuottamiseen ennen alkyylihalogenidireaktiota.
Orgaaninen transformaatio 1950-1985-luvun alussa.
Siirryttäessä edelleen aikajanalla, perinteisten orgaanisten muunnosten hallitsemasta ajasta (1900-1950), siirrymme amfetamiinisynteesin ajanjaksoon, jolloin laajennettiin kiinnostusta liuenneiden metallien pelkistyksiin ja varhaisiin kiraalisiin muodostuksiin. Tämä aikaväli (1950-1985) korostui katalyyttisten pelkistysten, liukenevien metallien pelkistysten ja metallihydridien pelkistysten kohdalla, jotka johtivat amfetamiiniin. Tänä ajanjaksona Friedel-Crafts-reaktion kiraalinen täydennys oli mukana amfetamiinin synteesissä [55]. Kaksoissidoksen aminoitumista parannettiin dietyylifosforamidaatilla käyttämällä [58] ja asetonitriilimerkurointia [69], jotka johtavat amfetamiiniin. Kiraalinen amfetamiinisynteesi saavutettiin reduktiivisella aminoitumisella (R)-1-fenyyliletanamiinilla fenyyli-2-propanonin Schiff-emäksellä, jota seurasi diasteroisomeerinen erottelu [64]. Tämän jälkeen julkaistiin kaksi kiraalista amfetamiinisynteesiä D-fenyylialaniinista alkaen [84a, 84b] (1977, 1978).
Yhteenveto.
Kirjoittajat ovat tehneet yhteenvedon vuosina 1900-2009 julkaistuista synteettisistä muunnoksista mahdollisimman tarkkaan, ja korostaneet vuosia 1985-2009. Täydellinen graafinen esiaste/viittaukset amfetamiinin nastarenkaaseen on esitetty kaaviossa 6, ja se on luotu rikostutkijalle täydelliseksi kartaksi amfetamiinin tavoista ja kirjallisuudesta. Nämä yksittäiset reaktiot on eritelty, laajennettu ja havainnollistettu lisämateriaalissa, johon on lisätty nimikkeistö.
.
Ei-kiraalisten amfetamiinisynteesien tarkastelu 1985-2009.
Ei-kiraalisia amfetamiinisynteesejä (kaavio 3, reitit 3A-N) on joko ilmestynyt kirjallisuudessa; 1985-2009. Nämä tyypit on esitetty kaaviossa 3, ja ne edustavat 25 yksittäistä viittausta. Kuten edellä kuvatut kiraaliset reitit, Mitsunobun reaktiotyyppistä kemiaa on käytetty kolmella eri ei-kiraalisella tavalla, joista kukin alkaa raseemisesta 1-fenyylipropan-2-olista [13, 17, 28; reitti 3A ja 3D]. Nitrostyreenin akiraaliset pelkistykset amfetamiiniksi olivat etsityimpiä menetelmiä tällä ajanjaksolla [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; reitti 3B]. Nämä lainaukset ovat ensimmäisiä farmaseuttisten analogien luomisen / tutkimuksen aikana. Organometallireaktioita (Grignard- tai litiumalkylaatio) käytettiin monissa alkylaatioreaktioissa amfetamiiniin [15, 31, 52; reitti 3C, 3G ja 3N]. Näihin menetelmiin kuuluvat fosforyloidun atsiridiinin Grignardin rengasavaus (N-fosforyloidun atsiridiinin nukleofiilinen rengasavaus) [31; reitti 3G], reaktio elektronipuutteisen oksiimin kanssa (Grignard-reagenssin elektrofiilinen aminointi) [15; reitti 3C] ja a-aminokarbaanionin ekvivalenttisen a-aminokarbanionin litiumalkylointi [52; reitti 3N]. Emäskatalysoitu hydroaminaatioreaktio vaikuttaa allyylibentseenin aminointiin [27; reitti 3E]. Tämä reaktio on samankaltainen esiasteen ja tuotteen suhteen, mutta sen mekanismi on erilainen kuin allyylibentseenin fosforamidomerkuraatio-demerkuraatio amfetamiiniksi vuonna 1982 [58; reitti 6U]. Kaupallisesti saatavilla olevaa a-aminodifenyylimetaaniaminointia, joka toimii ammoniakkiekvivalenttina, käytettiin 1-fenyyli-1-propyyni hydroaminointiin amfetamiiniksi [26; reitti 3F]. Kirjallisuudessa on useita mainintoja P2P:n reduktiivisesta aminoinnista amfetamiiniksi [32, 22, 40; reitti 3H]. Tyypillistä maloniesterisynteesiä käytettiin 2-metyyli-3-fenyylipropaanihapon valmistukseen [37, reitti 3I], joka sitten muutettiin amfetamiiniksi Curtius-uudelleenjärjestelyn/hydrolyysin kautta [37]. Vastaavaa reaktiota, Claisenin/Dieckmannin kondensaatiota, jossa käytettiin bentsyylinitriilianalogia, käytettiin P2P-komplementin luomiseen [45; reitti 3K]. Tämä analogi muunnettiin oksiimiksi, jota seurasi pelkistäminen ja sulfaatin poistaminen natriumilla/etanolilla amfetamiiniksi [45; reitti 3K]. Lisäksi P2P:n O-metoksi-oksiimi pelkistettiin Red-Al®:llä, jolloin saatiin amfetamiinia pienellä saannolla [48; reitti 3M].
