Etkö ole niin fiksu? "Älykkäät" lääkkeet lisäävät kognitiivisen ponnistelun tasoa mutta heikentävät sen laatua
Tiivistelmä
Farmaseuttisten kognitiivisten tehoa parantavien lääkkeiden teho arjen monimutkaisissa tehtävissä on vielä vahvistamatta. Käyttämällä knapsack-optimointiongelmaa tyyliteltynä esityksenä jokapäiväisessä elämässä esiintyvien tehtävien vaikeudesta havaitsemme, että metyylifenidaatti, dekstroamfetamiini ja modafiniili aiheuttavat tehtävässä saavutetun knapsack-arvon huomattavan pienenemisen lumelääkkeeseen verrattuna, vaikka optimaalisen ratkaisun löytämisen mahdollisuus (~50 %) ei pienene merkittävästi. Ponnistelu (ratkaisun löytämiseen käytetty päätösaika ja vaiheiden määrä) lisääntyy merkittävästi, mutta tuottavuus (ponnistelun laatu) vähenee merkittävästi. Samalla osallistujien väliset tuottavuuserot pienenevät, jopa kääntyvät päinvastaisiksi siinä määrin, että keskimääräistä paremmin suoriutuvat päätyvät keskimääräistä huonommiksi ja päinvastoin. Jälkimmäisen voidaan katsoa johtuvan ratkaisustrategioiden lisääntyneestä satunnaisuudesta. Tuloksemme viittaavat siihen, että "älykkäät huumeet" lisäävät motivaatiota, mutta monimutkaisten ongelmien ratkaisemisessa ratkaisevan tärkeän ponnistelun laadun heikkeneminen mitätöi tämän vaikutuksen.JOHDANTO
Työntekijät ja opiskelijat käyttävät yhä useammin stimuloivia reseptilääkkeitä "älykkäinä lääkkeinä" parantaakseen työpaikan tai akateemista tuottavuutta(1-4). Vaikka subjektiivisesti uskotaankin, että nämä lääkkeet ovat tehokkaita kognitiivisten kykyjen parantajia terveillä yksilöillä, tämän olettamuksen tueksi on kuitenkin parhaimmillaankin epäselvää näyttöä(5). Vaikka kognitiivisten kykyjen, kuten työmuistin, on osoitettu parantuneen, nämä vaikutukset näyttävät olevan ilmeisempiä kliinisissä näytteissä kuin väestössä yleensä(6-9), mikä saattaa selittyä kattovaikutuksilla. Eniten hämmennystä herättää se, että jopa kliinisissä väestöissä kognitiivisten puutteiden lieventämisestä on vain lieviä hyötyjä toimintakyvylle esimerkiksi koulussa tai työpaikalla(4), mikä saattaa liittyä kliinisissä tutkimuksissa havaittuun havaintoon, jonka mukaan vaikutus toimeenpanotoimintoihin on vähäisempi ja/tai annoksesta riippuvainen(10, 11). Näin ollen tällaisten lääkkeiden merkityksellistä vaikutusta todellisen toiminnan kannalta ei ole vielä vakuuttavasti osoitettu.Usein aliarvioidaan sitä, miten vaikeita ovat ne tehtävät, joita ihmiset kohtaavat nykyaikaisessa elämässä. Abstraktilla tasolla monet jokapäiväiset tehtävät(kuva 1A) kuuluvat matemaattiseen ongelmaluokkaan, jota pidetään "vaikeana", vaikeustasoa, jota aiemmissa stimulanttitutkimuksissa käytetyt kognitiiviset tehtävät eivät kata [teknisesti nämä ongelmat kuuluvat monimutkaisuusluokkaan NP (nondeterministic polynomial) hard](12). Tyypillisesti ne ovat kombinatorisia tehtäviä, jotka vaativat systemaattisia lähestymistapoja ("algoritmeja") optimaalisten tulosten saavuttamiseksi. Pahimmassa tapauksessa tarvittavien laskutoimitusten määrä kasvaa ongelman koon kasvaessa (tuotteen korjaustapojen määrä, ostettavissa olevien tuotteiden määrä, toimitusmatkalla tehtävien pysähdysten määrä jne.) niin, että se ylittää nopeasti kognitiivisen kapasiteetin. Ratkaisujen approksimointi ei ole ihmelääke, sillä se voi olla yhtä vaikeaa kuin itse ratkaisun löytäminen(13).
Kuva 1. Tehtävän merkityksellisyys, koesuunnitelma ja osallistujien kokonaissuoritus.
(A) Laskennallisesti vaikeat tehtävät ovat jokapäiväisessä elämässä kaikkialla läsnä.(B) Tehtävän käyttöliittymä ja esimerkkitapaus (harmaasävyversio; alkuperäinen on värillinen). Kohteet korostuvat, kun ne valitaan.(C) Kokeen aikataulu ja latinalaisen neliön satunnaistaminen neljässä koesessiossa.(D) Lähetettyjen oikeiden ratkaisujen osuus, ositettuna tehtävän vaikeuden mukaan (Sahni-k-indeksi, matalasta 0 korkeaan 4); ympyrä: arvio osuudesta; palkit, ±2 SE.
Raportoimme tulokset kokeesta, jonka tarkoituksena oli selvittää, toimivatko kolme suosittua älylääkettä ja miten ne toimivat käyttämällä tehtävää, joka kiteyttää todellisen elämän päivittäisten tehtävien vaikeuden: 0-1-reppupussi-optimointiongelma ("reppupussi-tehtävä"). Osallistujia pyydettiin valitsemaan N:n painoltaan ja arvoltaan erilaisen esineen joukosta se osajoukko, joka sopii tietyn kapasiteetin omaavaan reppuun (painorajoitus) ja maksimoi samalla reppujen kokonaisarvon. Esitimme repputehtävän tapaukset käyttöliittymän avulla, jossa työmuistin ja aritmeettisen laskennan verotus oli vähäisempää verrattuna puhtaasti numeerisiin käyttöliittymiin tai käyttöliittymiin, jotka eivät seuraa nykyisten valintojen arvoja ja painoja(kuva 1B). Plasebon (PLC) lisäksi annetut kolme lääkettä olivat metyylifenidaatti (MPH), modafiniili (MOD) ja dekstroamfetamiini (DEX).
