Kopioitu The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Menetelmä I
Tällä menetelmällä saadaan noin 50 prosentin saanto THC:lle ja noin 90 prosenttia 1',1'-dimetyylipentyylianalogille. Olivetoli 4,74 g (tai ekvimolaarinen määrä analogia), 4,03 g (+) cis- tai trans-p-metadieeni(2,8)-ol-1 (voidaan käyttää myös raseemista yhdistettä, mutta saanto on puolet), 0,8 g p-tolueenisulfonihappoa 250 ml:ssa bentseeniä; refluksataan kaksi tuntia (tai käytetään 0,004 moolia trifluorietikkahappoa ja refluksataan viisi tuntia). Jäähdytetään, lisätään eetteriä, pestään NaHCO3:lla ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan noin 9 g seosta (voidaan kromatografoida 350 g:n silikageelillä bentseeni eluoi THC:n; bentseeni:eetteri 98:2 eluoi inaktiivisen tuotteen; sitten bentseeni:eetteri 1:1 eluoi reagoimattoman olivetolin; haihdutetaan tyhjiössä olivetolin talteenottamiseksi).
Menetelmä 2
Liuotetaan olivetoli tai analogi ja p-menthadienoli tai p-metatrieeni (1,5,8) 8 ml:aan nestemäistä SO2:ta pommissa ja sulatetaan 70 tuntia huoneenlämmössä. Menetellään kuten edellä, jotta saadaan noin 20 %:n saanto. L (-)-delta-1(6)- THC. Muunnetaan (-) alfa-pineeni (-) verbenoliksi. Lisätään 1M(-)-verbenolia (raseeminen verbenoli antaa puolet saannista), 1M olivetolia tai analogia, liuottimena metyleenikloridi. Lisätään BF3-eeteraattia ja annetaan seistä huoneenlämmössä puoli tuntia, jotta saadaan noin 35 %:n saanto sen jälkeen, kun se on haihdutettu tyhjiössä tai puhdistettu edellä kuvatulla tavalla reagoimattoman olivetolin talteenottamiseksi. Edellä menetelmässä 1 käytetty liuotin ja katalyytti toimivat todennäköisesti myös. Voidaan käyttää joko cis- tai trans-verbenolia. JCS:n paperi lisää 1 g BF3-etaattia liuokseen, jossa on 1 g olivetolia ja 1,1 g verbenolia 200 ml:ssa metyleenikloridia, ja antaa sen seistä kaksi tuntia huoneenlämmössä. JACS 94,6164(1972) suosittelee kahden tunnin pitämistä -10øC:ssa ja puolen tunnin pitämistä huoneenlämmössä sekä cis- eikä trans-verbenolin käyttöä (jälkimmäinen hajoaa vähitellen huoneenlämmössä). Reaktio suoritetaan myös typen alla käyttäen kaksi kertaa enemmän verbenolia kuin olivetolia, 0,85 ml BF3-eetteriä ja 85 ml metyleenikloridia/g verbenolia (molemmat juuri tislattu kalsiumhydridin päällä), jolloin saadaan n. 1,5 g verbenolia. 50 %:n saanto. Katso myös JACS 94,6159(1972) sitraalin ja Arzneimin käytöstä. Forsch. 22,1995(1972) p-TSA:n käytöstä. THC:n synteesissä verbenolin kanssa cis-isomeeri on parempi kuin trans-isomeeri, koska jälkimmäinen hajoaa huoneenlämmössä. Pineeni tai kawoni antavat aktiivisia THC:tä.
Menetelmä 3
L(-)-delta-1- ja delta-1(6)THC. 1M (+)-trans-2-kareenioksidia (2-epoksikareeni), 1M olivetolia tai analogia, 0,05 M p-tolueenisulfonihappoa 10 litrassa bentseeniä; refluksataan kaksi tuntia ja haihdutetaan tyhjiössä (tai voidaan erottaa reagoimaton olivetoli kuten edellä), jolloin saadaan noin 30 %:n saanto THC:tä. Olivetoli voidaan myös erottaa jäljempänä kuvatulla tavalla. 2-epoksikareenin (delta-4-kareenioksidi) synteesi delta-4-kareenista (valmistus myöhemmin), katso p-metadieenolin valmistus (menetelmä 2). 3-kareenioksidista saadaan 20 prosentin saanto delta-1(6)THC:tä.
Raseemisen THC:n valmistusmenetelmät
Delta-3 THC
1M pulegonia, 1M olivetolia tai analogia, 0,3 M POCl3, refluksoidaan neljä tuntia 1 litrassa bentseeniä ja haihdutetaan tyhjiössä tai kaadetaan ylimääräiseen kylläiseen NaHCO3:een ja uutetaan laimealla NaOH:lla reagoimattoman olivetolin talteenottamiseksi. Kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä bentseenikerros THC:n saamiseksi.
Delta-1(6)THC kannabidiolista
Refluksoidaan 1 g kannabidiolia, 60 mg p-tolueenisulfonihappoa (tai 0,003 M trifluorietikkahappoa) 50 ml:ssa bentseeniä 1 1/2 tunnin ajan. Haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan noin 0,7 g THC:tä. Vaihtoehtoisesti lisätään 1,8 g kannabidiolia 100 ml:aan 0,005 N HCl:ää ja refluksoidaan neljä tuntia. Menetellään kuten edellä, jolloin saadaan noin 0,5 g THC:tä.
Delta-3 THC:n typpianalogit
5,4 g olivetolia tai 0,03M analogia, 5,8 g 4-karbetoksi-N-bentsyyli-3-piperidonihydrokloridia tai 0,03M analogia antavat vanhan ja kömpelön synteesin, ja Heterosykliset yhdisteet, Klingenberg (toim.), osa 3, luvut. IX-XII (1962) antaa tietoja vastaavista yhdisteistä) 10 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Väkevä rikkihappo lisätään pisaroittain jäähdyttäen. Lisätään 3 ml POCl3 ja sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia. Neutraloidaan NaHCO3:lla, jolloin saostuu 2,3 g (I). Suodatetaan; pestään sakka NaHCO3:lla ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Liuotetaan 4,3 g (I) 30 ml:aan anisolia ja lisätään 0,1 M metyyli-MgI 50 ml:aan anisolia. Sekoitetaan 12 tuntia ja haihdutetaan tyhjiössä tai hapotetaan rikkihapolla, neutraloidaan NaHCO3:lla ja suodatetaan; pestään, jolloin saadaan 2,4 g THC:n N-bentsyylianalogia. Reagoimaton olivetoli otetaan talteen tavalliseen tapaan.
JOC-viitteessä esitetyt 5-atsa-analogit näyttävät olevan aktiivisia, mutta niissä käytetään esiasteena tietyistä THC-synteesireiteistä peräisin olevaa pyroniväliaineita.
Delta-1(6) THC
Tällä synteesireitillä voidaan edetä alkyyliresorsinolidimetyylieetteristä ilman verbenoli- tai sykloheksaanoniyhdistettä.
