Kivusta eroon pääsemiseksi nykyihmisellä on laaja valikoima lääkkeitä. Varmasti ajatus morfiinin käytöstä päänsäryn lievittämiseen ei ole koskaan tullut mieleesi. On kuitenkin olemassa sairaiden ihmisten ryhmiä, joille opioidianalgeetit, vaikka ne aiheuttavat monia sivuvaikutuksia, eivät ole vain valintalääkkeitä vaan elintärkeä välttämättömyys. Tässä artikkelissa käsitellään sitä, mitä tutkijat ovat tehneet näiden potilaiden hyväksi kääntämällä opioidien historiallisen perustan molekyylitasolla.
Kaunista vai kauheaa?
Kansainvälinen kivuntutkimusyhdistys IASP (International Association for the Study of Pain) määrittelee kivun "epämiellyttäväksi aisti- ja tunnekokemukseksi, joka liittyy todelliseen tai mahdolliseen kudosvaurioon tai jota kuvataan tällaisen vaurion termein". Riippumatta kivun vakavuudesta, se vaatii aina reagointia, ja mitä nopeammin, sen parempi. Mutta kipu on kroonista, sietämätöntä, kuten syöpäpotilailla, eikä se reagoi "tavanomaisten" ei-narkoottisten kipulääkkeiden tai "unohdetun lääkekaapin" lääkkeiden antamiseen. Tällaisten potilaiden on pakko käyttää kipua lievittäviä lääkkeitä, useimmiten opioideja.
Lääkkeitä, jotka vähentävät tai lopettavat kipua, kutsutaan analgeeteiksi.
Nykyaikaisessa analgeettien luokittelussa ne jaetaan neljään pääryhmään.
Kansainvälinen kivuntutkimusyhdistys IASP (International Association for the Study of Pain) määrittelee kivun "epämiellyttäväksi aisti- ja tunnekokemukseksi, joka liittyy todelliseen tai mahdolliseen kudosvaurioon tai jota kuvataan tällaisen vaurion termein". Riippumatta kivun vakavuudesta, se vaatii aina reagointia, ja mitä nopeammin, sen parempi. Mutta kipu on kroonista, sietämätöntä, kuten syöpäpotilailla, eikä se reagoi "tavanomaisten" ei-narkoottisten kipulääkkeiden tai "unohdetun lääkekaapin" lääkkeiden antamiseen. Tällaisten potilaiden on pakko käyttää kipua lievittäviä lääkkeitä, useimmiten opioideja.
Lääkkeitä, jotka vähentävät tai lopettavat kipua, kutsutaan analgeeteiksi.
Nykyaikaisessa analgeettien luokittelussa ne jaetaan neljään pääryhmään.
- Narkoottiset (opioidit) analgeetit.
- Ei-narkoottiset (ei-opioidiset) kipulääkkeet.
- sekamuotoiset analgeetit.
- muihin farmakologisiin ryhmiin kuuluvat lääkkeet, joilla on analgeettinen vaikutus.
Kaikki ovat kuulleet jotain opioideista, mutta useimmilla ihmisillä on luultavasti assosiaatioita näiden aineiden väärinkäytöstä. Meitä eivät kuitenkaan kiinnosta Papaver somniferum -alkaloidin virkistysvaikutukset, vaan sen lääketieteelliset käyttötarkoitukset.
Ehkä kaikki tuntevat "maailmantähden" huumaavien analgeettien ryhmästä. Tässä on morfiini. Sen isänä voidaan epäröimättä pitää apteekkari Friedrich Wilhelm Serturneria, joka oli tuolloin parikymppinen nuori mies. Nuori Sertürner hankki kaikki taidot myöhempää keksintöään varten isänsä laboratoriossa, joka oli tuohon aikaan muodissa olevan alkemian taiteen ystävä. Isänsä kuoleman jälkeen hän alkaa kokeilla erilaisia aineita Paderbornin hoviapteekissa. Koska oopiumia peitti salaperäisyyden sädekehä, Sertürner ei tietenkään jättänyt sitäkään huomiotta.
Eristettyä jauhetta kokeiltiin rohkeasti kaikkiin koiriin, jotka juoksivat apteekin ohi. Koiria ei haitannut, ja taikajauhetta sisältävän herkuttelun jälkeen ne nukahtivat syvään uneen tuntematta Sertürnerin nipistyksiä. Nuori tiedemies tajusi heti, että aineella, jolla oli tällaisia ominaisuuksia, voisi olla suuri merkitys ihmiskunnalle. Suoritettuaan itsellään useita kokeita Serturner nimesi sen kreikkalaisen unijumalan mukaan morfiiniksi. Tämä tapahtui vuonna 1804. Tiedätte myöhemmän historian. Vuosisatoja kestäneestä käytöstä ja hurmiosta opioidien käyttöä rajoittavaan lainsäädäntöön ja mustien markkinoiden syntyyn.
Ehkä kaikki tuntevat "maailmantähden" huumaavien analgeettien ryhmästä. Tässä on morfiini. Sen isänä voidaan epäröimättä pitää apteekkari Friedrich Wilhelm Serturneria, joka oli tuolloin parikymppinen nuori mies. Nuori Sertürner hankki kaikki taidot myöhempää keksintöään varten isänsä laboratoriossa, joka oli tuohon aikaan muodissa olevan alkemian taiteen ystävä. Isänsä kuoleman jälkeen hän alkaa kokeilla erilaisia aineita Paderbornin hoviapteekissa. Koska oopiumia peitti salaperäisyyden sädekehä, Sertürner ei tietenkään jättänyt sitäkään huomiotta.