Näiden lääkkeiden oletettujen vaikutusten avulla toivoimme voivamme valaista, miksi tuloksemme syntyivät. Lääkkeet MPH ja DEX ovat ensisijaisesti epäsuoria katekolaminergisiä agonisteja: Ne lisäävät dopaminergistä aktiivisuutta kortikaalisilla ja subkortikaalisilla alueilla ja edistävät samalla noradrenaliinin aktiivisuutta(14). MPH on dopamiinin kuljettajan estäjä; se estää heikosti myös noradrenaliinin kuljettajaa. DEX:llä on sama mekanismi, mutta se lisää myös dopamiinin vapautumista synapsiin vuorovaikutuksen kautta vesikulaarisen monoamiinin kuljettajan kanssa(15). MOD:n vaikutuksia kortikaalisiin ja subkortikaalisiin katekoliamiineihin on osoittautunut paljon haastavammaksi selvittää: Sillä on estävä vaikutus dopamiinin kuljetukseen(16, 17) ja se vaikuttaa myös noradrenaliinin kuljetukseen(18), mutta se lisää myös glutamaatin määrää talamuksessa ja hippokampuksessa ja vähentää γ-aminovoihapon määrää aivokuoressa ja hypotalamuksessa(19, 20). Odotimme, että lisääntyneen dopamiinin vuoksi indusoidut lääkkeet lisäisivät motivaatiota ja yhdessä noradrenaliinin samanaikaisen lisääntymisen kanssa aiheuttaisivat tehtävään käytetyn ponnistelun lisääntymisen, mikä puolestaan johtaisi korkeampaan suorituskykyyn.
Neljäkymmentä 18-35-vuotiasta osallistujaa osallistui satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, PLC-kontrolloituun yhden annoksen kokeeseen, jossa käytettiin kolmen lääkkeen (30 mg MPH:ta, 15 mg DEX:ää ja 200 mg MOD:ää) ja PLC:n tavanomaisia aikuisten annoksia, jotka annettiin ennen kuin heitä pyydettiin ratkaisemaan kahdeksan repputehtävän tapausta. Annokset ovat kliinisessä käytännössä annettujen annosten yläpäässä, mikä heijastaa tyypillisiä annoksia ei-lääketieteellisissä ympäristöissä, joissa käyttö on pikemminkin satunnaista kuin kroonista. Eettinen hyväksyntä saatiin Melbournen yliopistolta (HREC 1749142; rekisteröity kliinisenä tutkimuksena PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Osallistujat yrittivät kutakin tapausta kahdesti. Aikarajaksi asetettiin 4 minuuttia, mikä sitoi vain ~ 1 % kelvollisista vastauksista. Neljä koe-istuntoa olivat vähintään 1 viikon välein toisistaan. Osallistujat jaettiin satunnaisesti olosuhteisiin käyttämällä latinalaista neliösuunnitelmaa(Kuva 1C). Jotta voitaisiin arvioida tulostemme vertailukelpoisuutta aiempien kokeiden tuloksiin, osallistujia pyydettiin myös suorittamaan neljä tehtävää CANTAB-kognitiivisesta patteristosta (yksinkertainen ja viiden valinnan reaktioaikatehtävä, Cambridgen sukat-tehtävä, spatiaalinen työmuistitehtävä ja pysäytyssignaalitehtävä)(21).
Koska lääkkeiden vaikutukset kognitiivisiin perustoimintoihin ovat hyvin dokumentoituja(10, 11) ja koska emme ymmärrä, miten kognitiiviset perustoiminnot vaikuttavat menestykseen monimutkaisissa kombinatorisissa tehtävissä, kuten repputehtävässä, pidättäydymme muotoilemasta hypoteeseja odotettavissa olevista tuloksista. Sen sijaan noudatimme tiukasti tiukkaa tilastollista mallinvalintaprotokollaa, jossa käytimme Akaiken ja Bayesin informaatiokriteerejä valitaksemme parhaiten sopivat mallit. Tämän jälkeen suoritimme tilastollisia testejä vain näille malleille (ks. Materiaalit ja menetelmät).
TULOKSET
Suorituskyky heikkenee instanssikohtaisten vaikeusmittareiden myötä
Osallistujat ratkaisivat 50,3 % tapauksista oikein (SEM = 0,9 %). Instanssit erosivat toisistaan vaikeustasoltaan. Jälkimmäisen luonnehtimiseksi käytimme metriikkaa, Sahni-k, joka on menestyksekkäästi ennustanut ihmisosallistujien suorituskykyä repputehtävässä aiemmissa kokeissa(22-24). Tämän mittarin mukaan tehtävä on "helppo" (Sahni-k = 0), jos se voidaan ratkaista ahneella algoritmilla, jossa reppu täytetään esineillä arvo-/painosuhteen mukaan laskevassa järjestyksessä, kunnes kapasiteettiraja saavutetaan. Jos repussa on oltava n esinettä, ennen kuin ahneen algoritmin avulla voidaan tuottaa ratkaisu, Sahni-k = n. Vaikeus kasvaa siis Sahni-k:n myötä. Kokeilussamme Sahni-k vaihteli eri tapauksissa välillä 0-4 (ks. Materiaalit ja menetelmät). Aikaisempien kokeiden(22-24) tulosten mukaisesti havaitsimme, että suorituskyky (oikeiden yritysten osuus) laski merkittävästi Sahni-k:n kasvaessa (kaltevuus = -0,56, P < 0,0001; Kuva 1D ja taulukko S1).Käytimme kahta muuta vaikeusmittaria: (i) DP-kompleksisuus, vaikeusmittari, joka on johdettu knapsack-ongelmien ratkaisemiseen käytetystä dynaamisesta ohjelmointialgoritmista(25), ja (ii) props, etenemisten määrä ja siten aika, joka kuluu MiniZincille, laajalti käytetylle yleiskäyttöiselle vaikeiden laskennallisten ongelmien ratkaisijalle(26). Ihmisen suorituskyky korreloi usein vain vähän näiden vaikeusmittareiden kanssa (kuvat S1 ja S2), mutta ne on otettu mukaan analyysiin, koska ne selittävät osan Sahni-k:n selittämättä jättämästä suorituskyvyn vaihtelusta. Vaikeusmittarit korreloivat positiivisesti mutta epätäydellisesti (ks. Materiaalit ja menetelmät).