Olivetolialdehydin synteesi
Sekoitettuun fenyylitiumliuokseen (1,6 g bromibentseeniä ja 0,16 g Li:tä) 50 ml:ssa eetteriä lisätään 0,01 M olivetolidimetyylieetteriä (tai analogia -- katso valmistusta muualla täällä) 5 ml:ssa eetteriä ja refluksoidaan 4 tuntia. Lisätään 5 ml N-metyyliformanilidia, refluksoidaan 1 tunti ja pestään 2x50 ml laimealla rikkihapolla, 50 ml vedellä, 25 ml kylläisellä NaCl:llä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä eetteri (voidaan liuottaa bentseeniin ja suodattaa 100 g alumiinioksidin läpi), jolloin saadaan 60 %:n saanto dimetyyliolivetolialdehydiä (I) (uudelleenkiteytetään eetteristä-pentaanista). Reagoimaton lähtöaine saadaan talteen refluksoimalla tyhjiötislettä 3 tuntia ylimääräisellä 10 %:n HCl:llä, poistamalla orgaaninen kerros ja uuttamalla vesikerros eetterillä: pestään ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä yhdistetyt eetterikerrokset. Lisätään 200 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, jossa on sekoitin, takaisinvirtauslauhdutin, tippusuppilo ja typen tuloputki, nopea typpivirta ja leikataan keskikaulasta lähtevään virtaan 1,5 g litiumia noin 70 palaan ja pudotetaan kolviin, joka sisältää noin 25 ml kuivaa eetteriä. Asetetaan sovitteet paikoilleen, hidastetaan typpivirtaa ja lisätään 1/2 liuoksesta, jossa on 9,2 g n-butyylikloridia 25 ml:ssa kuivaa eetteriä. Käynnistetään sekoittaminen ja lisätään loput n-butyylikloridista nopeudella, joka antaa loivan refluksin. Jatketaan sekoittamista ja refluksia 2 tuntia ja lisätään 15 ml olivetolidimetyylieetteriä 25 ml:ssa kuivaa eetteriä. Refluksataan 2 tuntia ja lisätään pisaroittain 15 ml N-metyyliformanilidiliuosta 25 ml:ssa kuivaa eetteriä sekoittaen riittävän nopeasti, jotta saadaan aikaan refluksointi. Jatketaan sekoittamista 1 tunti, käsitellään 3-prosenttisella rikkihapolla ja kaadetaan sitten tämän hapon ylijäämään. Poistetaan ylempi kerros ja uutetaan vesikerros kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestään laimealla vesipitoisella NaHCO3:lla ja vedellä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä eetteri (voidaan tislata 148-52/0.3), jolloin saadaan 78 % (I). JACS 65,361(1943). Seosta, jossa on 6,5 g (I) (tai analogia), 20 ml pyridiiniä, 1 ml piperidiiniä ja 9 g malonihappoa, lämmitetään höyryhauteessa 1 tunti. Lisätään vielä 1 g malonihappoa ja kuumennetaan vielä 1/2 tuntia. Refluksataan 1/2 tuntia ja kaadetaan ylimääräiseen jäässä olevaan 10 %:n HCl:ään, sekoittaen ajoittain 2 tunnin ajan. Suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amysiinihappoa (II) (kiteytetään uudelleen etanolista). 10 g (II), 40 ml 80-prosenttista isopreeniä ja 40 ml kuivaa ksyleeniä tai tolueenia kuumennetaan autoklaavissa 185 °C:ssa 15 tuntia. Jäähdytetään, laimennetaan 160 ml:lla petrolieetteriä ja ravistetaan 100 ml:lla kyllästettyä vesiliuosta Na2CO3. Annetaan seistä ja erotetaan keskikerros. Keskikerros pestään petrolieetterin ja laimennetun Na2CO3:n seoksella, erotetaan taas keskikerros ja käsitellään 75 ml:lla 10-prosenttista HCl:ää ja 75 ml:lla eetteriä. Ravistetaan, erotetaan vesikerros ja pestään eetteri 3 kertaa vedellä. Eetteri kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä ja jäämä liuotetaan petrolieetteriin. Kiinteä aine, joka noin 10 minuutin kuluttua putoaa, on muuttumaton (II). Suodatetaan ja annetaan seistä jääkaapissa yön yli, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saostetaan noin 7 g 1-metyyli-5 (2,6-dimetoksi-4-n-amyylifenyyli)-1-syklohekseeni-4-COOH:ta (III) (uudelleenkiteytetään petrolieetteristä). Lisätään 1 g (III) 5 ml:ssa kuivaa eetteriä 10 ml:aan 3M MeMgI:tä (0,21 g Mg:stä ja 1,2 g metyylijodidista) eetterissä, kuumennetaan 130 °C:seen liuottimen haihduttamiseksi ja öljyä pidetään 165 °C:n kylpylämpötilassa 1/2 tuntia. Jäähdytetään kuivassa jää-asetonihauteessa ja lisätään varovasti ammoniumkloridi-jäävesiseosta ylimääräisen Grignard-reagenssin hajottamiseksi. Hapotetaan laimealla HCl:llä ja uutetaan eetterillä. Pestään NaCl:lla, laimennetulla K2CO3:lla, NaCl:lla ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä ja saadaan dimetyylijohdannainen (IV). Refluksoidaan (IV) 25 ml:ssa bentseeniä 100 mg:n p-tolueenisulfonihapon kanssa 1 tunnin ajan Dean-Stark-ansan avulla ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä (tai pestään ensin NaHCO3:lla, NaCl:lla), jolloin saadaan THC tai analogi. Bentsopyronien hydrolyysi (synteesi ks. muualla täällä) tuottaa tyypin (III) yhdisteitä, jotka toimivat tässä synteesissä. Hydrolyysi etenee seuraavasti (JCS 926(1927)): Lisätään 10 g bentsopyronia 20 g:aan 30 % NaOH:ta, jäähdytetään ja ravistetaan 1 tunti 19 ml:n metyylisulfaatin kanssa. Öljy uutetaan eetterillä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä esterin saamiseksi. Hapotetaan vesiliuos ja suodatetaan, pestään, liuotetaan ppt. natriumkarbonaattiin ja hapotetaan, suodatetaan vapaan hapon saamiseksi. Sekä happo että esteri toimivat tässä synteesissä.
Delta-3 THC-analogit
11,6 g 5-(1,2-dimetyyli))-heptyyliresorsinolia tai ekvimolaarinen määrä olivetolia tai muuta analogia, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metyylisykloheksaanonia (4-karbetoksi-1-metyyli-3-sykloheksaanoni), 5 g POCl3, 70 ml kuivaa bentseeniä (suojataan kosteudelta CaCl2-putkella). Kiehautetaan 5 minuuttia (HCl-kehitys) ja annetaan seistä huoneenlämmössä 20 tuntia. Kaadetaan 10 % NaHCO3:een, erotetaan bentseenikerros ja pestään 3x50 ml:lla 10 % NaHCO3:aa. Kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä bentseeni ja kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 6,6 g pyronia (I). 4,5 g (I), 150 ml bentseeniä; lisätään pisaroittain liuokseen, joka on valmistettu 7,8 g:sta Mg, 18 ml:sta metyylijodidia ja 90 ml:sta eetteriä. Refluksataan 20 tuntia ja lisätään 45 ml kyllästettyä NH4Cl. Erotetaan orgaaninen kerros ja uutetaan vesifaasi bentseenillä. Yhdistetään orgaaninen kerros ja bentseeni ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä ja saadaan THC-analogi.