Eristettyä jauhetta kokeiltiin rohkeasti kaikkiin koiriin, jotka juoksivat apteekin ohi. Koiria ei haitannut, ja taikajauhetta sisältävän herkuttelun jälkeen ne nukahtivat syvään uneen tuntematta Sertürnerin nipistyksiä. Nuori tiedemies tajusi heti, että aineella, jolla oli tällaisia ominaisuuksia, voisi olla suuri merkitys ihmiskunnalle. Suoritettuaan itsellään useita kokeita Serturner nimesi sen kreikkalaisen unijumalan mukaan morfiiniksi. Tämä tapahtui vuonna 1804. Tiedätte myöhemmän historian. Vuosisatoja kestäneestä käytöstä ja hurmiosta opioidien käyttöä rajoittavaan lainsäädäntöön ja mustien markkinoiden syntyyn.
Molemmista päistä teroitettu keppi: opioidien myönteiset ja kielteiset vaikutukset
Helpoin tapa ymmärtää opioidien vaikutusmekanismi on tietää, että opioidi on substraatti, joka kiihottaa tiettyjä reseptoreita. Nykyaikainen farmakologia erottaa viisi opioidireseptorityyppiä, joista tutkituimmat ovat μ, δ, κ. Kaikki opioidit ovat vaihtelevassa määrin vuorovaikutuksessa erityyppisten opioidireseptorien kanssa, mutta kullekin opioidireseptorityypille on olemassa tyypillisimmät agonistit ja antagonistit.
Näiden reseptoreiden kautta toteutuvat vaikutukset ovat lukuisia, kaikki hyvin mielenkiintoisia ja vaikuttavat ihmiseen, jos ei organismin tasolla, niin varmasti monielintasolla (alkaen keskushermostosta ja päättyen virtsajärjestelmään). Oopiumin voimakas aktiivisuus ilmenee enemmän μ-reseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen kautta.
μ-reseptorit jaetaan alatyyppeihin. Niitä on yhteensä kolme, ja erilaiset vaikutukset toteutuvat vaikuttamalla tiettyyn alatyyppiin. Ligandin altistuminen μ1-reseptorille saa aikaan analgeettisen vaikutuksen. Samallatämän reseptorin alatyypin kautta kehittyy fyysinen toleranssi oopiumlääkkeille.
Helpoin tapa ymmärtää opioidien vaikutusmekanismi on tietää, että opioidi on substraatti, joka kiihottaa tiettyjä reseptoreita. Nykyaikainen farmakologia erottaa viisi opioidireseptorityyppiä, joista tutkituimmat ovat μ, δ, κ. Kaikki opioidit ovat vaihtelevassa määrin vuorovaikutuksessa erityyppisten opioidireseptorien kanssa, mutta kullekin opioidireseptorityypille on olemassa tyypillisimmät agonistit ja antagonistit.
Näiden reseptoreiden kautta toteutuvat vaikutukset ovat lukuisia, kaikki hyvin mielenkiintoisia ja vaikuttavat ihmiseen, jos ei organismin tasolla, niin varmasti monielintasolla (alkaen keskushermostosta ja päättyen virtsajärjestelmään). Oopiumin voimakas aktiivisuus ilmenee enemmän μ-reseptoreihin kohdistuvan vaikutuksen kautta.
μ-reseptorit jaetaan alatyyppeihin. Niitä on yhteensä kolme, ja erilaiset vaikutukset toteutuvat vaikuttamalla tiettyyn alatyyppiin. Ligandin altistuminen μ1-reseptorille saa aikaan analgeettisen vaikutuksen. Samallatämän reseptorin alatyypin kautta kehittyy fyysinen toleranssi oopiumlääkkeille.
Kun ligandi on vuorovaikutuksessa μ2-reseptorin alatyypin kanssa, syntyy seuraavia haittavaikutuksia: hengityslama aina apneaan asti, vähentynyt peristaltiikka ruoansulatuskanavassa, fyysinen ja psyykkinen riippuvuus. Lisäksi voi esiintyä vaikutuksia, kuten sydän- ja verisuonikeskuksen tukahduttaminen medulla oblongatassa, oligo- tai anuria, pahoinvointi, oksentelu, ummetus ja monia muita erittäin epätoivottuja vaikutuksia. μ3-reseptorin toimintaa ei vielä tunneta.
Tärkein vaikutus, josta olemme kiinnostuneita - analgeettinen - toteutuu keskushermostorakenteiden toiminnan estämisen kautta. Nämä rakenteet ovat eri tasoilla ja niillä on kontrolloiva (rajoittava) tehtävä kivuliaiden ärsykkeiden suhteen.Ne voidaan jakaa kolmeen tasoon.
Tärkein vaikutus, josta olemme kiinnostuneita - analgeettinen - toteutuu keskushermostorakenteiden toiminnan estämisen kautta. Nämä rakenteet ovat eri tasoilla ja niillä on kontrolloiva (rajoittava) tehtävä kivuliaiden ärsykkeiden suhteen.Ne voidaan jakaa kolmeen tasoon.
- Subkortikaaliset rakenteet - perikonduktiivinen harmaa aine, retikulaarinen muodostuma, suturaaliset ytimet.
- Hypotalamus.
- Suurten aivopuoliskojen aivokuori.
Analgeettinen vaikutus toteutuu myös hypotalamuksen, limbisen järjestelmän ja isojen aivopuoliskojen aivokuoren emotionaalisten ja vegetatiivisten keskusten kiihtyvyyden vähenemisen kautta, mikä johtaa kivun negatiivisen emotionaalisen ja mentaalisen arvioinnin vähenemiseen.
Endogeeniset opioidit
Mitä tulee analgeettiseen vaikutukseen, opioidit ovat erinomaisia ja ovat päihittäneet monet! On aina mielenkiintoista löytää niiden salaisuudet, jotka ovat suuria jossakin. Opioidien salaisuus puolestaan löydettiin viime vuosisadan lopulla. Ensin löydettiin aivojen reseptorit, jotka vastasivat opiaattien vaikutuksiin. Sitten tuli yksi neurotieteen merkittävimmistä edistysaskelista - opiaattien hermostollisen vaikutusmekanismin löytäminen. Nämä tutkimukset johtivat aivoista peräisin olevien kemikaalien luokan, enkefaliinien, löytämiseen ja myöhemmin endorfiinien löytämiseen. Nämä kaikki ovat morfiinin kaltaisia endogeenisiä aineita (endogeeniset opioidit).