Huumeet eivät vaikuttaneet oikean ratkaisun löytämisen todennäköisyyteen.
Tutkimme ensin lääkkeiden vaikutusta osallistujan kykyyn ratkaista instanssi. Tätä varten estimoimme logistisen mallin, joka liittää suorituskyvyn instanssin vaikeuteen ja lääketilaan, ottaen huomioon mahdolliset vuorovaikutukset ja osallistujakohtaiset satunnaisvaikutukset. Tarkastelimme aina useita eri mallimäärittelyjä ja raportoimme niistä sen, jonka sopivuus oli paras (ks. lisätietoja kohdasta Materiaalit ja menetelmät). Parhaiten sopiva malli oli sellainen, jossa yhdistettiin aktiiviset lääkeolosuhteet ja jossa otettiin huomioon satunnaisvaikutukset leikkaustermiin yksilötasolla, ja kaksi vaikeusmittaria otettiin mukaan suorituskykyä selittäviksi muuttujiksi, Sahni-k ja DP:n monimutkaisuus. Lääkkeellä ei ollut merkittävää vaikutusta suorituskykyyn (kaltevuus = -0,16, P = 0,11; ks. taulukko S1).Huumeet pienensivät saavutettua arvoa
Seuraavaksi tutkittiin lääkkeiden vaikutusta yrityksessä saavutettuun arvoon. Havaitsimme, että lääkkeillä oli negatiivinen vaikutus arvoon (kaltevuus = -0.003, P = 0.02; taulukko S2), eli osallistujilla oli taipumus saavuttaa alhaisempi arvo tapauksissa lääkeolosuhteissa. Huumeolosuhteissa saavutettujen arvojen jakauman kuvaaminen PLC-olosuhteiden jakaumaa vastaan osoittaa, että negatiivinen vaikutus ulottuu koko jakaumaan: Mahdollisuus, että onnistuminen jää alle jonkin tietyn tason, on suurempi huumeissa kuin PLC:ssä (pistemäiset 95 prosentin luottamusvälit eivät useimmiten leikkaa toisiaan; kuva 2A).
Kuva 2. Suorituskyky, ponnistus ja nopeus.
( A-C) Empiirinen kumulatiivinen jakaumafunktio PLC:ssä (sininen) ja huumeissa (punainen) sekä pistemäiset 95 prosentin luottamusvälit (CB; perustuu Greenwoodin kaavaan). (A) Saavutettu Knapsack-arvo murto-osana maksimiarvosta. PLC dominoi stokastisesti huumeita, mikä tarkoittaa, että todennäköisyys, että osallistujat saavuttavat minkä tahansa arvon, on tasaisesti pienempi huumeita kuin PLC:tä käytettäessä. (B) Ponnistus on yhtä suuri kuin aika, joka kuluu ratkaisun toimittamiseen. Huumeet dominoivat stokastisesti PLC:tä, mikä tarkoittaa, että todennäköisyys käyttää mikä tahansa määrä aikaa on tasaisesti suurempi huumeiden kuin PLC:n tapauksessa. (C) Ponnistelu on yhtä suuri kuin repussa olevien esineiden siirtojen määrä ratkaisun antamiseen asti; huumeet dominoivat stokastisesti PLC:tä, mikä tarkoittaa, että mahdollisuus suorittaa mikä tahansa määrä siirtoja on tasaisesti suurempi huumeiden kuin PLC:n alla.(D) Todennäköisyystiheysestimaatit nopeudelle PLC:n (sininen) ja huumeiden (punainen) tapauksessa, jossa nopeus on yhtä kuin sekuntien määrä siirtoa kohti. Koska todennäköisyystiheys huumausaineissa on siirtynyt vasemmalle PLC:n todennäköisyystiheydestä, nopeus on yleensä suurempi huumausaineissa kuin PLC:ssä.