Delta-3 THC-analogit resorsinolista
22 g resorsinolia, 36 g 4-karbetoksi-1-metyyli-3-sykloheksaanonia, 20 g polyfosforihappoa; kuumennetaan 105 °C:seen ja kun eksoterminen reaktio laantuu, kuumennetaan 140 °C:seen puolen tunnin ajan. Kaadetaan jääveteen, suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanoliin, jolloin saadaan 34 g pyronia (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyyli-Cl:ää tai analogia (valmistuksesta ks. edellä oleva viite, sivu 84); kuumennetaan öljykylvyssä (voidaan käyttää mineraaliöljyä) 120 °C:ssa, kunnes eksoterminen reaktio laantuu (HCl:n kehittyminen). Jäähdytetään ja kaadetaan etanoliin. Suodatetaan, jolloin saadaan 8 g sakkaa (II). 3,2 g (II), 4,4 g kuivaa AlCl3; kuumennetaan öljykylvyssä 170 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytetään ja lisätään HCl; suodatetaan ja liuotetaan sakka 7 ml:aan 2N NaOH:ta. Suodatetaan ja happamoitetaan HCl:llä, jolloin saostuu 1,4 g (III) (uudelleenkiteytetään etanoliin). Testataan tämän aktiivisuus. Käytä bentsoyyli-Cl:ää tai bentsoehappoanhydridiä OH-ryhmän esteröimiseen (tämä ei välttämättä ole tarpeen), metyyli-MgBr:ää tai metyyli-MgI:tä ketoryhmän metylointiin ja rikkihappoa dehydraatioon ja hydratointiin kuten muualla tässä on kuvattu THC-analogin saamiseksi. Koska saadun THC-analogin sivuketju on 6'-asemassa, se ei välttämättä ole aktiivinen. Tässä asiakirjassa esitetään myös synteesi THC-analogeille, joiden sivuketju on 4'-asennossa, mutta niiden aktiivisuutta ihmisessä ei myöskään tunneta. Verbenolin jne. pitäisi toimia tässä synteesissä, jolloin metylointivaihetta ei tarvita.
Delta-1(6) THC
1 M olivetolia tai analogia, 1 M sitraalia 10 %:ssa BF3-eetteriä bentseenissä noin kahdeksan tuntia 5-10 °C:ssa. Uutetaan reagoimaton olivetoli laimealla NaOH:lla ja haihdutetaan eetteri tyhjiössä, jolloin saadaan noin 20 % trans-THC:n saanto ja 20 % cis-THC:tä, joka voidaan muuntaa aktiiviseksi trans-isomeeriksi reagoimalla BBr3:n kanssa metyleenikloridissa -20øC:ssa 1,5 tuntia. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa 1 %:ssa BF3-estäriä metyleenikloridissa, jolloin saadaan 20 % Delta-1 THC:tä.
Delta-3 THC-analogit
7,6 g 5-n-heptyyliresorsinolia tai ekvimolaarinen määrä analogia, 6,6 g (0,037M) 4-karbetoksi-1-metyyli-3-sykloheksanonia tai analogia, 5,8 g POCl3 60 ml:ssa bentseeniä. Refluksoidaan 5 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan NaHCO3:een, jolloin saadaan noin 6 g THC-analogia ja 1 g lisää konsentroimalla emäliuos, tai toimitaan kuten muualla tässä on kuvattu reagoimattoman resorsinolin talteenottamiseksi. 3-karbetoksi-1-metyyli-2 tai 4-sykloheksanoni, 2-karbetoksi-sykloheksanoni jne. antavat todennäköisesti myös aktiivisia THC-analogeja.
Delta-3 THC-analogit
1,75 g 2-Br-4-metyylibentsoehappoa, 1,5 g olivetolia tai analogia, 10 ml 1N Na OH ja kuumennetaan kiehuvaksi; lisätään 0,5 ml CuSO4. Suodatetaan; pestään etanolilla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan (I). 10 g (I) 150 ml:ssa bentseeniä; lisätään metyyli-MgI:hen, joka on valmistettu 47,5 g:sta metyylijodidia, 8 g:sta Mg:tä, 120 ml:sta eetteriä. Refluksataan viisitoista tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan jäälle. Lisätään kyllästettyä NH4Cl:ää ja erotetaan eetteri. Pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan eetteri tyhjiössä, jolloin saadaan THC.
THC:n synteesin lähtöaineet
(-)Verbenoli
Raseeminen alfa-pineeni tuottaa raseemista verbenolia, josta saadaan puolet (-)verbenolin saannosta.
27 g (-)alfa-pineenia 500 ml:ssa kuivaa bentseeniä; kuumennetaan ja pidetään lämpötila 60-65 °C:ssa koko ajan. Lisätään sekoittaen 20 minuutin ajan 84 g kuivaa (kuivattu P2O5:llä) lyijytetra-asetaattia. Sekoitetaan puoli tuntia; jäähdytetään, suodatetaan ja lisätään suodos veteen. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä bentseenikerros (voidaan tislata 96-7/9), jolloin saadaan 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-eeni(I). Lisätään 5 g (I) 25 ml:aan jääetikkaa; pidetään 20 °C:ssa puoli tuntia, lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Pestään uute vesipitoisella Na2CO3:lla ja haihdutetaan eetteri tyhjiössä (voidaan tislata 97-8/9), jolloin saadaan 4,3 g trans-verbenyyliasetaattia (II). Hydrolysoidaan (II) NaOH:lla, jolloin saadaan (-) cis- ja trans-verbenolia.
Yhdisteistä I-III voidaan mahdollisesti saada aktiivisia THC-analogeja, jos niitä käytetään synteesissä olivetolin sijasta.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenyyli)-1-heksanonia (I) tai analogia (valmistus ks. seuraavat menetelmät) 400 ml:ssa eetteriä ja 0,3 M metyyli-MgI:tä 150 ml:ssa eetteriä reagoivat siten, että saadaan 49 g 2-(3,5-dimetoksifenyyli)-2-heptanolia (II). Kuumennetaan 49 g (II) 1 ml:n 20-prosenttisen rikkihapon kanssa 105-125øC/30 mm:n lämpötilaan 1 1/2 tunnin ajan, jolloin saadaan 34 g 2-hepteeniyhdistettä (III). 33 g (III) 100 ml:ssa etanolia, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vetyä, 150øC, jolloin saadaan 26 g 2-heptaania (IV). 26 g (IV), 118 ml 57 % vetyjodidia; lisätään 156 ml etikkahappoanhydridiä ja kuumennetaan 155o C:ssa kaksi tuntia, jolloin saadaan 22 g resorsinolia.