Endorfiineilla on melko pitkä muodostumisreitti: kaikki alkaa proopiomelanokortiinista (POMC), jota tuotetaan aivolisäkkeen etu- ja välikyhmyssä ja joissakin muissa kudoksissa (suolisto, istukka). POMC:n maagisten muunnosten jälkeen adrenokortikotrooppiseksi hormoniksi (ACTH) ja β-lipotropiiniksi muodostuu eri soluissa näistä esiasteista erilaisia peptidejä, myös endorfiineja.
Kuvittele! Jokaisella meistä on oma erinomainen puolustusjärjestelmänsä mitä tahansa kipua, mitä tahansa kokemusta, mitä tahansa negatiivista ilmiötä vastaan. Loppujen lopuksi endogeeniset opioidit, aivan kuten eksogeeniset opioidit, sitoutuvat opioidireseptoreihin ja toteuttavat kivunlievitysvaikutuksen. Mutta näin se ei kuitenkaan toimi.
Endorfiinien löytämisen jälkeen yritettiin todellakin saada niiden synteettisiä analogeja, koska nyt oli selvää, että opioidit eivät olleetkaan niin pahoja, vaan, kuten lääkkeiden kohdalla yleensä, kaksiteräinen miekka.
Tällaisten yhdisteiden oletettiin olevan voimakkaita kipulääkkeitä, joilla ei olisi huumausaineiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia: loppujen lopuksi ne ovat ihmiskehon omaa tuotetta. Valitettavasti etsintä ei onnistunut. Saatujen aineiden kipua lievittävä vaikutus oli heikompi kuin morfiinin. Ja jos tutkijat yrittivät saada vaikutuksen verrattavaksi kivunlievityksessä eksogeenisiin opiaatteihin, he saivat tuloksena vakavia sivuvaikutuksia.
Mitä tulee analgeettiseen vaikutukseen, opioidit ovat erinomaisia ja ovat päihittäneet monet! On aina mielenkiintoista löytää niiden salaisuudet, jotka ovat suuria jossakin. Opioidien salaisuus puolestaan löydettiin viime vuosisadan lopulla. Ensin löydettiin aivojen reseptorit, jotka vastasivat opiaattien vaikutuksiin. Sitten tuli yksi neurotieteen merkittävimmistä edistysaskelista - opiaattien hermostollisen vaikutusmekanismin löytäminen. Nämä tutkimukset johtivat aivoista peräisin olevien kemikaalien luokan, enkefaliinien, löytämiseen ja myöhemmin endorfiinien löytämiseen. Nämä kaikki ovat morfiinin kaltaisia endogeenisiä aineita (endogeeniset opioidit).
Endorfiineilla on melko pitkä muodostumisreitti: kaikki alkaa proopiomelanokortiinista (POMC), jota tuotetaan aivolisäkkeen etu- ja välikyhmyssä ja joissakin muissa kudoksissa (suolisto, istukka). POMC:n maagisten muunnosten jälkeen adrenokortikotrooppiseksi hormoniksi (ACTH) ja β-lipotropiiniksi muodostuu eri soluissa näistä esiasteista erilaisia peptidejä, myös endorfiineja.
Kuvittele! Jokaisella meistä on oma erinomainen puolustusjärjestelmänsä mitä tahansa kipua, mitä tahansa kokemusta, mitä tahansa negatiivista ilmiötä vastaan. Loppujen lopuksi endogeeniset opioidit, aivan kuten eksogeeniset opioidit, sitoutuvat opioidireseptoreihin ja toteuttavat kivunlievitysvaikutuksen. Mutta näin se ei kuitenkaan toimi.
Endorfiinien löytämisen jälkeen yritettiin todellakin saada niiden synteettisiä analogeja, koska nyt oli selvää, että opioidit eivät olleetkaan niin pahoja, vaan, kuten lääkkeiden kohdalla yleensä, kaksiteräinen miekka.
Tällaisten yhdisteiden oletettiin olevan voimakkaita kipulääkkeitä, joilla ei olisi huumausaineiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia: loppujen lopuksi ne ovat ihmiskehon omaa tuotetta. Valitettavasti etsintä ei onnistunut. Saatujen aineiden kipua lievittävä vaikutus oli heikompi kuin morfiinin. Ja jos tutkijat yrittivät saada vaikutuksen verrattavaksi kivunlievityksessä eksogeenisiin opiaatteihin, he saivat tuloksena vakavia sivuvaikutuksia.
Miksi näin tapahtui? Muistetaan, että kehossamme on homeostaasijärjestelmä. Kaikki muistavat sen koulusta. Voit vaikka kertosäe: elimistön kyky ylläpitää sisäisen ympäristön pysyvyyttä. Normaalissa fysiologisessa tilassa on siis tasapaino välittäjäaineen synteesin, vapautumisen, reseptorien sitoutumisen ja takaisinoton välillä, mikä johtaa sisäiseen mukavuuden tunteeseen. Tärkeää on, että elimistö ei itse tuota liiallisia määriä endogeenisia opioideja, sillä tämä voi johtaa moniin jo mainittuihin sivuvaikutuksiin (riippuvuus, hengityslama apneaan asti, pahoinvointi, ummetus jne.).
Näin ihmiskehossa toteutuu eräänlainen homeostaasi - niin sanottu "opioidien riittävyyden" tila. Jos opioidireseptoriin sitoutumaan kykenevä aine pääsee elimistöön ulkopuolelta, tämä tila häiriintyy.
.
Mistä tulos riippuu?
Eniten μ-reseptoreita on caudate nucleuksessa. Suurina pitoisuuksina näitä reseptoreita on aivokuoressa, talamuksessa ja hypotalamuksessa. Niitä on kohtalaisia määriä myös perineaalisessa harmaassa aineessa, mahalaukun rungossa, pohjukaissuolessa, ileumissa ja pienempinä määrinä muualla.