AVAUS NÄKIJÄSSÄ
Huumeet lisäsivät ajankäyttöä
Tämän jälkeen tarkasteltiin käytettyä vaivaa. Tätä varten tarkastelimme aikaa, jonka osallistujat käyttivät tapaukseen ennen ratkaisuehdotuksen lähettämistä. Osallistujat käyttivät huomattavasti enemmän aikaa tapaukseen lääkeolosuhteissa [slope(DEX) = 18.8; slope(MPH) = 29.1; molemmat P < 0.0001; slope(MOD) = 9.1, P = 0.10; taulukko S3]. Käytetyn ajan jakaumafunktion tarkastelu paljastaa huomattavan ja merkittävän jakauman siirtymisen lääkeolosuhteissa vasemmalle suhteessa PLC-olosuhteisiin (pistemäiset 95 prosentin luottamusvälit eivät leikkaa toisiaan lukuun ottamatta häntiä; Kuva 2B). MPH:ssa käytetyn ajan lisääntyminen vastaa yli 4 pisteen vaikeusasteen (Sahni-k) lisääntymistä. Toisin sanoen osallistujat käyttivät lähes yhtä paljon aikaa helpoimpiin tehtäviin MPH:n mukaisesti kuin vaikeimpiin tehtäviin PLC:n mukaisesti ilman vastaavaa suorituskyvyn paranemista.Huumeiden lisääntynyt siirtojen määrä
Toinen ponnisteluindeksi on kohteiden siirtojen määrä ehdotetun ratkaisun sisällä ja sen ulkopuolella, kun yritettiin ratkaista instanssi (tämä ilmoitetaan klikkaamalla kohteen kuvaketta käyttöliittymässä; ks. kuva 1B). Huumeet lisäävät elementtien siirtojen määrää:(P < 0,0001); MPH, 6,1 siirtoa(P < 0,0001); ja MOD, 1,9 siirtoa(P > 0,1; taulukko S3). Liikkeiden jakauma siirtyy vasemmalle päihteiden vaikutuksesta(Kuva 2C), mikä on analoginen suhteessa käytettyyn aikaan havaitun siirtymän kanssa(Kuva 2B). DEX:n ja MPH:n liikkeisiin kohdistuvan vaikutuksen suuruus on sama kuin vaikeuden (Sahni-k) lisääminen yli 2 pisteellä. Koska sekä käytetty aika että tehdyt liikkeet lisääntyvät lääkeolosuhteissa, vaikutus nopeuteen on epäselvä. Kuvasta 2D nähdään, että sekuntien määrän jakauma siirtoa kohti siirtyi vasemmalle, mutta regressioanalyysi (taulukko S5) ei tuota merkittäviä suhteita(P > 0,05). Näin ollen, jos motivaatiota mitataan käytetyn ajan tai siirrettyjen kohteiden määrän perusteella, lääkkeet lisäsivät selvästi motivaatiota. Jos motivaatio halutaan kuitenkin ilmaista nopeudella, todisteet ovat ristiriitaisia.Huumeet heikentävät merkittävästi ponnistelun laatua
Tämän vuoksi jatkoimme tutkimalla osallistujien tekemien liikkeiden laatua. Määrittelimme tuottavuuden keskimääräisenä arvonnousuna yritettyjen reppujen siirtoa kohti (murto-osana optimaalisesta arvosta). Kuvassa 3A esitetään tuottavuuden viulukuvioita PLC:lle ja kolmelle lääkkeelle erikseen. Tuottavuus on tasaisesti pienempi kaikissa lääkkeissä (suhteessa PLC:hen). Regressioanalyysi vahvisti tuottavuuden merkittävän ja huomattavan laskun huumeiden käytön myötä (kaikki P < 0,001; ks. taulukko S6), ja tuottavuuden keskimääräinen lasku vastaa tehtävän vaikeuden lisääntymistä 1,5 (Sahni-k) pisteellä.
Kuva 3. Ponnistelujen laatu.
(A) Tuottavuuden viulukuvioita, mitattuna keskimääräisenä reppuarvon kasvuna per reppuun/repusta siirretty esine. Tähdet osoittavat keskiarvojen erojen merkitsevyyden, joka perustuu yleistettyyn lineaariseen malliin, jossa otetaan huomioon sekoittavat tekijät ja osallistujakohtaiset satunnaisvaikutukset keskimääräiselle tuottavuudelle ja lääkkeiden vaikutukselle (taulukko S6); *P < 0,05 ja ***P < 0,001.(B ja C) Arvioidut osallistujakohtaiset (satunnaiset) tuottavuuspoikkeamat keskimääräisestä tuottavuudesta. Tuottavuus on mitattu keskimääräisenä reppujen arvon nousuna tavaran siirtoa kohti; satunnaisvaikutukset arvioitiin yleistetyllä lineaarisella mallilla, jossa otetaan huomioon sekoittavat tekijät ja osallistujakohtaiset satunnaisvaikutukset keskimääräisen tuottavuuden ja lääkkeiden vaikutuksen osalta (taulukko S6). (B) MOD vastaan DEX. Punainen viiva osoittaa OLS-sovituksen, jossa on merkittävä positiivinen kaltevuus(P < 0,001). (C) MPH vastaan PLC. Punainen viiva osoittaa OLS-sovituksen, jossa on merkitsevä negatiivinen kaltevuus(P < 0,001). Nuolet osoittavat tuottavuuspoikkeamien vaihteluvälit PLC:n (vaakasuora) ja MPH:n (pystysuora) mukaan. Vaihteluväli on pienempi MPH:ssa kuin PLC:ssä, mikä merkitsee paluuta keskiarvoon.(D) Ensimmäisen valitun täyden reppupussin laadun heikkeneminen huumeissa (oikealla) suhteessa PLC:hen (vasemmalla). Laatu mitataan valitun reppupussin ja optimaalisen reppupussin kohteiden määrän päällekkäisyytenä. Keskimääräisen laadun heikkeneminen on merkitsevää **P < 0,01, joka perustuu yleistettyyn lineaariseen malliin, jossa otetaan huomioon instanssin vaikeuden vaikutus ja päällekkäisyys Greedy-ratkaisun kohteiden kanssa sekä osallistujakohtaiset satunnaisvaikutukset keskimääräiseen laatuun (taulukko S7); päällekkäisyys on yleensä pienempi huumeiden käytön yhteydessä kuin PLC:n käytön yhteydessä, mikä merkitsee ratkaisunhaun heikompaa laatua.