Olivetoli
Pelkistetään 3,5-dimetoksibentsoehappo litiumalumiinihydridillä 3,5-dimetoksibentsyylialkoholiksi (I). 10,5 g:aan (I) 100 ml:ssa metyleenikloridia 0o C:ssa lisätään 15 g PBr3:a; lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan tunnin ajan. Lisätään hieman jäävettä ja sitten lisää metyleenikloridia. Erotetaan ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä metyleenikloridi. Lisätään petrolieetteriä, jolloin saostuu noin 11,5 g bentsyylibromidia (II). Lisätään 9,25 g:aan (II), 15 g:aan CuI:ta, 800 ml:aan eetteriä 0ø C:ssa, lisätään butyyli (tai muu alkyyli)-Li (16 % heksaanissa) ja sekoitetaan neljä tuntia 0ø C:ssa. Lisätään kyllästettyä NH4Cl:ää ja uutetaan eetterillä. Kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä eetteri (voidaan tislata 100/0,001), jolloin saadaan noin 4,5 g olivetolidimetyylieetteriä (III) tai analogia. Tislataan vettä seoksesta, jossa on 90 ml pyridiiniä ja 100 ml väkevää HCl:ää, kunnes lämpötila on 21 0øC. Jäähdytetään 140øC:een ja lisätään 4,4 g (III); refluksoidaan kaksi tuntia N2:ssa. Jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Uutetaan eetterillä ja pestään NaHCO3:lla. Muutetaan pH 7:ksi ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 3,8 g olivetolia, joka voidaan kromatografioida 200 g:lla silikageeliä (eluutio CHCl3:lla) tai tislata (130/0,001) puhdistamiseksi.
Olivetoli
Liuotetaan 100 g malonihappoa 360 g:aan kuivaa pyridiiniä ja kuumennetaan 48-52 °C:n lämpötilassa 40 tunnin ajan 100 g n-heksaldehydin (n-kapronaldehydin) tai homologin kanssa. Jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään hyvin sekoittaen pisaroittain 150 ml jääkylmää väkevää rikkihappoa (lämpötila pidetään alle 5øC). Lisäämisen jälkeen lisätään vettä saostuman liuottamiseksi ja uutetaan eetterillä kaksi kertaa. Kuivataan, haihdutetaan eetteri tyhjiössä ja tislataan (70/0,7 tai 102/5), jolloin saadaan noin 98 g 2-okteenihappoa (I). 95 g (I) 300 ml:aan eetteriä; jäähdytetään -5øC:een ja lisätään hitaasti liuos, jossa on liika diatsometaania eetterissä, joka on kuivattu KOH:lla, ja annetaan reagoida noin tunnin ajan. Annetaan seistä 12 tuntia, haihdutetaan tyhjiössä ja tislataan (91/17), jolloin saadaan noin 94 g kirkasta metyyli-2-oktesenoaattia (II). Lisätään 16,3 g:aan Na:ta 210 ml:ssa etanolia 93 g etyyliasetoasetaattia (etyyli-3-oksobutanoaattia), kuumennetaan kiehuvaksi ja lisätään pisaroittain 92 g (II) 20 minuutin aikana. Sekoitetaan ja refluksataan viisi tuntia ja jäähdytetään sakkaan, suodatetaan, pestään etanolilla ja liuotetaan sakka 800 ml:aan vettä. Jäähdytetään 0 °C:een ja lisätään hitaasti 80 ml jääkylmää väkevää HCl:ää saostumaan. Suodatetaan, pestään vedellä ja ligroinilla, jolloin saadaan noin 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihydroolivetolia (III) (kiteytetään uudelleen petrolieetteristä). Lisätään 104 g:aan (III) 260 ml:aan jääetikkaa huoneenlämmössä hyvin sekoittaen tippa kerrallaan tunnin aikana 69 ml bromia. Kuumennetaan neljästä viiteen tuntia 60o C:ssa, jäähdytetään, lisätään 300 ml vettä ja annetaan seistä 12 tuntia. Öljyä erottuu, joka saostuu sekoitettaessa ja hierottaessa. Suodatetaan, pestään vedellä värittömäksi (kiteytetään uudelleen ligroiinista, kiteytetään uudelleen jääetikkahaposta ja saostetaan vedellä), jolloin saadaan noin 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibromo-olivetolia (IV). 0,035 g palladium-hiilikatalyyttiä 25 ml:n vetykehityspullossa. Kyllästetään H2:lla (paine - 2,8 kg/cm2) ja lisätään 0,33 g (IV) 5 ml:aan jääetikkaa, joka sitoo 39,5 cm3 H2:ta ilmanpaineessa 1 1/2 tunnin aikana 60-70øC:ssa. Suodatetaan ja hapotetaan 0øC:ssa jääkylmällä 6N HCl:llä. Uutetaan eetterillä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä. Kiteytetään öljy uudelleen ligroiinista ja sitten jääetikkahaposta lisäämällä vettä, jolloin saadaan noin 0,2 g 6-karbetoksiolivetolia (V). (IV) voidaan myös hydrata huoneenlämmössä ja ilmanpaineessa 1/2 g:n Palladium-hiili-katalyytillä liuottamalla 70 g 500 ml:aan 1 N NaOH:ta. Kuumennetaan 35 g (V) 45 g:n NaOH:n kanssa 170 ml:ssa vettä kahden tunnin ajan tai kunnes hiilidioksidia ei enää vapaudu. Jäähdytetään, happamoitetaan 6N HCl:llä ja keitetään 3 minuuttia. Öljy uutetaan eetterillä ja kuivataan, eetteri haihdutetaan tyhjiössä (voidaan tislata Vigreuxin kolonnissa 123/0.01, öljykylpy 160o C) ja öljyn annetaan seistä jääkaapissa kunnes se on kiteistä, jolloin saadaan noin 21 g olivetolia.
Olivetoli
Valmistetaan 3,5-dimetoksibentsoehappo, kuten muualla on kuvattu, ja liuokseen, jota on 18,2 g 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania N2:ssa, lisätään 1 g 85-prosenttista LiH:ta, sekoitetaan neljätoista tuntia ja sen jälkeen palautetaan puolen tunnin ajan. Lisätään noin 1,3 M butyllitiumin liuosta eetteriin sekoittaen ja jäitä jäähdyttäen, kunnes reaktioseos antaa positiivisen Gilmanin testin. Sitten lisätään 500 ml jäävettä, uutetaan eetterillä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä orgaaninen faasi, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka liuotetaan samaan määrään absoluuttista etanolia; jätetään jääkaappiin kahdentoista tunnin ajaksi saostumaan. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä etanoli puoleen tilavuuteen, jolloin saadaan lisää sakkaa, jolloin saadaan yhteensä 18 g 1-(3,5-dimetoksifenyyli)-1-pentanonia (I). 5,64 g (I) 200 ml:ssa metanolia; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 hiileen ja hydrataan huoneenlämmössä ja ilmanpaineessa 2-3 tunnin ajan (tai käytetään muuta pelkistysmenetelmää, kuten tässä on kuvattu).Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan olivetolidimetyylieetteri (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (tiheys 1,7, värinpoisto punaisella fosforilla) ja sekoitetaan kolme tuntia 115-125øC:ssa N:n alaisena. Kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä tai kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja uutetaan metyleenikloridilla; pestään metyleenikloridi vedellä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä (voidaan tislata 160-170/3-4), jolloin saadaan 3,5 g olivetolia.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Menetelmä I
Tällä menetelmällä saadaan noin 50 prosentin saanto THC:lle ja noin 90 prosenttia 1',1'-dimetyylipentyylianalogille. Olivetoli 4,74 g (tai ekvimolaarinen määrä analogia), 4,03 g (+) cis- tai trans-p-metadieeni(2,8)-ol-1 (voidaan käyttää myös raseemista yhdistettä, mutta saanto on puolet), 0,8 g p-tolueenisulfonihappoa 250 ml:ssa bentseeniä; refluksataan kaksi tuntia (tai käytetään 0,004 moolia trifluorietikkahappoa ja refluksataan viisi tuntia). Jäähdytetään, lisätään eetteriä, pestään NaHCO3:lla ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan noin 9 g seosta (voidaan kromatografoida 350 g:n silikageelillä bentseeni eluoi THC:n; bentseeni:eetteri 98:2 eluoi inaktiivisen tuotteen; sitten bentseeni:eetteri 1:1 eluoi reagoimattoman olivetolin; haihdutetaan tyhjiössä olivetolin talteenottamiseksi).