Nämä reseptorit (GPCR) sijaitsevat solukalvolla ja ovat vuorovaikutuksessa G-proteiinin välityksellä kalvoentsyymin kanssa. G-proteiini on universaali välittäjä reseptorilta solukalvoentsyymille välitettävien signaalien välittämisessä, jotka katalysoivat hormonisignaalin sekundaaristen välittäjäaineiden muodostumista. Kun opioidi osuu reseptoriin, G-proteiini aktivoituu, muuttaa konformaatiotaan ja vuorovaikuttaa aktiivisesti kalvoentsyymin kanssa. Tuloksena on muutos soluprosessien nopeudessa ja aktiivisuudessa.
Näin ihmiskehossa toteutuu eräänlainen homeostaasi - niin sanottu "opioidien riittävyyden" tila. Jos opioidireseptoriin sitoutumaan kykenevä aine pääsee elimistöön ulkopuolelta, tämä tila häiriintyy.
.
Mistä tulos riippuu?
Eniten μ-reseptoreita on caudate nucleuksessa. Suurina pitoisuuksina näitä reseptoreita on aivokuoressa, talamuksessa ja hypotalamuksessa. Niitä on kohtalaisia määriä myös perineaalisessa harmaassa aineessa, mahalaukun rungossa, pohjukaissuolessa, ileumissa ja pienempinä määrinä muualla.
Nämä reseptorit (GPCR) sijaitsevat solukalvolla ja ovat vuorovaikutuksessa G-proteiinin välityksellä kalvoentsyymin kanssa. G-proteiini on universaali välittäjä reseptorilta solukalvoentsyymille välitettävien signaalien välittämisessä, jotka katalysoivat hormonisignaalin sekundaaristen välittäjäaineiden muodostumista. Kun opioidi osuu reseptoriin, G-proteiini aktivoituu, muuttaa konformaatiotaan ja vuorovaikuttaa aktiivisesti kalvoentsyymin kanssa. Tuloksena on muutos soluprosessien nopeudessa ja aktiivisuudessa.
Opioidin vuorovaikutus μ-reseptorin kanssa johtaa konformaatiomuutoksiin paitsi G-proteiinissa, myös muuttaa itse reseptorin proteiinikinaasin substraatiksi. Ligandin aktivoima reseptori fosforyloidaan seriini- tai treoniinijäännöksillä. β-arrestiinit sitoutuvat aktivoituneeseen ja fosforyloituneeseen reseptoriin. Juuri tätä me tarvitsemme!
β-arrestiinit "päättävät", ilmeneekö opioidi-aineen ottamisen sivuvaikutus. Todisteet edellä mainitusta saatiin hiirillä tehdyistä tutkimuksista.
Todettiin, että jos morfiinia annettiin hiirille, joilta oli poistettu μ-reseptorit, niillä ei ollut kipua lievittävää vaikutusta eikä sivuvaikutuksia, erityisesti hengityskeskuksen estymistä. Tutkijat eivät pysähtyneet tähän ja tutkivat, mitä tapahtuisi hiirillä, joilla ei ole β-arrestiini 1:tä ja 2:ta. He havaitsivat, että kun tällaisille hiirille ruiskutettiin morfiinia, analgeettinen vaikutus ilmeni voimakkaampana ja pidempään kuin hiirillä, joilla oli β-arrestiinit 1 ja 2.
Mutta huomattavaa oli, että hengityslamaa, ummetusta tai muita negatiivisia oireita ei ilmennyt. Johtopäätös oli ilmeinen. Työtä β-arrestiinien tutkimuksen suuntaan on jatkettava.
Arrestiinien proteiiniperheeseen kuuluu neljä proteiinia. Arrestiinit 1 ja 4 ilmentyvät verkkokalvon sauvoissa ja kävyissä. Arrestiinit 2 ja 3 (tunnetaan myös nimillä β-arrestiinit 1 ja 2) esiintyvät kaikissa kudoksissa.
Ne kontrolloivat G-proteiinikytkentäisten reseptorien toimintaa kolmella tasolla.
β-arrestiinit "päättävät", ilmeneekö opioidi-aineen ottamisen sivuvaikutus. Todisteet edellä mainitusta saatiin hiirillä tehdyistä tutkimuksista.
Todettiin, että jos morfiinia annettiin hiirille, joilta oli poistettu μ-reseptorit, niillä ei ollut kipua lievittävää vaikutusta eikä sivuvaikutuksia, erityisesti hengityskeskuksen estymistä. Tutkijat eivät pysähtyneet tähän ja tutkivat, mitä tapahtuisi hiirillä, joilla ei ole β-arrestiini 1:tä ja 2:ta. He havaitsivat, että kun tällaisille hiirille ruiskutettiin morfiinia, analgeettinen vaikutus ilmeni voimakkaampana ja pidempään kuin hiirillä, joilla oli β-arrestiinit 1 ja 2.
Mutta huomattavaa oli, että hengityslamaa, ummetusta tai muita negatiivisia oireita ei ilmennyt. Johtopäätös oli ilmeinen. Työtä β-arrestiinien tutkimuksen suuntaan on jatkettava.
Arrestiinien proteiiniperheeseen kuuluu neljä proteiinia. Arrestiinit 1 ja 4 ilmentyvät verkkokalvon sauvoissa ja kävyissä. Arrestiinit 2 ja 3 (tunnetaan myös nimillä β-arrestiinit 1 ja 2) esiintyvät kaikissa kudoksissa.
Ne kontrolloivat G-proteiinikytkentäisten reseptorien toimintaa kolmella tasolla.
- Vaikuttaminen - reseptorin irrottaminen G-proteiinistaan.
- Internalisaatio - reseptorin poistuminen sytoplasmakalvolta, sen palaaminen kalvoon ja/tai hajoaminen.
- signaalin johtaminen - solunsisäisten G-proteiineista riippumattomien signaalireittien aktivointi tai estäminen.
β-arrestiinin ohjauskyvyt mahdollistavat klatriiniriippuvaisen endosytoosin eli sytoplasmakalvon fragmenttien pääsyn kaikkine sisältöineen soluun vesikkeleinä, joita peittää ulkopuolelta polymerisoitunut klatriiniverkko.