Laajenna lisää
AVAA NÄKIJÄ
Huumeet aiheuttavat ponnistelujen laadun kääntymistä
Huumeiden keskimääräinen vaikutus tuottavuuteen peittää alleen huomattavan heterogeenisuuden eri osallistujien välillä. Yksilöllisen tuottavuuden poikkeamien tutkiminen keskiarvosta PLC:n alaisuudessa verrattuna lääkkeiden alaisuuteen paljasti merkittävän kiristymisen: Arvioitujen poikkeamien vaihteluväli pieneni yli puolella. MPH:n osalta vaihteluväli laski [-0,038, 0,0046]:sta [-0,02, 0,0092]:een (ks. kuvio 3B). Wilcoxonin allekirjoitettu arvojärjestystesti vahvisti, että yksilölliset tuottavuuspoikkeamat olivat stokastisesti pienempiä MPH:ssa kuin PLC:ssä(P < 0,0001). Tätä tulosta ei pidä tulkita regressioksi keskiarvoon(27), koska osallistujien ajallinen sijoittaminen MPH:n ja PLC:n piiriin oli satunnaista. Vastaava tilastollisesti merkitsevä stokastinen vähennys mitattiin MOD: lle suhteessa PLC: hen(P = 0,02; kuva S4) ja DEX: lle suhteessa PLC: hen(P = 0,002; kuva S5).Merkittävä negatiivinen korrelaatio tuottavuuden välillä MPH:n ja PLC:n alla ilmeni [Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 perustuen z-statistiikkaan, joka on laskettu Maximum Likelihood Estimation (MLE) estimaateista estimoitujen satunnaisvaikutusten korrelaation estimaateista, kuten taulukossa S6 on raportoitu, korrelaatio on yhtä suuri kuin -0,43; Kuva 3B). Havaitsimme siis huolestuttavan suorituskyvyn kääntymisen. Osallistujat, jotka olivat keskiarvon yläpuolella PLC:ssä, putosivat yleensä keskiarvon alapuolelle MPH:ssa. Samoin merkittäviä käänteitä ilmeni MOD: n (korrelaatio -0.55, P < 0.001; kuva S4 ja taulukko S6) ja DEX: n (korrelaatio -0.21, P = 0.01; kuva S5 ja taulukko S6) alla.
Lääkkeiden välillä ilmeni vahva korrelaatio yksittäisten osallistujien yksilöllisen tuottavuuden poikkeamisissa keskimääräisistä vaikutuksista lääkeolosuhteissa (taulukko S6). Korrelaatio oli jopa 0.70 MODin ja DEXin osalta (OLS-viivan kaltevuus, joka on lähellä 45°, on erittäin merkittävä: P < 0,001; Kuva 3C). Vaikka DEX: n ja MPH: n ajatellaan vaikuttavan neurotransmissioon analogisilla tavoilla, havaitsimme vahvan negatiivisen korrelaation yksittäisten vaikutusten välillä näiden kahden lääkkeen alla [ks. kuva S6 (OLS-kaltevuus = -0.29; P < 0.0001)].
Ponnistelun laatu heikkenee, koska siirrot muuttuvat satunnaisemmiksi
Lopuksi tarkastelimme yrityksiä hienojakoisemmalla rakeisuustasolla. Aikaisempi työ on paljastanut, että rinkkamääritystehtävän instanssin ratkaisemisyrityksen suorituskyky riippuu osallistujan kokoaman ensimmäisen täyden rinkan laadusta(23). Tässä määritämme laadun ensimmäisen täydellisen reppupussin ja optimaalisen reppupussin yhteisten elementtien määräksi. Ensimmäisen reppupussin laatu oli alhaisempi lääkeolosuhteissa verrattuna PLC:hen (kaltevuus = -0,176, P = 0,003; taulukko S8). Keskimääräinen päällekkäisyys on merkittävästi pienempi lääkkeissä kuin PLC:ssä(kuva 3D).Ensimmäinen täysi knapsack on enemmän päällekkäin optimaalisen kanssa, jos ahneen algoritmin ratkaisun ja optimaalisen ratkaisun välillä on enemmän yhtäläisyyksiä, ja tämä korrelaatio kasvaa instanssin vaikeuden myötä (Sahni-k; taulukko S7). Tämä on johdonmukaista aiempien havaintojen kanssa, joiden mukaan ensimmäinen täysi reppu saadaan yleensä ahneella algoritmilla(23). Ilmeisesti huumeilla on taipumus tehdä ensimmäisestä täydestä knapsackista satunnaisempi. Tämä yhdessä sen havainnon kanssa, että tutkiminen (siirtojen määrä) lisääntyy, viittaa siihen, että osallistujien lähestymistapa repputehtävän kaltaisen vaikean ongelman ratkaisemiseen muuttuu vähemmän systemaattiseksi huumeiden vaikutuksesta; toisin sanoen, vaikka huumeet lisäävät sinnikkyyttä, ne näyttävät vähentävän ponnistelun laatua.
CANTAB-tehtävien tulokset eivät ennusta lääkkeiden vaikutuksia.
Vain kahdessa CANTAB-tehtävässä (työmuistitehtävä: P < 0,001; yksinkertainen reaktioaikatehtävä: P < 0,01) saatujen pistemäärien ja repputehtävässä suoriutumisen välillä havaittiin merkitsevä korrelaatio (suoriutumista arvioitiin sen perusteella, oliko esitetty ratkaisu oikea; ks. kuvat. S7 ja S8). Huumeiden kanssa ei kuitenkaan ollut merkittävää vuorovaikutusta, sillä CANTAB-tehtävien tulokset eivät ennustaneet lääkkeiden vaikutuksia repputehtävässä(P > 0,10; esimerkkejä: kuvat S9-S12). Samoin emme pystyneet ennustamaan yksittäisiä lääkevaikutuksia repputehtävässä lääkevaikutuksista CANTAB-tehtävien yksittäisiin pisteytyksiin(P > 0,10; esimerkit: kuvat S13-S16).KESKUSTELU
Vaikka lääkehoidot eivät aiheuttaneet merkittävää laskua keskimääräisessä todennäköisyydessä löytää ratkaisu knapsack-ongelman tapauksiin, ne johtivat merkittävään kokonaispudotukseen saavutetussa arvossa. Riippumatta siitä, määritettiinkö ponnistelu kuluneena aikana vai siirtojen määränä (tavaroita reppuun tai reppuun), ponnistelu lisääntyi keskimäärin merkittävästi. Koska molemmat ponnistelun osatekijät kasvoivat, vaikutus nopeuteen (sekuntien määrä siirtoa kohti) oli epäselvä.Huomattavin osa tuloksistamme liittyy kuitenkin ponnistelun laadun heterogeenisuuteen. Ponnistelun laatu määriteltiin keskimääräisenä reppuarvon kasvuna siirtoa kohti. Havaitsimme merkittävää stokastista vähenemistä yksittäisten poikkeamien suuruudessa keskimääräisestä ponnistuksen laadusta kussakin lääkkeessä PLC:hen verrattuna. Toisin sanoen ponnistelujen laadun heterogeenisuus huumausaineissa oli stokastisesti hallitsevampi kuin PLC:ssä.