Menetelmä 2
Liuotetaan olivetoli tai analogi ja p-menthadienoli tai p-metatrieeni (1,5,8) 8 ml:aan nestemäistä SO2:ta pommissa ja sulatetaan 70 tuntia huoneenlämmössä. Menetellään kuten edellä, jotta saadaan noin 20 %:n saanto. L (-)-delta-1(6)- THC. Muunnetaan (-) alfa-pineeni (-) verbenoliksi. Lisätään 1M(-)-verbenolia (raseeminen verbenoli antaa puolet saannista), 1M olivetolia tai analogia, liuottimena metyleenikloridi. Lisätään BF3-eeteraattia ja annetaan seistä huoneenlämmössä puoli tuntia, jotta saadaan noin 35 %:n saanto sen jälkeen, kun se on haihdutettu tyhjiössä tai puhdistettu edellä kuvatulla tavalla reagoimattoman olivetolin talteenottamiseksi. Edellä menetelmässä 1 käytetty liuotin ja katalyytti toimivat todennäköisesti myös. Voidaan käyttää joko cis- tai trans-verbenolia. JCS:n paperi lisää 1 g BF3-etaattia liuokseen, jossa on 1 g olivetolia ja 1,1 g verbenolia 200 ml:ssa metyleenikloridia, ja antaa sen seistä kaksi tuntia huoneenlämmössä. JACS 94,6164(1972) suosittelee kahden tunnin pitämistä -10øC:ssa ja puolen tunnin pitämistä huoneenlämmössä sekä cis- eikä trans-verbenolin käyttöä (jälkimmäinen hajoaa vähitellen huoneenlämmössä). Reaktio suoritetaan myös typen alla käyttäen kaksi kertaa enemmän verbenolia kuin olivetolia, 0,85 ml BF3-eetteriä ja 85 ml metyleenikloridia/g verbenolia (molemmat juuri tislattu kalsiumhydridin päällä), jolloin saadaan n. 1,5 g verbenolia. 50 %:n saanto. Katso myös JACS 94,6159(1972) sitraalin ja Arzneimin käytöstä. Forsch. 22,1995(1972) p-TSA:n käytöstä. THC:n synteesissä verbenolin kanssa cis-isomeeri on parempi kuin trans-isomeeri, koska jälkimmäinen hajoaa huoneenlämmössä. Pineeni tai kawoni antavat aktiivisia THC:tä.
Menetelmä 3
L(-)-delta-1- ja delta-1(6)THC. 1M (+)-trans-2-kareenioksidia (2-epoksikareeni), 1M olivetolia tai analogia, 0,05 M p-tolueenisulfonihappoa 10 litrassa bentseeniä; refluksataan kaksi tuntia ja haihdutetaan tyhjiössä (tai voidaan erottaa reagoimaton olivetoli kuten edellä), jolloin saadaan noin 30 %:n saanto THC:tä. Olivetoli voidaan myös erottaa jäljempänä kuvatulla tavalla. 2-epoksikareenin (delta-4-kareenioksidi) synteesi delta-4-kareenista (valmistus myöhemmin), katso p-metadieenolin valmistus (menetelmä 2). 3-kareenioksidista saadaan 20 prosentin saanto delta-1(6)THC:tä.
Raseemisen THC:n valmistusmenetelmät
Delta-3 THC
1M pulegonia, 1M olivetolia tai analogia, 0,3 M POCl3, refluksoidaan neljä tuntia 1 litrassa bentseeniä ja haihdutetaan tyhjiössä tai kaadetaan ylimääräiseen kylläiseen NaHCO3:een ja uutetaan laimealla NaOH:lla reagoimattoman olivetolin talteenottamiseksi. Kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä bentseenikerros THC:n saamiseksi.
Delta-1(6)THC kannabidiolista
Refluksoidaan 1 g kannabidiolia, 60 mg p-tolueenisulfonihappoa (tai 0,003 M trifluorietikkahappoa) 50 ml:ssa bentseeniä 1 1/2 tunnin ajan. Haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan noin 0,7 g THC:tä. Vaihtoehtoisesti lisätään 1,8 g kannabidiolia 100 ml:aan 0,005 N HCl:ää ja refluksoidaan neljä tuntia. Menetellään kuten edellä, jolloin saadaan noin 0,5 g THC:tä.
Delta-3 THC:n typpianalogit
5,4 g olivetolia tai 0,03M analogia, 5,8 g 4-karbetoksi-N-bentsyyli-3-piperidonihydrokloridia tai 0,03M analogia antavat vanhan ja kömpelön synteesin, ja Heterosykliset yhdisteet, Klingenberg (toim.), osa 3, luvut. IX-XII (1962) antaa tietoja vastaavista yhdisteistä) 10 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Väkevä rikkihappo lisätään pisaroittain jäähdyttäen. Lisätään 3 ml POCl3 ja sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tuntia. Neutraloidaan NaHCO3:lla, jolloin saostuu 2,3 g (I). Suodatetaan; pestään sakka NaHCO3:lla ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä. Liuotetaan 4,3 g (I) 30 ml:aan anisolia ja lisätään 0,1 M metyyli-MgI 50 ml:aan anisolia. Sekoitetaan 12 tuntia ja haihdutetaan tyhjiössä tai hapotetaan rikkihapolla, neutraloidaan NaHCO3:lla ja suodatetaan; pestään, jolloin saadaan 2,4 g THC:n N-bentsyylianalogia. Reagoimaton olivetoli otetaan talteen tavalliseen tapaan.
JOC-viitteessä esitetyt 5-atsa-analogit näyttävät olevan aktiivisia, mutta niissä käytetään esiasteena tietyistä THC-synteesireiteistä peräisin olevaa pyroniväliaineita.
Delta-1(6) THC
Tällä synteesireitillä voidaan edetä alkyyliresorsinolidimetyylieetteristä ilman verbenoli- tai sykloheksaanoniyhdistettä.