Klatriini on proteiini, jolla on kyky muodostaa rakenteita, joissa on järjestetty ristikko, niitä kutsutaan myös klatraateiksi. Muodostunut vesikkeli, jonka sisällä reseptori on, altistuu endosytoosille, ja tapahtumien jatkokulku voi kehittyä eri tavoin.
Opioidien yksityiskohtaisen tutkimuksen alku voidaan jäljittää edellä mainittuun Serturnerin löytöön vuonna 1804. Sittemmin on selvitetty paljon, mutta sivuvaikutusten erityisestä molekyylimekanismista kiistellään edelleen.
Yhden asian tunnustavat poikkeuksetta kaikki tutkijat: se, syntyykö hengityslamauksen, ruoansulatuskanavan vähentyneen peristaltiikan, fyysisen ja psyykkisen riippuvuuden ja muiden vaikutusten muodossa ilmenevä kielteinen vaikutus, riippuu β-arrestiinistä.
Riippuvuuden toteutumisesta on kolme päähypoteesia. Ne syntyivät vähitellen, mutta ne eivät voineet korvata ja sulkea pois toisiaan. Siksi yritämme ymmärtää kaikkia kolmea hypoteesia. Haluamme korostaa, että hypoteesien ei ole tarkoitus sulkea toisiaan pois. On mahdollista, että kaikilla mekanismeilla on paikkansa, koska ihmisorganismissa monimutkaisia prosesseja on kaikkialla.
.
Toimivat hypoteesit
Ensimmäinen hypoteesi (nuorin alkuperä) on järkevin ja ymmärrettävin. Sen mukaan β-arrestiinit 1 ja 2 stimuloivat solunsisäisiä molekyylisignaaleja G-proteiineista ja G-proteiiniin liittyvistä lisäkaskadeista riippumatta. β-arrestiinit voivat aktivoida mitogeeni-proteiinikinaasikaskadia.
Tämän kaskadin perustana ovat MAP-kinaasit, seriini-/treoniinispesifiset proteiinikinaasit, jotka säätelevät solujen toimintaa (geeniekspressiota, mitoosia, erilaistumista, solujen eloonjäämistä, apoptoosia jne.) vasteena solunulkoisiin ärsykkeisiin.
Sen jälkeen, kun ligandiopioidi on kiinnittynyt μ- reseptoriin, tämä kompleksi sitoutuu β-arrestiiniin. Samalla reseptorikompleksi alkaa vajota solun sisälle endosomin muodostumisen myötä. Syntynyt kompleksi (GPCR + ligando-opioidi + β-arrestiini) pystyy edelleen sitoutumaan MAP-kinaasiin.
Klatriini on proteiini, jolla on kyky muodostaa rakenteita, joissa on järjestetty ristikko, niitä kutsutaan myös klatraateiksi. Muodostunut vesikkeli, jonka sisällä reseptori on, altistuu endosytoosille, ja tapahtumien jatkokulku voi kehittyä eri tavoin.
Opioidien yksityiskohtaisen tutkimuksen alku voidaan jäljittää edellä mainittuun Serturnerin löytöön vuonna 1804. Sittemmin on selvitetty paljon, mutta sivuvaikutusten erityisestä molekyylimekanismista kiistellään edelleen.
Yhden asian tunnustavat poikkeuksetta kaikki tutkijat: se, syntyykö hengityslamauksen, ruoansulatuskanavan vähentyneen peristaltiikan, fyysisen ja psyykkisen riippuvuuden ja muiden vaikutusten muodossa ilmenevä kielteinen vaikutus, riippuu β-arrestiinistä.
Riippuvuuden toteutumisesta on kolme päähypoteesia. Ne syntyivät vähitellen, mutta ne eivät voineet korvata ja sulkea pois toisiaan. Siksi yritämme ymmärtää kaikkia kolmea hypoteesia. Haluamme korostaa, että hypoteesien ei ole tarkoitus sulkea toisiaan pois. On mahdollista, että kaikilla mekanismeilla on paikkansa, koska ihmisorganismissa monimutkaisia prosesseja on kaikkialla.
.
Toimivat hypoteesit
Ensimmäinen hypoteesi (nuorin alkuperä) on järkevin ja ymmärrettävin. Sen mukaan β-arrestiinit 1 ja 2 stimuloivat solunsisäisiä molekyylisignaaleja G-proteiineista ja G-proteiiniin liittyvistä lisäkaskadeista riippumatta. β-arrestiinit voivat aktivoida mitogeeni-proteiinikinaasikaskadia.
Tämän kaskadin perustana ovat MAP-kinaasit, seriini-/treoniinispesifiset proteiinikinaasit, jotka säätelevät solujen toimintaa (geeniekspressiota, mitoosia, erilaistumista, solujen eloonjäämistä, apoptoosia jne.) vasteena solunulkoisiin ärsykkeisiin.
Sen jälkeen, kun ligandiopioidi on kiinnittynyt μ- reseptoriin, tämä kompleksi sitoutuu β-arrestiiniin. Samalla reseptorikompleksi alkaa vajota solun sisälle endosomin muodostumisen myötä. Syntynyt kompleksi (GPCR + ligando-opioidi + β-arrestiini) pystyy edelleen sitoutumaan MAP-kinaasiin.
Tähän järjestelmään liittyy useita signaalireittejä, mutta yksi toimii tässä. Tämä järjestelmä on ERK (solunulkoisen signaalin säätelemä kinaasi) -reitti, johon liittyy ERK1/2-proteiinien aktivoitumisketju ja vuorovaikutukset muiden kinaasien kanssa, mikä johtaa signaalin kulkeutumiseen solun ytimeen. Täällä tapahtuu transkriptioprosessit ja vastaavien molekyylien lisäekspressio, minkä ansiosta solu voi reagoida ulkoisiin ärsykkeisiin tavalla tai toisella. Tällaisen mekanismin toimintaa ei täysin ymmärretä.