Lisäksi havaittiin merkittävä negatiivinen korrelaatio yksittäisten poikkeamien välillä keskimääräisestä ponnistuksen laadusta kunkin lääkkeen ja PLC:n välillä. Tämä tarkoittaa sitä, että jos yksilön reppuarvo kasvoi keskimääräistä enemmän siirtoa kohden PLC:n yhteydessä, hänellä oli taipumus olla keskimääräistä pienempi MPH:n, DEX:n ja MOD:n yhteydessä. Kääntäen, jos yksilö suoriutui keskimääräistä huonommin PLC:ssä, ponnistelun laatu oli keskimääräistä parempi MPH:ssa, DEX:ssä ja MOD:ssa.
Havaitsimme, että tämä käänteinen muutos ponnistelujen laadussa johtui siitä, että osallistujien valinnat muuttuivat epäsäännöllisemmiksi, kun he olivat huumeiden vaikutuksen alaisina: Ensimmäinen harkittu täysi reppu oli satunnaisempi kuin PLC:n alaisuudessa. Tämä vaikutti suhteettomasti keskimääräistä parempiin osallistujiin; ne, jotka suoriutuivat keskimääräistä huonommin PLC:n alaisuudessa, lisäsivät ponnistelujensa laatua pelkästään siksi, että he käyttivät enemmän vaivaa (käyttivät enemmän aikaa).
Tehtävämme oli laskennallisesti vaikea, ja siksi optimaaliset valinnat vaativat järjestelmällistä ajattelua. Satunnainen etsintä ei ole tehokasta tässä tehtävässä, toisin kuin todennäköisyyslaskennan tehtävissä, joissa strategiat, kuten epsilon-greedy tai softmax, voivat olla optimaalisia(28). Koska valinnan laatu on toissijainen todennäköisyyspohjaisissa tehtävissä, on odotettavissa, että MPH:n tai MOD:n kaltaisten lääkkeiden on havaittu parantavan suorituskykyä, vaikkakin lievästi(29-34).
Hyvä ponnistelujen kohdentaminen on ensisijaisen tärkeää repputehtävässä. On väitetty, että dopamiini ja noradrenaliini, kaksi neuromodulaattoria, joihin tässä tutkimuksessa annetut lääkkeet kohdistuvat, säätelevät palkkion ja ponnistuskustannusten välistä kompromissia(35) ja että tätä kompromissia ohjaa yleinen tavoite maksimoida hallinnan odotusarvo; jälkimmäinen ohjaa paitsi ponnistuksen määrää myös valitun ponnistuksen tyyppiä (jota kutsutaan tehokkuudeksi). Ilmeisesti tämä teoria selventää antamiemme lääkkeiden toimintaa: Ne lisäävät subjektiivista palkkiota ja vähentävät samalla koettua ponnistelua, mutta niillä on haitallinen vaikutus tehokkuuteen.
Antamiemme lääkkeiden tiedetään heikentävän terveiden osallistujien suorituskykyä joissakin kokeeseemme sisältyvissä CANTAB-tehtävissä(6-9). Vahvistimme nämä vaikutukset ja laajensimme ne koskemaan repputehtävää. Emme kuitenkaan pystyneet ennustamaan yksittäisiä lääkevaikutuksia repputehtävässä CANTAB-tehtävien pisteytyksistä tai lääkevaikutuksista CANTAB-tehtävissä.
Verrattaessa kirjattuja vaikutuksia lähtötason kognitioon (CANTAB-tehtävät) potilailla, joilla on tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD)(8, 10, 11), näyttää olevan päällekkäisyyttä: Todisteet vaikutuksista ovat hajanaisia, ja jos niitä ilmenee, vaikutuksille on ominaista huomattava heterogeenisuus. Näin ollen terveistä osallistujista saadut todisteet näyttävät olevan kliinisen väestön todisteiden laajentamista, joten ADHD ei ehkä ole kategorinen häiriö vaan sitä on parempi kuvata ulottuvuushäiriönä(36, 37).
Koska repputehtävä kiteyttää vaikeudet, joita kohdataan jokapäiväisessä ongelmanratkaisussa, paradigmamme voisi auttaa valaisemaan sitä, miten MPH:n kaltaiset lääkkeet parantavat esimerkiksi ADHD:sta kärsivien potilaiden päivittäistä toimintaa. Lisäksi repputehtävä helpottaa paljon kaivattua vertailua kliinisten ja subkliinisten populaatioiden välillä(36). Lopuksi, subkliinisten populaatioiden osalta paradigmamme tarjoaa kätevän kehyksen, jonka avulla voidaan lopulta löytää aidosti älykkäitä lääkkeitä, toisin sanoen lääkkeitä, jotka eivät ainoastaan lisää ponnistelua vaan myös parantavat ponnistelun laatua.