Olivetolialdehydin synteesi
Sekoitettuun fenyylitiumliuokseen (1,6 g bromibentseeniä ja 0,16 g Li:tä) 50 ml:ssa eetteriä lisätään 0,01 M olivetolidimetyylieetteriä (tai analogia -- katso valmistusta muualla täällä) 5 ml:ssa eetteriä ja refluksoidaan 4 tuntia. Lisätään 5 ml N-metyyliformanilidia, refluksoidaan 1 tunti ja pestään 2x50 ml laimealla rikkihapolla, 50 ml vedellä, 25 ml kylläisellä NaCl:llä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä eetteri (voidaan liuottaa bentseeniin ja suodattaa 100 g alumiinioksidin läpi), jolloin saadaan 60 %:n saanto dimetyyliolivetolialdehydiä (I) (uudelleenkiteytetään eetteristä-pentaanista). Reagoimaton lähtöaine saadaan talteen refluksoimalla tyhjiötislettä 3 tuntia ylimääräisellä 10 %:n HCl:llä, poistamalla orgaaninen kerros ja uuttamalla vesikerros eetterillä: pestään ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä yhdistetyt eetterikerrokset. Lisätään 200 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen kolviin, jossa on sekoitin, takaisinvirtauslauhdutin, tippusuppilo ja typen tuloputki, nopea typpivirta ja leikataan keskikaulasta lähtevään virtaan 1,5 g litiumia noin 70 palaan ja pudotetaan kolviin, joka sisältää noin 25 ml kuivaa eetteriä. Asetetaan sovitteet paikoilleen, hidastetaan typpivirtaa ja lisätään 1/2 liuoksesta, jossa on 9,2 g n-butyylikloridia 25 ml:ssa kuivaa eetteriä. Käynnistetään sekoittaminen ja lisätään loput n-butyylikloridista nopeudella, joka antaa loivan refluksin. Jatketaan sekoittamista ja refluksia 2 tuntia ja lisätään 15 ml olivetolidimetyylieetteriä 25 ml:ssa kuivaa eetteriä. Refluksataan 2 tuntia ja lisätään pisaroittain 15 ml N-metyyliformanilidiliuosta 25 ml:ssa kuivaa eetteriä sekoittaen riittävän nopeasti, jotta saadaan aikaan refluksointi. Jatketaan sekoittamista 1 tunti, käsitellään 3-prosenttisella rikkihapolla ja kaadetaan sitten tämän hapon ylijäämään. Poistetaan ylempi kerros ja uutetaan vesikerros kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestään laimealla vesipitoisella NaHCO3:lla ja vedellä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä eetteri (voidaan tislata 148-52/0.3), jolloin saadaan 78 % (I). JACS 65,361(1943). Seosta, jossa on 6,5 g (I) (tai analogia), 20 ml pyridiiniä, 1 ml piperidiiniä ja 9 g malonihappoa, lämmitetään höyryhauteessa 1 tunti. Lisätään vielä 1 g malonihappoa ja kuumennetaan vielä 1/2 tuntia. Refluksataan 1/2 tuntia ja kaadetaan ylimääräiseen jäässä olevaan 10 %:n HCl:ään, sekoittaen ajoittain 2 tunnin ajan. Suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amysiinihappoa (II) (kiteytetään uudelleen etanolista). 10 g (II), 40 ml 80-prosenttista isopreeniä ja 40 ml kuivaa ksyleeniä tai tolueenia kuumennetaan autoklaavissa 185 °C:ssa 15 tuntia. Jäähdytetään, laimennetaan 160 ml:lla petrolieetteriä ja ravistetaan 100 ml:lla kyllästettyä vesiliuosta Na2CO3. Annetaan seistä ja erotetaan keskikerros. Keskikerros pestään petrolieetterin ja laimennetun Na2CO3:n seoksella, erotetaan taas keskikerros ja käsitellään 75 ml:lla 10-prosenttista HCl:ää ja 75 ml:lla eetteriä. Ravistetaan, erotetaan vesikerros ja pestään eetteri 3 kertaa vedellä. Eetteri kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä ja jäämä liuotetaan petrolieetteriin. Kiinteä aine, joka noin 10 minuutin kuluttua putoaa, on muuttumaton (II). Suodatetaan ja annetaan seistä jääkaapissa yön yli, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saostetaan noin 7 g 1-metyyli-5 (2,6-dimetoksi-4-n-amyylifenyyli)-1-syklohekseeni-4-COOH:ta (III) (uudelleenkiteytetään petrolieetteristä). Lisätään 1 g (III) 5 ml:ssa kuivaa eetteriä 10 ml:aan 3M MeMgI:tä (0,21 g Mg:stä ja 1,2 g metyylijodidista) eetterissä, kuumennetaan 130 °C:seen liuottimen haihduttamiseksi ja öljyä pidetään 165 °C:n kylpylämpötilassa 1/2 tuntia. Jäähdytetään kuivassa jää-asetonihauteessa ja lisätään varovasti ammoniumkloridi-jäävesiseosta ylimääräisen Grignard-reagenssin hajottamiseksi. Hapotetaan laimealla HCl:llä ja uutetaan eetterillä. Pestään NaCl:lla, laimennetulla K2CO3:lla, NaCl:lla ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä ja saadaan dimetyylijohdannainen (IV). Refluksoidaan (IV) 25 ml:ssa bentseeniä 100 mg:n p-tolueenisulfonihapon kanssa 1 tunnin ajan Dean-Stark-ansan avulla ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä (tai pestään ensin NaHCO3:lla, NaCl:lla), jolloin saadaan THC tai analogi. Bentsopyronien hydrolyysi (synteesi ks. muualla täällä) tuottaa tyypin (III) yhdisteitä, jotka toimivat tässä synteesissä. Hydrolyysi etenee seuraavasti (JCS 926(1927)): Lisätään 10 g bentsopyronia 20 g:aan 30 % NaOH:ta, jäähdytetään ja ravistetaan 1 tunti 19 ml:n metyylisulfaatin kanssa. Öljy uutetaan eetterillä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä esterin saamiseksi. Hapotetaan vesiliuos ja suodatetaan, pestään, liuotetaan ppt. natriumkarbonaattiin ja hapotetaan, suodatetaan vapaan hapon saamiseksi. Sekä happo että esteri toimivat tässä synteesissä.
Delta-3 THC-analogit
11,6 g 5-(1,2-dimetyyli))-heptyyliresorsinolia tai ekvimolaarinen määrä olivetolia tai muuta analogia, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metyylisykloheksaanonia (4-karbetoksi-1-metyyli-3-sykloheksaanoni), 5 g POCl3, 70 ml kuivaa bentseeniä (suojataan kosteudelta CaCl2-putkella). Kiehautetaan 5 minuuttia (HCl-kehitys) ja annetaan seistä huoneenlämmössä 20 tuntia. Kaadetaan 10 % NaHCO3:een, erotetaan bentseenikerros ja pestään 3x50 ml:lla 10 % NaHCO3:aa. Kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä bentseeni ja kiteytetään uudelleen 50 ml:sta etyyliasetaattia, jolloin saadaan 6,6 g pyronia (I). 4,5 g (I), 150 ml bentseeniä; lisätään pisaroittain liuokseen, joka on valmistettu 7,8 g:sta Mg, 18 ml:sta metyylijodidia ja 90 ml:sta eetteriä. Refluksataan 20 tuntia ja lisätään 45 ml kyllästettyä NH4Cl. Erotetaan orgaaninen kerros ja uutetaan vesifaasi bentseenillä. Yhdistetään orgaaninen kerros ja bentseeni ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä ja saadaan THC-analogi.