Toinen hypoteesi liittyy siihen, että β-arrestiini toimii μ-reseptorien eri alatyypeissä (μ1 ja μ2) eri tavalla. Ligandin altistuminen μ1-reseptorille johtaa analgeettiseen vaikutukseen, kun taas ligandin vuorovaikutus μ2-reseptorin kanssa johtaa sivuvaikutusten kehittymiseen. Tutkijoiden mielestä vaikuttaa loogiselta, että vastaavasti μ1-reseptorit sijaitsevat hermostossa (esim. perikondriittisessa harmaassa aineessa, retikulaarimuodostumassa) ja μ2-reseptorit alueilla, joilla ne aiheuttavat haittavaikutuksia.
Esimerkiksi hengityskeskuksen masennus liittyy μ2-reseptorien sijaintiin hengityskeskuksessa. Tätä hypoteesia pidetään tällä hetkellä riittämättömän luotettavana ja se vaatii tutkimusta. Silti artikkelien kirjoittajat mainitsevat sen vielä vuonna 2016 (vaikka tämä hypoteesi on ollut olemassa jo yli 30 vuotta ilman 100 %:n todistuspohjaa), joten uskomme edelleen sen toteutumiseen käytännössä.
Kolmannessa hypoteesissa todetaan, että β-arrestiini vaikuttaa muiden reseptorien eli ei GPCR:ien kautta. Esimerkiksi serotoniinireseptoreihin 5-HT4 vaikuttaen niiden aktiivisuuteen PBC:n (pre-Bötzingerin kompleksi) neuroneissa. Tämä kompleksi ymmärretään medulla oblongatan ventrolateraalisen alueen hermosolujen klusteriksi. Yhdessä ne ovat vastuussa hengitysrytmin tuottamisesta. Näin ollen vaikutus tähän kompleksiin toteuttaa hengityksen tukahduttamisen vaikutuksen.
Toinen hypoteesi liittyy siihen, että β-arrestiini toimii μ-reseptorien eri alatyypeissä (μ1 ja μ2) eri tavalla. Ligandin altistuminen μ1-reseptorille johtaa analgeettiseen vaikutukseen, kun taas ligandin vuorovaikutus μ2-reseptorin kanssa johtaa sivuvaikutusten kehittymiseen. Tutkijoiden mielestä vaikuttaa loogiselta, että vastaavasti μ1-reseptorit sijaitsevat hermostossa (esim. perikondriittisessa harmaassa aineessa, retikulaarimuodostumassa) ja μ2-reseptorit alueilla, joilla ne aiheuttavat haittavaikutuksia.
Esimerkiksi hengityskeskuksen masennus liittyy μ2-reseptorien sijaintiin hengityskeskuksessa. Tätä hypoteesia pidetään tällä hetkellä riittämättömän luotettavana ja se vaatii tutkimusta. Silti artikkelien kirjoittajat mainitsevat sen vielä vuonna 2016 (vaikka tämä hypoteesi on ollut olemassa jo yli 30 vuotta ilman 100 %:n todistuspohjaa), joten uskomme edelleen sen toteutumiseen käytännössä.
Kolmannessa hypoteesissa todetaan, että β-arrestiini vaikuttaa muiden reseptorien eli ei GPCR:ien kautta. Esimerkiksi serotoniinireseptoreihin 5-HT4 vaikuttaen niiden aktiivisuuteen PBC:n (pre-Bötzingerin kompleksi) neuroneissa. Tämä kompleksi ymmärretään medulla oblongatan ventrolateraalisen alueen hermosolujen klusteriksi. Yhdessä ne ovat vastuussa hengitysrytmin tuottamisesta. Näin ollen vaikutus tähän kompleksiin toteuttaa hengityksen tukahduttamisen vaikutuksen.
On tehty tutkimuksia, joissa tutkijat ovat osoittaneet, että yli puolet kaikista PBC-kompleksin 5-HT4-reseptoreista liittyy samaan kompleksiin kuuluviin opiaatti μ-reseptoreihin. Nämä reseptorit voivat tutkijoiden vielä selittämättömän mekanismin avulla toimia antagonisteina. Kun μ-reseptori aktivoituu, 5-HT4-reseptorien toiminta estyy antagonistisesti. Seuraavien tapahtumien kaskadin tuloksena syntyy hengityksen suppressio. Tämän hypoteesin testaamiseksi tehtiin tutkimuksia 5-HT4-reseptoriagonisteilla. Niiden vaikutus näihin reseptoreihin johti opioidien aiheuttaman hengityslaman vähenemiseen. Mielenkiintoista kyllä, analgeettista vaikutusta ei kuitenkaan menetetty.
Tämä hypoteesi selittää vain yhden sivuvaikutuksen mekanismin. Samalla se, samoin kuin aiemmat hypoteesit, on vain hypoteesi, josta ei ole vielä 100-prosenttisesti luotettavaa näyttöä. On syytä selventää, että tutkijat eivät anna periksi eivätkä ole tyytyväisiä syntyneeseen tilanteeseen.
Esimerkiksi nykyisten käsitysten mukaan ERK1/2:n (jota käsiteltiin aiemmin ensimmäisessä hypoteesissa) toiminta johtaa opioidien sietokyvyn estymiseen perikonduktoriharmaan aineen neuroneissa.
Tämänkaltaiset tutkimukset osoittavat, että opioidien vaikutusmekanismi ei ole yksipuolinen. Jokainen signaalien, molekyylireittien ja molekyylien vuorovaikutusmahdollisuuksien kaskadi on tärkeä ja kantaa mukanaan tietoa, joka yhdessä antaa meille täydellisen käsityksen ongelmasta. Kun tunnemme ongelman ytimen, voimme ratkaista sen.
.
Onko olemassa ratkaisu?
Opioidianalgeetit vaikuttavat siten, että niiden käyttöön pakotettu potilas saa nopeasti sivuvaikutuksia. Tämä herättää kysymyksiä opioidien käytön tarkoituksenmukaisuudesta ja laillisuudesta, mikä vähentää huomattavasti niiden saatavuutta potilaille.