MATERIAALIT JA MENETELMÄT
Kokeellinen protokolla
Neljäkymmentä tervettä miespuolista(n = 17) ja naispuolista(n = 23) vapaaehtoista, jotka olivat iältään 18-35-vuotiaita (keskiarvo 24.5 vuotta), rekrytoitiin kampusmainoksista. Kliinikko seuloi kaikki vapaaehtoiset puolistrukturoidulla haastattelulla ja tutkimuksella ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Tutkimuksen poissulkukriteereihin kuuluivat psykiatrinen tai neurologinen sairaus, mukaan lukien epilepsia tai päävamma, aiempi psykotrooppisten lääkkeiden käyttö, merkittävä huumeidenkäyttö, sydänsairaudet (mukaan lukien korkea verenpaine, joka oli yli 140 mm/Hg systolinen ja/tai 90 mm/Hg diastolinen paine mitattuna ensimmäisellä arviointikerralla), raskaus tai glaukooma. Osallistujille tehtiin lyhyt sydäntutkimus, ja osallistujat suljettiin pois myös, jos heidän perheessään oli ollut ensimmäisen asteen sukulaisen äkkikuolema sydänperäisestä tai tuntemattomasta syystä ennen 50 vuoden ikää. Osallistujia pyydettiin pidättäytymään kaikesta alkoholista ja kofeiinista keskiyöstä alkaen kutakin testiä edeltävänä iltana.Osallistujien edellytettiin osallistuvan neljään testauskertaan, joista jokaisen oli oltava vähintään seitsemän päivän päässä edellisestä kerrasta. Kussakin istunnossa osallistujat saivat joko 200 mg MOD:a, 30 mg MPH:ta, 15 mg DEX:ää tai mikrokiteistä selluloosaa (Avicel) PLC. Kaikki lääkkeet annosteltiin identtisinä valkoisina kapseleina kaksoissokkopakkauksissa. Osallistujat jaettiin satunnaisesti neljään ryhmään, joista kukin ryhmä sai eri lääkkeiden ja PLC:n järjestyksen eri istunnoissa vastapainotetun latinalaisen neliön mallin mukaisesti (ks. kuva 1B). Satunnaistamissekvenssit luotiin Melbournen kliinisten tutkimusten keskuksessa (Melbourne Children's Campus).
Osallistujat saapuivat testauspaikalle aamulla, ja heidän verenpaineensa mitattiin vähintään 5 minuutin hiljaisen istumisen jälkeen. Istuntoa varten annettu kapseli annettiin vesilasillisen kanssa, ja alkoi 90 minuutin odotusaika. Osallistujia kannustettiin tuomaan mukanaan opiskelua tai hiljaista lukemista tämän ajanjakson ajaksi. 90 min kuluttua osallistujien verenpaine mitattiin, minkä jälkeen he suorittivat monimutkaiset optimointi- ja kognitiiviset tehtävät. Kun kaikki tehtävät oli suoritettu, osallistujien verenpaine mitattiin viimeisen kerran, ja osallistujat olivat sitten vapaita lähtemään. Koe rekisteröitiin kliiniseksi tutkimukseksi (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Eettinen hyväksyntä saatiin Melbournen yliopistolta (HREC1749142).
Repputehtävä
Reppuoptimointitehtävä ("knapsack task") on kombinatorinen optimointitehtävä, jossa osallistujalle esitetään joukko kohteita, joihin kuhunkin kohteeseen liittyy paino ja arvo. Tavoitteena on löytää sellainen esineiden yhdistelmä, joka maksimoi valittujen esineiden yhteenlasketun arvon samalla kun esineiden yhteenlaskettu paino pysyy tietyn painorajan alapuolella. Repputehtävä kuuluu NP-ajan vaikeiden ongelmien luokkaan.Osallistujille esitettiin kahdeksan yksilöllistä repputehtävän tapausta, joista kukin sisälsi 10 tai 12 erilaista esinettä ja eri painorajan. Tehtävä esitettiin kannettavan tietokoneen välityksellä, ja osallistujat valitsivat tai poistivat ne ratkaisustaan klikkaamalla esineitä. Tehtävän painoraja ja valittujen esineiden kumulatiivinen paino ja arvo näytettiin näytön yläreunassa. Osallistujia estettiin valitsemasta esineitä, jotka ylittäisivät painorajan. Jokaiselle ongelman esitystavalle asetettiin 4 minuutin rajoitus, ja osallistujat saattoivat lähettää ratkaisunsa milloin tahansa näiden 4 minuutin aikana painamalla välilyöntinäppäintä. Osallistujille ei kerrottu, oliko heidän ratkaisunsa optimaalinen vai ei, ja jokainen tapaus esitettiin kahdesti. Jokainen ennen ratkaisun esittämistä tehty valinta tai valitsematta jättäminen sekä kunkin valinnan ajoitus kirjattiin myöhempää analyysia varten.
Käytettiin samoja kahdeksaa tapausta kuin(23). Yksityiskohtaiset tiedot tapauksista, mukaan lukien ratkaisut, löytyvät sieltä. Taulukossa 1 luetellaan tapaukset sekä tässä käytetyt vaikeusasteet. Tapaukset on numeroitu kuten artikkelissa.