Delta-3 THC-analogit resorsinolista
22 g resorsinolia, 36 g 4-karbetoksi-1-metyyli-3-sykloheksaanonia, 20 g polyfosforihappoa; kuumennetaan 105 °C:seen ja kun eksoterminen reaktio laantuu, kuumennetaan 140 °C:seen puolen tunnin ajan. Kaadetaan jääveteen, suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanoliin, jolloin saadaan 34 g pyronia (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyyli-Cl:ää tai analogia (valmistuksesta ks. edellä oleva viite, sivu 84); kuumennetaan öljykylvyssä (voidaan käyttää mineraaliöljyä) 120 °C:ssa, kunnes eksoterminen reaktio laantuu (HCl:n kehittyminen). Jäähdytetään ja kaadetaan etanoliin. Suodatetaan, jolloin saadaan 8 g sakkaa (II). 3,2 g (II), 4,4 g kuivaa AlCl3; kuumennetaan öljykylvyssä 170 °C:ssa tunnin ajan. Jäähdytetään ja lisätään HCl; suodatetaan ja liuotetaan sakka 7 ml:aan 2N NaOH:ta. Suodatetaan ja happamoitetaan HCl:llä, jolloin saostuu 1,4 g (III) (uudelleenkiteytetään etanoliin). Testataan tämän aktiivisuus. Käytä bentsoyyli-Cl:ää tai bentsoehappoanhydridiä OH-ryhmän esteröimiseen (tämä ei välttämättä ole tarpeen), metyyli-MgBr:ää tai metyyli-MgI:tä ketoryhmän metylointiin ja rikkihappoa dehydraatioon ja hydratointiin kuten muualla tässä on kuvattu THC-analogin saamiseksi. Koska saadun THC-analogin sivuketju on 6'-asemassa, se ei välttämättä ole aktiivinen. Tässä asiakirjassa esitetään myös synteesi THC-analogeille, joiden sivuketju on 4'-asennossa, mutta niiden aktiivisuutta ihmisessä ei myöskään tunneta. Verbenolin jne. pitäisi toimia tässä synteesissä, jolloin metylointivaihetta ei tarvita.
Delta-1(6) THC
1 M olivetolia tai analogia, 1 M sitraalia 10 %:ssa BF3-eetteriä bentseenissä noin kahdeksan tuntia 5-10 °C:ssa. Uutetaan reagoimaton olivetoli laimealla NaOH:lla ja haihdutetaan eetteri tyhjiössä, jolloin saadaan noin 20 % trans-THC:n saanto ja 20 % cis-THC:tä, joka voidaan muuntaa aktiiviseksi trans-isomeeriksi reagoimalla BBr3:n kanssa metyleenikloridissa -20øC:ssa 1,5 tuntia. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa 1 %:ssa BF3-estäriä metyleenikloridissa, jolloin saadaan 20 % Delta-1 THC:tä.
Delta-3 THC-analogit
7,6 g 5-n-heptyyliresorsinolia tai ekvimolaarinen määrä analogia, 6,6 g (0,037M) 4-karbetoksi-1-metyyli-3-sykloheksanonia tai analogia, 5,8 g POCl3 60 ml:ssa bentseeniä. Refluksoidaan 5 tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan NaHCO3:een, jolloin saadaan noin 6 g THC-analogia ja 1 g lisää konsentroimalla emäliuos, tai toimitaan kuten muualla tässä on kuvattu reagoimattoman resorsinolin talteenottamiseksi. 3-karbetoksi-1-metyyli-2 tai 4-sykloheksanoni, 2-karbetoksi-sykloheksanoni jne. antavat todennäköisesti myös aktiivisia THC-analogeja.
Delta-3 THC-analogit
1,75 g 2-Br-4-metyylibentsoehappoa, 1,5 g olivetolia tai analogia, 10 ml 1N Na OH ja kuumennetaan kiehuvaksi; lisätään 0,5 ml CuSO4. Suodatetaan; pestään etanolilla ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan (I). 10 g (I) 150 ml:ssa bentseeniä; lisätään metyyli-MgI:hen, joka on valmistettu 47,5 g:sta metyylijodidia, 8 g:sta Mg:tä, 120 ml:sta eetteriä. Refluksataan viisitoista tuntia, jäähdytetään ja kaadetaan jäälle. Lisätään kyllästettyä NH4Cl:ää ja erotetaan eetteri. Pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan eetteri tyhjiössä, jolloin saadaan THC.
THC:n synteesin lähtöaineet
(-)Verbenoli
Raseeminen alfa-pineeni tuottaa raseemista verbenolia, josta saadaan puolet (-)verbenolin saannosta.
27 g (-)alfa-pineenia 500 ml:ssa kuivaa bentseeniä; kuumennetaan ja pidetään lämpötila 60-65 °C:ssa koko ajan. Lisätään sekoittaen 20 minuutin ajan 84 g kuivaa (kuivattu P2O5:llä) lyijytetra-asetaattia. Sekoitetaan puoli tuntia; jäähdytetään, suodatetaan ja lisätään suodos veteen. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä bentseenikerros (voidaan tislata 96-7/9), jolloin saadaan 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-eeni(I). Lisätään 5 g (I) 25 ml:aan jääetikkaa; pidetään 20 °C:ssa puoli tuntia, lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Pestään uute vesipitoisella Na2CO3:lla ja haihdutetaan eetteri tyhjiössä (voidaan tislata 97-8/9), jolloin saadaan 4,3 g trans-verbenyyliasetaattia (II). Hydrolysoidaan (II) NaOH:lla, jolloin saadaan (-) cis- ja trans-verbenolia.
Yhdisteistä I-III voidaan mahdollisesti saada aktiivisia THC-analogeja, jos niitä käytetään synteesissä olivetolin sijasta.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenyyli)-1-heksanonia (I) tai analogia (valmistus ks. seuraavat menetelmät) 400 ml:ssa eetteriä ja 0,3 M metyyli-MgI:tä 150 ml:ssa eetteriä reagoivat siten, että saadaan 49 g 2-(3,5-dimetoksifenyyli)-2-heptanolia (II). Kuumennetaan 49 g (II) 1 ml:n 20-prosenttisen rikkihapon kanssa 105-125øC/30 mm:n lämpötilaan 1 1/2 tunnin ajan, jolloin saadaan 34 g 2-hepteeniyhdistettä (III). 33 g (III) 100 ml:ssa etanolia, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI vetyä, 150øC, jolloin saadaan 26 g 2-heptaania (IV). 26 g (IV), 118 ml 57 % vetyjodidia; lisätään 156 ml etikkahappoanhydridiä ja kuumennetaan 155o C:ssa kaksi tuntia, jolloin saadaan 22 g resorsinolia.