On toivottavaa, että suurin osa, ellei jopa kaikki, opioidianalgeettien käyttöön liittyvistä ongelmista ratkaistaan pian. Vuonna 2016 Nature-lehdessä julkaistiin artikkeli "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", jossa kuvataan mielenkiintoinen ja tärkeä tutkimus. Kirjoittajat onnistuivat pääsemään lähemmäs pitkään ratkaisemattoman ja jo tutuksi tulleen ongelman ratkaisua - luoda huumaava kipulääke ilman tälle lääkeryhmälle ominaisia sivuvaikutuksia. Tutkijat yrittivät pitkällisen henkisen ja tietokonehakujen avulla löytää sopivan molekyylin.
Tämä hypoteesi selittää vain yhden sivuvaikutuksen mekanismin. Samalla se, samoin kuin aiemmat hypoteesit, on vain hypoteesi, josta ei ole vielä 100-prosenttisesti luotettavaa näyttöä. On syytä selventää, että tutkijat eivät anna periksi eivätkä ole tyytyväisiä syntyneeseen tilanteeseen.
Esimerkiksi nykyisten käsitysten mukaan ERK1/2:n (jota käsiteltiin aiemmin ensimmäisessä hypoteesissa) toiminta johtaa opioidien sietokyvyn estymiseen perikonduktoriharmaan aineen neuroneissa.
Tämänkaltaiset tutkimukset osoittavat, että opioidien vaikutusmekanismi ei ole yksipuolinen. Jokainen signaalien, molekyylireittien ja molekyylien vuorovaikutusmahdollisuuksien kaskadi on tärkeä ja kantaa mukanaan tietoa, joka yhdessä antaa meille täydellisen käsityksen ongelmasta. Kun tunnemme ongelman ytimen, voimme ratkaista sen.
.
Onko olemassa ratkaisu?
Opioidianalgeetit vaikuttavat siten, että niiden käyttöön pakotettu potilas saa nopeasti sivuvaikutuksia. Tämä herättää kysymyksiä opioidien käytön tarkoituksenmukaisuudesta ja laillisuudesta, mikä vähentää huomattavasti niiden saatavuutta potilaille.
On toivottavaa, että suurin osa, ellei jopa kaikki, opioidianalgeettien käyttöön liittyvistä ongelmista ratkaistaan pian. Vuonna 2016 Nature-lehdessä julkaistiin artikkeli "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", jossa kuvataan mielenkiintoinen ja tärkeä tutkimus. Kirjoittajat onnistuivat pääsemään lähemmäs pitkään ratkaisemattoman ja jo tutuksi tulleen ongelman ratkaisua - luoda huumaava kipulääke ilman tälle lääkeryhmälle ominaisia sivuvaikutuksia. Tutkijat yrittivät pitkällisen henkisen ja tietokonehakujen avulla löytää sopivan molekyylin.
Aluksi saatiin yli kolme miljoonaa molekyyliä, jotka sopivat konformaatioltaan μ-reseptorin rakenteeseen. Tämän jälkeen 2 500 parasta yhdistettä analysoitiin manuaalisesti vuorovaikutuksen löytämiseksi reseptorin aktiivisen keskuksen keskeisten polaaristen paikkojen kanssa. Valituista 23 molekyylistä seitsemällä oli suurin affiniteetti μ-reseptoriin. Korkeimmin selektiivinen yhdiste nimettiin PZM21: ksi (muistakaa nimi - se voi olla tulevaisuuden julkkis!).
Tämä aine vaikuttaa opioidi μ-reseptoriin seuraavasti. Aiemmin todettiin, että β-arrestiini kiinnittyy GPCR:ään (μ-reseptoriin) aktivoituneena ja fosforyloituneena peräkkäisten reaktioiden jälkeen. Kiinnittyminen johtaa edelleen tapahtumaketjuun, jonka tuloksena syntyy haittavaikutuksia.
PZM21 toimii kuitenkin siten, että edes fosforylaation, aktivaation ja GPCR:n konformaation muutoksen jälkeen β-arrestiini ei ole kiinnittynyt reseptoriin. Tämä johtuu itse μ-reseptorin konformaation muutoksesta G-riippuvaisen reitin lisäaktivoitumisen hyväksi, jonka kautta sivuvaikutuksia ei esiinny.
Kokemus yliekspressoidun GRK2:n (G-proteiiniin kytkeytyneen reseptorikinaasi2:n) läsnäolosta oli siis vahvistus edellä esitetylle. Kyseessä on seriini-/treoniiniproteiinikinaasiperhe, joka tunnistaa ja fosforyloi agonistin aktivoimia GPCR:iä. Toisin sanoen ne fosforyloivat μ-reseptorin sen jälkeen, kun ligandiopioidi on kiinnittynyt siihen. Tämä on ainoa hetki, jota β-arrestiini odottaa, valmiina myötävaikuttamaan ei-toivottujen sivuvaikutusten toteutumiseen. Mutta μ-opioidireseptorin konformaatio muuttuu niin, että β-arrestiini ei pysty sitoutumaan siihen. Ja kokeessa osoitettiin, että jopa GRK2:n yliekspression olosuhteissa PZM21:n enimmäispitoisuudella β-arrestiinipitoisuus on edelleen alhainen.
Tämä aine vaikuttaa opioidi μ-reseptoriin seuraavasti. Aiemmin todettiin, että β-arrestiini kiinnittyy GPCR:ään (μ-reseptoriin) aktivoituneena ja fosforyloituneena peräkkäisten reaktioiden jälkeen. Kiinnittyminen johtaa edelleen tapahtumaketjuun, jonka tuloksena syntyy haittavaikutuksia.
PZM21 toimii kuitenkin siten, että edes fosforylaation, aktivaation ja GPCR:n konformaation muutoksen jälkeen β-arrestiini ei ole kiinnittynyt reseptoriin. Tämä johtuu itse μ-reseptorin konformaation muutoksesta G-riippuvaisen reitin lisäaktivoitumisen hyväksi, jonka kautta sivuvaikutuksia ei esiinny.