.
Keskustelu aiheesta Amfetamiini-isomeerien entsymaattinen, valon aiheuttama ja kemiallinen manipulointi: 1985-2009.
Kiinnostus biotransformaatioita kohtaan lisääntyi, konseptitodistukset ja patenttihakemukset vuosina 1985-2009. Kaaviossa 4 on esitetty amfetamiini-isomeerejä koskevat lainaukset tässä aiheessa. Sekä fenyyli-2-propanonia [14, 43; reitti 4A] että nitrostyreeniä, (E)-1-(2-nitroprop-1-enyyli)bentseeniä [39,48; reitti 4C] on käytetty amfetamiinin entsymaattisen synteesin lähtöaineina. Muutoin on ilmoitettu tai patentoitu raseemisen amfetamiinin biotransformaatioita, jotka johtavat yhden isomeerin poissulkemiseen tai tehostamiseen (tehostettu ee) [3, 10, 22, 24, 29, 43; reitti 4B]. Päinvastoin, yksi maininta [2; reitti 4D] kuvaa yhden amfetamiini-isomeerin fotokemiallisesti indusoitua, radikaalien välittämää raseemisoitumista raseemiseksi seokseksi. Tyypillisiä kiraalisiin orgaanisiin suoloihin perustuvia kiraalisen erottelun menetelmiä on esitetty vuosina 1900-2009, ja niissä on käytetty D-(-)-viinihappoa [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], bentsoyyli-d-viinihappoa [38], di-p-toluoyyli-d-viinihappoa [38], (S)-2-naftyyliglykolihappoa [66], a-aminohappoja [78] ja optista 10-kamforsulfonyylikloridia [37].
Keskustelu stereoselektiivisistä amfetamiinisynteeseistä 1985-2009.
Kuvitetut reitit 2A-2Q kaaviossa 2 esittelevät vuosina 1985-2009 julkaistuja stereoselektiivisiä amfetamiinin lähestymistapoja. Olemme järjestäneet viittaukset käänteiseen aikajärjestykseen - myötäpäivään [#:t] tämän kuvitetun reaktioreittien pyörän sisällä. Keskustelumme alussa otamme Schiffin emäksen (1-fenyylipropan-2-imiini, reitti 2A) kiraaliseksi lähestymistavaksi amfetamiiniin [1, 36, 51, 54]. Tätä lähestymistapaa on helpottanut kiraalisten organometallisten ligandien tehostaminen siirtymämetalleilla, jotta saadaan aikaan kiraalisia katalyyttisiä pelkistyksiä [1, 36, 51, 54, reitti 2A]. Samalla tavalla nitrostyreenien [(E)-(2-nitroprop-1-enyyli)bentseenin] pelkistäminen on saatu aikaan stereoselektiivisesti käyttämällä kiraalisia organometalliligandeja ruteniumin ja rodiumin kanssa [18, 20, 41; reitti 2F]. Täysin toisenlaisen lähestymistavan käyttivät Talluri, S. et al.; [reitit 2B-E], jossa he aloittivat amfetamiinireitin 1-fenyylipropanaalista [5, reitti 2E].