Olivetoli
Pelkistetään 3,5-dimetoksibentsoehappo litiumalumiinihydridillä 3,5-dimetoksibentsyylialkoholiksi (I). 10,5 g:aan (I) 100 ml:ssa metyleenikloridia 0o C:ssa lisätään 15 g PBr3:a; lämmitetään huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan tunnin ajan. Lisätään hieman jäävettä ja sitten lisää metyleenikloridia. Erotetaan ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä metyleenikloridi. Lisätään petrolieetteriä, jolloin saostuu noin 11,5 g bentsyylibromidia (II). Lisätään 9,25 g:aan (II), 15 g:aan CuI:ta, 800 ml:aan eetteriä 0ø C:ssa, lisätään butyyli (tai muu alkyyli)-Li (16 % heksaanissa) ja sekoitetaan neljä tuntia 0ø C:ssa. Lisätään kyllästettyä NH4Cl:ää ja uutetaan eetterillä. Kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä eetteri (voidaan tislata 100/0,001), jolloin saadaan noin 4,5 g olivetolidimetyylieetteriä (III) tai analogia. Tislataan vettä seoksesta, jossa on 90 ml pyridiiniä ja 100 ml väkevää HCl:ää, kunnes lämpötila on 21 0øC. Jäähdytetään 140øC:een ja lisätään 4,4 g (III); refluksoidaan kaksi tuntia N2:ssa. Jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Uutetaan eetterillä ja pestään NaHCO3:lla. Muutetaan pH 7:ksi ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan 3,8 g olivetolia, joka voidaan kromatografioida 200 g:lla silikageeliä (eluutio CHCl3:lla) tai tislata (130/0,001) puhdistamiseksi.
Olivetoli
Liuotetaan 100 g malonihappoa 360 g:aan kuivaa pyridiiniä ja kuumennetaan 48-52 °C:n lämpötilassa 40 tunnin ajan 100 g n-heksaldehydin (n-kapronaldehydin) tai homologin kanssa. Jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään hyvin sekoittaen pisaroittain 150 ml jääkylmää väkevää rikkihappoa (lämpötila pidetään alle 5øC). Lisäämisen jälkeen lisätään vettä saostuman liuottamiseksi ja uutetaan eetterillä kaksi kertaa. Kuivataan, haihdutetaan eetteri tyhjiössä ja tislataan (70/0,7 tai 102/5), jolloin saadaan noin 98 g 2-okteenihappoa (I). 95 g (I) 300 ml:aan eetteriä; jäähdytetään -5øC:een ja lisätään hitaasti liuos, jossa on liika diatsometaania eetterissä, joka on kuivattu KOH:lla, ja annetaan reagoida noin tunnin ajan. Annetaan seistä 12 tuntia, haihdutetaan tyhjiössä ja tislataan (91/17), jolloin saadaan noin 94 g kirkasta metyyli-2-oktesenoaattia (II). Lisätään 16,3 g:aan Na:ta 210 ml:ssa etanolia 93 g etyyliasetoasetaattia (etyyli-3-oksobutanoaattia), kuumennetaan kiehuvaksi ja lisätään pisaroittain 92 g (II) 20 minuutin aikana. Sekoitetaan ja refluksataan viisi tuntia ja jäähdytetään sakkaan, suodatetaan, pestään etanolilla ja liuotetaan sakka 800 ml:aan vettä. Jäähdytetään 0 °C:een ja lisätään hitaasti 80 ml jääkylmää väkevää HCl:ää saostumaan. Suodatetaan, pestään vedellä ja ligroinilla, jolloin saadaan noin 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihydroolivetolia (III) (kiteytetään uudelleen petrolieetteristä). Lisätään 104 g:aan (III) 260 ml:aan jääetikkaa huoneenlämmössä hyvin sekoittaen tippa kerrallaan tunnin aikana 69 ml bromia. Kuumennetaan neljästä viiteen tuntia 60o C:ssa, jäähdytetään, lisätään 300 ml vettä ja annetaan seistä 12 tuntia. Öljyä erottuu, joka saostuu sekoitettaessa ja hierottaessa. Suodatetaan, pestään vedellä värittömäksi (kiteytetään uudelleen ligroiinista, kiteytetään uudelleen jääetikkahaposta ja saostetaan vedellä), jolloin saadaan noin 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibromo-olivetolia (IV). 0,035 g palladium-hiilikatalyyttiä 25 ml:n vetykehityspullossa. Kyllästetään H2:lla (paine - 2,8 kg/cm2) ja lisätään 0,33 g (IV) 5 ml:aan jääetikkaa, joka sitoo 39,5 cm3 H2:ta ilmanpaineessa 1 1/2 tunnin aikana 60-70øC:ssa. Suodatetaan ja hapotetaan 0øC:ssa jääkylmällä 6N HCl:llä. Uutetaan eetterillä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä. Kiteytetään öljy uudelleen ligroiinista ja sitten jääetikkahaposta lisäämällä vettä, jolloin saadaan noin 0,2 g 6-karbetoksiolivetolia (V). (IV) voidaan myös hydrata huoneenlämmössä ja ilmanpaineessa 1/2 g:n Palladium-hiili-katalyytillä liuottamalla 70 g 500 ml:aan 1 N NaOH:ta. Kuumennetaan 35 g (V) 45 g:n NaOH:n kanssa 170 ml:ssa vettä kahden tunnin ajan tai kunnes hiilidioksidia ei enää vapaudu. Jäähdytetään, happamoitetaan 6N HCl:llä ja keitetään 3 minuuttia. Öljy uutetaan eetterillä ja kuivataan, eetteri haihdutetaan tyhjiössä (voidaan tislata Vigreuxin kolonnissa 123/0.01, öljykylpy 160o C) ja öljyn annetaan seistä jääkaapissa kunnes se on kiteistä, jolloin saadaan noin 21 g olivetolia.
Olivetoli
Valmistetaan 3,5-dimetoksibentsoehappo, kuten muualla on kuvattu, ja liuokseen, jota on 18,2 g 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania N2:ssa, lisätään 1 g 85-prosenttista LiH:ta, sekoitetaan neljätoista tuntia ja sen jälkeen palautetaan puolen tunnin ajan. Lisätään noin 1,3 M butyllitiumin liuosta eetteriin sekoittaen ja jäitä jäähdyttäen, kunnes reaktioseos antaa positiivisen Gilmanin testin. Sitten lisätään 500 ml jäävettä, uutetaan eetterillä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä orgaaninen faasi, jolloin saadaan keltaista öljyä, joka liuotetaan samaan määrään absoluuttista etanolia; jätetään jääkaappiin kahdentoista tunnin ajaksi saostumaan. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä etanoli puoleen tilavuuteen, jolloin saadaan lisää sakkaa, jolloin saadaan yhteensä 18 g 1-(3,5-dimetoksifenyyli)-1-pentanonia (I). 5,64 g (I) 200 ml:ssa metanolia; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 hiileen ja hydrataan huoneenlämmössä ja ilmanpaineessa 2-3 tunnin ajan (tai käytetään muuta pelkistysmenetelmää, kuten tässä on kuvattu).Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä, jolloin saadaan olivetolidimetyylieetteri (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (tiheys 1,7, värinpoisto punaisella fosforilla) ja sekoitetaan kolme tuntia 115-125øC:ssa N:n alaisena. Kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä tai kaadetaan 100 ml:aan jäävettä ja uutetaan metyleenikloridilla; pestään metyleenikloridi vedellä ja kuivataan, haihdutetaan tyhjiössä (voidaan tislata 160-170/3-4), jolloin saadaan 3,5 g olivetolia.