CANTAB-tehtävät
Yksinkertainen ja viiden valinnan reaktioaikatehtävä
Reaktioaikatehtävissä arvioidaan osallistujien reagointinopeutta visuaaliseen vihjeeseen joko ennustettavassa paikassa (yksinkertainen vaihtoehto) tai yhdessä viidestä paikasta (viiden valinnan vaihtoehto). Tärkein kiinnostuksen kohteena oleva tulos on vastauspainikkeen vapauttamisen ja kohdepainikkeen koskettamisen välinen keskimääräinen kesto, joka lasketaan kaikista oikeista kokeista.Cambridgen sukat
Stockings of Cambridge -tehtävässä tutkitaan avaruudellista suunnittelua ja vähäisemmässä määrin avaruudellista työmuistia. Osallistujan on sovitettava yhteen peräkkäisiä palloja ja noudatettava samalla sääntöjä, jotka koskevat pallojen sallittua liikkumista tilassa. Tehtävän vaikeusaste vaihtelee sen mukaan, kuinka monta liikettä vaaditaan vähintään tietyn kuvion täyttämiseksi, ja se vaihtelee kahdesta viiteen liikkeeseen. Tärkein kiinnostuksen kohteena oleva tulos on vähimmäisiirroilla sovitettujen kuvioiden määrä, joka lasketaan kaikista oikeista kokeista. Oikeiden kokeiden määrän muutosta vaikeuden kasvaessa voidaan myös tutkia. Huomaa, että kerran sovelluspohjainen tehtävä ei toiminut, jolloin kyseisestä tehtävästä ei saatu tietoja kyseiseltä istunnolta.Spatiaalinen työmuisti
Spatiaalinen työmuistitehtävä testaa osallistujan kykyä säilyttää spatiaalista tietoa työmuistissa. Osallistujan on kerättävä satunnaisesti sijoitettuihin laatikoihin piilotettuja merkkejä, joissa löydetty merkki ei koskaan ilmesty uudelleen samaan laatikkoon. Tehtävän vaikeusaste kasvaa lisäämällä merkkien ja laatikoiden määrää, alkaen 4:stä ja edeten 6, 8 ja 12 laatikosta koostuviin ryhmiin. Suorituskyky lasketaan useimmiten "strategiapistemääränä", eli kuinka monta kertaa merkin etsiminen aloitettiin samasta laatikosta, mikä viittaa siihen, että käytetään tiettyä avaruusstrategiaa. Usein tutkitaan myös virheiden välisiä ja sisäisiä lukuja, eli sitä, kuinka monta kertaa ruutuun, josta merkki on aiemmin löydetty, palataan ja kuinka monta kertaa osallistuja palaa ruutuun, joka on jo osoittautunut tyhjäksi.Pysäytyssignaalitehtävä
Pysäytyssignaalitehtävä on vasteen estämisen testi, jossa luodaan estimaatti pysäytyssignaalin reaktioajasta portaikkofunktioiden avulla. Osallistuja painaa vasemmanpuoleista painiketta, kun vihjeen nuoli osoittaa vasemmalle, ja oikeanpuoleista painiketta, kun vihje osoittaa oikealle, paitsi silloin, kun kuuluu äänimerkki. Jos äänimerkki kuuluu, osallistujan ei pidä painaa painiketta. Äänimerkin ajoitusta suhteessa vihjeeseen säädetään koko kokeen ajan suorituksen mukaan, kunnes osallistuja pystyy pysähtymään vain noin 50 prosentissa kokeista. Tämä merkin ja äänimerkin välinen aika on tärkein kiinnostuksen kohteena oleva mitta.Tilastollinen analyysi
Lääkkeiden vaikutusten viralliset tilastolliset testit sekä populaatiotasolla että, jos se katsotaan tarkoituksenmukaiseksi, yksilötasolla perustuvat satunnaisvaikutusten yleistettyyn lineaariseen mallintamiseen käyttäen MATLABin funktiota glmfit julkaisussa 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). Erityisten hypoteesien puuttuessa mallin määrittely, mukaan lukien se, oliko (yksilölliset) satunnaisvaikutukset otettava mukaan ja millä tasolla (lääkekohtaisesti) vai kaikille lääkehoidoille yhteensä, perustui mallinvalinnan tiukkaan noudattamiseen Akaiken ja Bayesin informaatiokriteerien avulla.MATLAB-koodi, joka tuottaa tilastot ja luvut sekä niiden taustalla olevat tiedot, löytyy GitHub-tietokannan bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835) vihkoista "figures.mlx" ja "SOM.mlx". MATLAB-koodi antaa lukijalle mahdollisuuden ymmärtää tarkasti estimoidun mallin luonteen. Koodi helpottaa myös monistamista. Koodin ja datan yhdistelmä antaa lukijalle mahdollisuuden toistaa kaikki artikkelissa ja sen lisämateriaaleissa raportoidut tilastolliset tulokset sekä tuottaa kaikki taulukot ja kuvat. Yksittäisten satunnaisvaikutusten stokastisen dominanssin testit lääkkeissä verrattuna PLC:hen perustuivat Wilcoxonin allekirjoitettuun rank-testiin nollasta, jonka mukaan yksittäisten satunnaisvaikutusten koot (neliöt) ovat vaihtokelpoisia käsittelyissä.
Kiitokset
Rahoitus: Tämä työ sai tukea Melbournen yliopiston R@MAP-tuolilta (P.B:lle).Kirjoittajan panos: Käsitteellistäminen: E.B., D.C., C.M. ja P.B. Menetelmät: E.B., D.C., C.M. ja P.B.: E.B., D.C., C.M. ja P.B. Aineiston keruu: E.B. Tilastollinen analyysi: P.B., C.M. ja EB. Kirjoittaminen (alkuperäinen luonnos): P.B. Kirjoittaminen (tarkistus ja muokkaus): P.B., E.B., C.M., ja D.C..
Kilpailevat etunäkökohdat: D.C. on viimeisten kolmen vuoden aikana toiminut Takeda/Shiren, Medicen, Novartisin ja Servierin konsulttina/neuvottelukunnan jäsenenä ja/tai puhujana, ja hän on saanut rojalteja Oxford University Pressiltä ja Cambridge University Pressiltä. Kaikki muut kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia etuja.
Tietojen ja materiaalien saatavuus: Kaikki tiedot, joita tarvitaan artikkelin päätelmien arvioimiseksi, löytyvät artikkelista ja/tai lisämateriaaleista. Tiedot ja ohjelmat kaikkien tulosten toistamiseen löytyvät osoitteesta https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