Aloittamalla tästä yhden hiilen pituisesta aldehydistä klassisen 2-fenyyliasetaldehydin [17, 49; reitti 2K] tai bentsaldehydin [47, 80, 89, 92, 95, 110; reitti 5Z, myös implisiittisesti 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4] sijasta.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; reitti 5A] esiaste, nämä kemistit suorittivat kiraalisen oksyylialkyloinnin nitrosobentseenin kanssa (R)-3-fenyylipropaani-1,2-dioliksi [5, reitti 2C-2D]. Tosyylikloridiavusteinen renkaan sulkeminen johti epoksidiin, 2-bentsyylioksiraaniin [5, reitti 2B]. Epoksidin reduktiivinen rengasavaus tuotti alkoholia, (S)-1-fenyylipropan-2-olia; [ks. rakenne reitillä 2I]. Sitten seurasi alkoholiosan vaihtaminen atsidiksi. Viimeinen vaihe oli katalyyttinen (PtO2) pelkistys amfetamiiniksi [5]. Vaikka pitkä prosessi amfetamiiniin, sen potentiaalinen merkitys rikosteknisille kemisteille järjestyy siinä, että jokainen välituote on potentiaalinen lähtöaine kiraalisen amfetamiinisynteesin lähtöaine. Edellisen reitin alkoholi-atsidivaihtoon liittyvät läheisesti Mitusnobun reaktiotyyppiset vaihdot (R)-1-fenyylipropan-2-olista (S)-1-fenyylipropan-2-NX:ksi, joissa konfiguraation inversio on täydellinen amiinikomplementtiin nähden [8, 14, 19, 5, 34; reitti 2I ja reitti 2P]. Kiraaliset edeltäjät, kuten fenyylipropanoliamiini [11, 23, 29, 40, 53; reitti 2H] ja fenyylialaniini [33, 25, 6, 9, 44; reitti 2O ja reitti 2G], ovat olleet helppoja kohteita stereoselektiivisen amfetamiinisynteesin lähtöaineiksi. Menetelmät fenyylialaniinista ovat muunnelmia J.W. Wilsonin alkuperäisestä artikkelista vuodelta 1977 [84; reitti 6BB], jossa käytetään muita reagensseja karboksyylihapon pelkistämiseen, alkoholin vaihtamista halogenidiksi, alkyylihalogenidin pelkistämistä ja BOC-poistamista. Fenyylipropanolamiinin esiasteena käytettäessä aiemmassa kirjallisuudessa [40,53, reitti 6P] on käytetty klooripseudonorephedriini-väliaineen käyttöä, kuten tyypillisimmin maanalaisissa laboratorioissa, mutta uudemmissa tiedoissa [11, 23, reitti 6P] käytetään etikkahappoanhydridiä esterin saamiseksi OH-ryhmän katalyyttistä pelkistävää eliminointia varten amfetamiiniksi. Luovaa kiraalista runkoa on käytetty stereoselektiivisyyden käyttöönottoon amfetamiinisynteesin alkuvaiheessa [17, 49, 21; reitit 2M, 2N ja 2K]. Nämä omaleimaiset lähestymistavat alkavat akiraalisista, luettelon ulkopuolisista lähtöaineista, bentsyylibromidista [21, reitti 1N] tai 2-fenyyliasetaldehydistä [17, 49, reitti 2K]. Stereoselektiivisyys otetaan käyttöön ja sitä hallitaan yksinkertaisemmilla kaupallisesti saatavilla olevilla kiraalisilla ohjaimilla. Stereoselektiivisyys saadaan aikaan ja sitä hallitaan yksinkertaisemmilla kaupallisesti saatavilla olevilla kiraalisilla aineilla. Huomionarvoista on, että Hofmannin uudelleenjärjestelyä, joka säilyttää stereoselektiivisyyden, käytettiin reitin 2M lopussa [21] nykyaikaisella hypervalenttisen jodin hyödyntämisellä [21]. Erilainen vanhempi - "klassisen synteesin" tehostaminen profiloitui bentseenin Friedel-Crafts-alkylointiin käyttämällä kiraalista (s)-2-(2,2,2-trifluoriasetamido)propanoyylikloridia [55, reitti 2Q].