Kokemus yliekspressoidun GRK2:n (G-proteiiniin kytkeytyneen reseptorikinaasi2:n) läsnäolosta oli siis vahvistus edellä esitetylle. Kyseessä on seriini-/treoniiniproteiinikinaasiperhe, joka tunnistaa ja fosforyloi agonistin aktivoimia GPCR:iä. Toisin sanoen ne fosforyloivat μ-reseptorin sen jälkeen, kun ligandiopioidi on kiinnittynyt siihen. Tämä on ainoa hetki, jota β-arrestiini odottaa, valmiina myötävaikuttamaan ei-toivottujen sivuvaikutusten toteutumiseen. Mutta μ-opioidireseptorin konformaatio muuttuu niin, että β-arrestiini ei pysty sitoutumaan siihen. Ja kokeessa osoitettiin, että jopa GRK2:n yliekspression olosuhteissa PZM21:n enimmäispitoisuudella β-arrestiinipitoisuus on edelleen alhainen.
Johtopäätös: Kun PZM21:tä käytetään μ-opioidiagonistina, reaktioketju ei muodostu edelleen β-arrestiinireitin vaan G-proteiiniin liittyvän reitin kautta. Tämän seurauksena tämä johtaa positiiviseen terapeuttiseen vaikutukseen (analgesia), ja sivuvaikutukset hengityslaman, ruoansulatuskanavan vähentyneen peristaltiikan sekä fyysisen ja psyykkisen riippuvuuden muodossa tasoittuvat. PZM21:n suurin analgeettinen vaikutus in vivo kesti 180 minuuttia ilman sivuvaikutuksia. Mielenkiintoinen vertailu PZM21:n ja morfiinin vaikutuksista. Esimerkiksi samalla annoksella näitä kahta ainetta PZM21 aiheutti analgeettisen vaikutuksen 87 prosentille hiiristä 15 minuutin kuluttua ja morfiini 92 prosentille hiiristä 30 minuutin kuluttua.
Tutkimuksen tekijät korostavat kuitenkin, että on mahdollista, että osa tällaisista positiivisista vaikutuksista verrattuna muihin opioidien μ-reseptoriagonisteihin tapahtui vahingossa, ja siksi ne vaativat laajempia lisätestejä. Lisäksi on selvitettävä, pysyvätkö tällaiset ennennäkemättömät positiiviset vaikutukset in vivo erilaisten reaktioiden ja kaikkien ihmiskehon elintärkeiden prosessien edessä. Se, millainen tällaisen lääkkeen aineenvaihdunta, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka tulee olemaan, ei ole vielä tiedossamme.
.
Päätelmät
Kipua voidaan hoitaa eri tavoin: sitä voidaan sietää ja sitä voidaan yrittää voittaa Immanuel Kantin tutkielman Hengen voimasta voittaa kivuliaat tunteet pelkästään tahdonvoimalla mukaan. Voimme filosofoida siitä Delia Guzmánin sanoin: "Meidän ei pitäisi taistella kipua vastaan, vaan pitää sitä pikemminkin ohjaavana valona, tapana varoittaa meitä ja saada meidät miettimään tekojamme uudelleen ja mukauttamaan toimintaamme.
Kipua voi pitää hyvin organisoidun järjestelmän toimintana ja suojareaktiona, mutta kaikki tämä jää taka-alalle, kun tuntee sen itse tai näkee, miten joku muu tuntee sen. Kipua vastaan on taisteltava, on ryhdyttävä kaikkiin mahdollisiin toimenpiteisiin, jotta henkilön elämä olisi helpompaa ja sen laatu paranisi.
Tutkimuksen tekijät korostavat kuitenkin, että on mahdollista, että osa tällaisista positiivisista vaikutuksista verrattuna muihin opioidien μ-reseptoriagonisteihin tapahtui vahingossa, ja siksi ne vaativat laajempia lisätestejä. Lisäksi on selvitettävä, pysyvätkö tällaiset ennennäkemättömät positiiviset vaikutukset in vivo erilaisten reaktioiden ja kaikkien ihmiskehon elintärkeiden prosessien edessä. Se, millainen tällaisen lääkkeen aineenvaihdunta, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka tulee olemaan, ei ole vielä tiedossamme.
.
Päätelmät
Kipua voidaan hoitaa eri tavoin: sitä voidaan sietää ja sitä voidaan yrittää voittaa Immanuel Kantin tutkielman Hengen voimasta voittaa kivuliaat tunteet pelkästään tahdonvoimalla mukaan. Voimme filosofoida siitä Delia Guzmánin sanoin: "Meidän ei pitäisi taistella kipua vastaan, vaan pitää sitä pikemminkin ohjaavana valona, tapana varoittaa meitä ja saada meidät miettimään tekojamme uudelleen ja mukauttamaan toimintaamme.
Kipua voi pitää hyvin organisoidun järjestelmän toimintana ja suojareaktiona, mutta kaikki tämä jää taka-alalle, kun tuntee sen itse tai näkee, miten joku muu tuntee sen. Kipua vastaan on taisteltava, on ryhdyttävä kaikkiin mahdollisiin toimenpiteisiin, jotta henkilön elämä olisi helpompaa ja sen laatu paranisi.
Nyt meidän tehtävämme on vain seurata lukuisia uusia kliinisiä kokeita ja tutkimuksia tästä erittäin mielenkiintoisesta ja tärkeästä löydöstä, ehkä odottaa uusia töitä, jotka liittyvät β-arrestiinin vaikutusten estämiseen, ja ehkä osallistua itse näihin löytöihin. Kaikki tämä, jotta kivusta kärsivä ihminen ei eläisi Monte Criston kreivin periaatetta "odota ja toivo", vaan eläisi täyttä elämää, johon sisältyy mahdollisuuksien mukaan kaikki myönteinen tässä käsitteessä.