Aloittamalla tästä yhden hiilen pituisesta aldehydistä klassisen 2-fenyyliasetaldehydin [17, 49; reitti 2K] tai bentsaldehydin [47, 80, 89, 92, 95, 110; reitti 5Z, myös implisiittisesti 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4] sijasta.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; reitti 5A] esiaste, nämä kemistit suorittivat kiraalisen oksyylialkyloinnin nitrosobentseenin kanssa (R)-3-fenyylipropaani-1,2-dioliksi [5, reitti 2C-2D]. Tosyylikloridiavusteinen renkaan sulkeminen johti epoksidiin, 2-bentsyylioksiraaniin [5, reitti 2B]. Epoksidin reduktiivinen rengasavaus tuotti alkoholia, (S)-1-fenyylipropan-2-olia; [ks. rakenne reitillä 2I]. Sitten seurasi alkoholiosan vaihtaminen atsidiksi. Viimeinen vaihe oli katalyyttinen (PtO2) pelkistys amfetamiiniksi [5]. Vaikka pitkä prosessi amfetamiiniin, sen potentiaalinen merkitys rikosteknisille kemisteille järjestyy siinä, että jokainen välituote on potentiaalinen lähtöaine kiraalisen amfetamiinisynteesin lähtöaine. Edellisen reitin alkoholi-atsidivaihtoon liittyvät läheisesti Mitusnobun reaktiotyyppiset vaihdot (R)-1-fenyylipropan-2-olista (S)-1-fenyylipropan-2-NX:ksi, joissa konfiguraation inversio on täydellinen amiinikomplementtiin nähden [8, 14, 19, 5, 34; reitti 2I ja reitti 2P]. Kiraaliset edeltäjät, kuten fenyylipropanoliamiini [11, 23, 29, 40, 53; reitti 2H] ja fenyylialaniini [33, 25, 6, 9, 44; reitti 2O ja reitti 2G], ovat olleet helppoja kohteita stereoselektiivisen amfetamiinisynteesin lähtöaineiksi. Menetelmät fenyylialaniinista ovat muunnelmia J.W. Wilsonin alkuperäisestä artikkelista vuodelta 1977 [84; reitti 6BB], jossa käytetään muita reagensseja karboksyylihapon pelkistämiseen, alkoholin vaihtamista halogenidiksi, alkyylihalogenidin pelkistämistä ja BOC-poistamista. Fenyylipropanolamiinin esiasteena käytettäessä aiemmassa kirjallisuudessa [40,53, reitti 6P] on käytetty klooripseudonorephedriini-väliaineen käyttöä, kuten tyypillisimmin maanalaisissa laboratorioissa, mutta uudemmissa tiedoissa [11, 23, reitti 6P] käytetään etikkahappoanhydridiä esterin saamiseksi OH-ryhmän katalyyttistä pelkistävää eliminointia varten amfetamiiniksi. Luovaa kiraalista runkoa on käytetty stereoselektiivisyyden käyttöönottoon amfetamiinisynteesin alkuvaiheessa [17, 49, 21; reitit 2M, 2N ja 2K]. Nämä omaleimaiset lähestymistavat alkavat akiraalisista, luettelon ulkopuolisista lähtöaineista, bentsyylibromidista [21, reitti 1N] tai 2-fenyyliasetaldehydistä [17, 49, reitti 2K]. Stereoselektiivisyys otetaan käyttöön ja sitä hallitaan yksinkertaisemmilla kaupallisesti saatavilla olevilla kiraalisilla ohjaimilla. Stereoselektiivisyys saadaan aikaan ja sitä hallitaan yksinkertaisemmilla kaupallisesti saatavilla olevilla kiraalisilla aineilla. Huomionarvoista on, että Hofmannin uudelleenjärjestelyä, joka säilyttää stereoselektiivisyyden, käytettiin reitin 2M lopussa [21] nykyaikaisella hypervalenttisen jodin hyödyntämisellä [21]. Erilainen vanhempi - "klassisen synteesin" tehostaminen profiloitui bentseenin Friedel-Crafts-alkylointiin käyttämällä kiraalista (s)-2-(2,2,2-trifluoriasetamido)propanoyylikloridia [55, reitti 2Q].
LATAA LÄHDE
Last edited by a moderator: