Sufentaniilin kokonaissynteesi
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Tiivistelmä
Sufentaniili, voimakas anilidopiperidiinianalgeetti, syntetisoitiin yksinkertaisesta tio-fenyylietyyliamiinista kuusivaiheisella sekvenssillä. Tämän synteesin keskeisiin osiin kuului tiofenyylietyylipiperidonin tehokas rakentaminen aminometano-desilylaatio-syklisaatiolla, jota seurasi Swern-hapetus, ja suora regioselektiivinen N-nukleofiilinen spiraaliepoksidin pilkkominen aniliinilla Lewisin happojen edistämänä.
Johdanto
Sufentaniili(1), tunnettu analgeetti, jolle on ominaista korkea teho, nopea vaikutusaika ja lyhyt vaikutusaika, kuuluu 4-propionanilidopiperidiinien sarjaan, joka edustaa morfiinin kaltaisten analgeettien luokkaa4. Viime aikoina on tehty laajoja synteettisiä tutkimuksia, joissa on keskitytty 4-anilidopiperidiiniin ja sen rakenteellisiin analogeihin1, vaikka sufentaniilia koskevia synteettisiä tutkimuksia on raportoitu vain vähän. Viime aikoina laboratoriossamme on tehty useita sufentaniilin ja sen rakenneanalogien synteesejä koskevia töitä uusien analgeettisten aineiden kehittämisen yhteydessä. Olemme myös raportoineet N-aryylipiperidiinien ihanteellisen synteesireitin osana onnistuneita tuloksiamme8, ja tässä kuvaamme sufentaniilin kokonaissynteesin täydellisen yksityiskohtaisesti.
Kokeellinen
Ellei toisin mainita, kaikki lähtöaineet saatiin kaupallisilta toimittajilta ja niitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Tetrahydrofuraani tislattiin natriumbentsofenoniketyylistä. N,N-dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi tislattiin alennetussa paineessa kalsiumhydridistä ja varastoitiin 4A-molekyyliseuloilla argonissa. Dikloorimetaani, trietyyliamiini, bentseeni, tolueeni ja pyridiini tislattiin juuri kalsiumhydridistä. Nitrometaani tislattiin ja varastoitiin kalsiumhydridin päällä argonissa. Kaikki tuotteiden rutiinieristyksessä ja kromatografiassa käytetyt liuottimet olivat reagenssilaatua ja tislattuja. Reaktiopullot kuivattiin uunissa 120 °C:ssa. Ilma- ja kosteusherkät reaktiot suoritettiin argonilmakehässä. Flash-kolonnikromatografia suoritettiin silikageeli 60:llä (230-400 mesh, Merck) ilmoitetuilla liuottimilla. Ohutkerroskromatografia suoritettiin käyttäen 0,25 mm:n silikageelilevyjä (Merck). Sulamispisteet mitattiin Buchin sulamispistelaitteella ja ne olivat korjaamattomia.
4-Hydroksi-1-(2-tiofenetyyli)-piperidiini (7)
Heterogeenista seosta, jossa oli allyltrimetyylisilaania (2,0 ml, 12,6 mmol), vettä (2,8 ml), tiofenyylietyyliammoniumtrifluoroasetaattia (2,02 g, 8,4 mmol) ja 37-prosenttista vesipitoista formaldehydiä (1,87 ml, 23,1 mmol) vedessä, sekoitettiin 58 °C:n lämpötilassa 24 tuntia. Vettä lisättiin, minkä jälkeen reaktioseos alkaloitiin 1N NaOH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografilla) (MeOH/CHCl3, 1:10), jolloin saatiin piperidiini 7 (0,77 g, 43,3 %) valkoisena kiinteänä aineena.
1-(2-tiofenetyyli)-4-piperidoni (8)
CH2Cl2:een (12 ml) liuotettu oksalyylikloridi (0,44 ml, 5,17 mmol) pantiin kolviin typen alle. Kolvi jäähdytettiin -78 °C:seen ja DMSO:ta (0,73 ml) CH2Cl2:ssa (2,15 ml) lisättiin pisaroittain noin 5 minuutin ajan. Sekoittamista jatkettiin -78 °C:ssa vielä 10 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin alkoholia 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2:ssa (2 ml) noin 5 minuutin ajan. Kun oli kulunut vielä 15 minuuttia sekoittaen, lisättiin trietyyliamiinia (2,88 ml, 20,7 mmol) noin 5 minuutin ajan sekoittaen, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Lisättiin vettä (12 ml) ja vesikerros uutettiin uudelleen CH2Cl2:lla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä. Suodatettu liuos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla, jolloin saatiin ketoni 8 (556 mg, 98 %) valkoisena kiinteänä aineena.
4-Anilinometyyli-4-hydroksi-1-(2-tiofenetyyli)piperidiini (10)
ja 2-Anilino-1-(2-tiofenetyyli)-4-piperidyylimetanoli (11)
Aniliini (0,16 ml, 1,76 mmol) ja trietyloxoniumtetrafluoroboraatti (0,44 ml 1M liuosta CH2Cl2:ssa, 0,44 mmol) lisättiin oksiraaniin 9 (196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2:ssa (8 ml) -78 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 6 h. Kun liuos oli sammutettu vedellä, se emäksitettiin 1 N NaOH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla (20 ml). Orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla, jolloin saatiin piperidyylimetanoli 11 (19,7 mg, 6,2 %) ja hydroksipiperidiini 10 (15,5 mg, 4,8 %).
N-[4-metoksimetyyli-1-(2-tiofenetyyli)]-4-piperidyyli-N-fenyylipropanamidi (Sufentaniili) (1)
Piperidyyliamiinin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) ja propionihappoanhydridin (1,2 ml, 0,009 mol) seosta refluksoitiin sekoittaen 19 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, seos emäksitettiin NH4OH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset kerrokset kuivattiin MgSO4:n päällä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin sufentaniili 1 (0,8 mg, 50 %).
Tulokset ja keskustelu
Kaaviossa 1 esitettyyn synteettiseen lähestymistapaan kuului piperidonin luurangon tehokas rakentaminen peräkkäisen aminometano-desilylointi-syklisaation ja tuloksena syntyvän hydroksypiperidiinin hapettamisen avulla. N-aryylialkyylipiperidoni 3 muunnettiin myös suoraan spiroepoksipiperidiiniksi 2 toisena potentiaalisena välituotteena, joka reagoi aniliinin kanssa, jolloin saatiin 4-anilinopiperidiini sekä 4-anilinometyylipiperidiini sen regioisomeerina.
Mannichin tyyppinen intramolekulaarinen syklisaatio, joka on synteesimme avainvaihe, toteutettiin kaavion 2 mukaisesti reagoimalla lähtöaineena olevan tiofenetyyliamiinin 5 trifluorietikkahapon suola 1,1 ekvivalentin allyltrimetyylisilaanin ja 2,3 ekvivalentin 37-prosenttisen vesipitoisen formaldehydin3,5 kanssa. Saatu 4-hydroksitiofenetyylipiperidiini 7 hapetettiin piperidoniksi 8 tuomalla siihen epoksidiryhmä. On huomattava, että ainoastaan Swern-hapetus oli tehokas hydroksipiperidiini7:n hapettamisessa.
Tiofenyylietyylipiperidoni 8: n yksivaiheinen muuntaminen spiroekspoksidiksi 9 toisena potentiaalisena välituotteena saatiin aikaan dimetyylisulfoniumylidikäsittelyllä, kuten kaaviossa 2 on esitetty. Tutkittiin erilaisia reaktio-olosuhteita epoksidin regioselektiivistä rengasavausta varten aniliinilla enemmän substituoidun hiilen kohdalla.
Trietyloxoniumtetrafluoroboraatti (Et3O+BF4-) Lewis-happona metyleenikloridissa alle -78 °C:n lämpötilassa osoittautui parhaaksi valinnaksi, sillä se saavutti korkeimman regioselektiivisyyden (1,8:1) 11:n hyväksi. Muiden Lewis-happojen käyttö tuotti regioisomeerin 10 vallitsevana tuotteena tai vain sivutuotteena retro-Mannichin tyyppisessä reaktiossa. Vaikka regioselektiivisyys ja saannot eivät ole vielä tyydyttäviä, aniliinin nukleofiilin suora tuominen spiroepoksidiin enemmän substituoidun hiilen kohdalla mahdollistaa aryylialkyylipiperidonin kaksivaiheisen muuntamisen erittäin kehittyneeksi sufentanyyli-välituotteeksi. Piperidyylimetanolin(11) metylointi saavutettiin alkureaktiolla diatsometaanin kanssa6. Lopuksi synteesi saatiin päätökseen anilinopiperidiinin 12 tunnetulla asyloinnilla propionihappoanhydridillä2, jolloin saatiin haluttu tuote, joka oli kaikilta osin identtinen aidon sufentaniilin kanssa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että sufentaniilin kokonaissynteesi saatiin aikaan vain kuusivaiheisella reaktiosekvenssillä. Tämän synteesin tärkeimpiä piirteitä ovat tiofenetyylipiperidiinirungon tehokas rakentaminen tiofenetyyliamiinista ja spiroepoksidin regioselektiivinen rengasavaus N-nukleofiilin toimesta substituoidummassa hiilessä. Tätä menetelmää voidaan soveltaa muiden anilinopiperidiinianalgeettien ja niiden rakenteellisten analogien tehokkaaseen synteesiin.
Viitteet
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Tiivistelmä
Sufentaniili, voimakas anilidopiperidiinianalgeetti, syntetisoitiin yksinkertaisesta tio-fenyylietyyliamiinista kuusivaiheisella sekvenssillä. Tämän synteesin keskeisiin osiin kuului tiofenyylietyylipiperidonin tehokas rakentaminen aminometano-desilylaatio-syklisaatiolla, jota seurasi Swern-hapetus, ja suora regioselektiivinen N-nukleofiilinen spiraaliepoksidin pilkkominen aniliinilla Lewisin happojen edistämänä.
Johdanto
Sufentaniili(1), tunnettu analgeetti, jolle on ominaista korkea teho, nopea vaikutusaika ja lyhyt vaikutusaika, kuuluu 4-propionanilidopiperidiinien sarjaan, joka edustaa morfiinin kaltaisten analgeettien luokkaa4. Viime aikoina on tehty laajoja synteettisiä tutkimuksia, joissa on keskitytty 4-anilidopiperidiiniin ja sen rakenteellisiin analogeihin1, vaikka sufentaniilia koskevia synteettisiä tutkimuksia on raportoitu vain vähän. Viime aikoina laboratoriossamme on tehty useita sufentaniilin ja sen rakenneanalogien synteesejä koskevia töitä uusien analgeettisten aineiden kehittämisen yhteydessä. Olemme myös raportoineet N-aryylipiperidiinien ihanteellisen synteesireitin osana onnistuneita tuloksiamme8, ja tässä kuvaamme sufentaniilin kokonaissynteesin täydellisen yksityiskohtaisesti.
Kokeellinen
Ellei toisin mainita, kaikki lähtöaineet saatiin kaupallisilta toimittajilta ja niitä käytettiin ilman lisäpuhdistusta. Tetrahydrofuraani tislattiin natriumbentsofenoniketyylistä. N,N-dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi tislattiin alennetussa paineessa kalsiumhydridistä ja varastoitiin 4A-molekyyliseuloilla argonissa. Dikloorimetaani, trietyyliamiini, bentseeni, tolueeni ja pyridiini tislattiin juuri kalsiumhydridistä. Nitrometaani tislattiin ja varastoitiin kalsiumhydridin päällä argonissa. Kaikki tuotteiden rutiinieristyksessä ja kromatografiassa käytetyt liuottimet olivat reagenssilaatua ja tislattuja. Reaktiopullot kuivattiin uunissa 120 °C:ssa. Ilma- ja kosteusherkät reaktiot suoritettiin argonilmakehässä. Flash-kolonnikromatografia suoritettiin silikageeli 60:llä (230-400 mesh, Merck) ilmoitetuilla liuottimilla. Ohutkerroskromatografia suoritettiin käyttäen 0,25 mm:n silikageelilevyjä (Merck). Sulamispisteet mitattiin Buchin sulamispistelaitteella ja ne olivat korjaamattomia.
4-Hydroksi-1-(2-tiofenetyyli)-piperidiini (7)
Heterogeenista seosta, jossa oli allyltrimetyylisilaania (2,0 ml, 12,6 mmol), vettä (2,8 ml), tiofenyylietyyliammoniumtrifluoroasetaattia (2,02 g, 8,4 mmol) ja 37-prosenttista vesipitoista formaldehydiä (1,87 ml, 23,1 mmol) vedessä, sekoitettiin 58 °C:n lämpötilassa 24 tuntia. Vettä lisättiin, minkä jälkeen reaktioseos alkaloitiin 1N NaOH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografilla) (MeOH/CHCl3, 1:10), jolloin saatiin piperidiini 7 (0,77 g, 43,3 %) valkoisena kiinteänä aineena.
1-(2-tiofenetyyli)-4-piperidoni (8)
CH2Cl2:een (12 ml) liuotettu oksalyylikloridi (0,44 ml, 5,17 mmol) pantiin kolviin typen alle. Kolvi jäähdytettiin -78 °C:seen ja DMSO:ta (0,73 ml) CH2Cl2:ssa (2,15 ml) lisättiin pisaroittain noin 5 minuutin ajan. Sekoittamista jatkettiin -78 °C:ssa vielä 10 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin alkoholia 7 (575 mg, 2,72 mmol) CH2Cl2:ssa (2 ml) noin 5 minuutin ajan. Kun oli kulunut vielä 15 minuuttia sekoittaen, lisättiin trietyyliamiinia (2,88 ml, 20,7 mmol) noin 5 minuutin ajan sekoittaen, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Lisättiin vettä (12 ml) ja vesikerros uutettiin uudelleen CH2Cl2:lla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä ja kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä. Suodatettu liuos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla, jolloin saatiin ketoni 8 (556 mg, 98 %) valkoisena kiinteänä aineena.
4-Anilinometyyli-4-hydroksi-1-(2-tiofenetyyli)piperidiini (10)
ja 2-Anilino-1-(2-tiofenetyyli)-4-piperidyylimetanoli (11)
Aniliini (0,16 ml, 1,76 mmol) ja trietyloxoniumtetrafluoroboraatti (0,44 ml 1M liuosta CH2Cl2:ssa, 0,44 mmol) lisättiin oksiraaniin 9 (196 mg, 0,88 mmol) CH2Cl2:ssa (8 ml) -78 °C:ssa. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 6 h. Kun liuos oli sammutettu vedellä, se emäksitettiin 1 N NaOH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla (20 ml). Orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömän MgSO4:n päällä ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla, jolloin saatiin piperidyylimetanoli 11 (19,7 mg, 6,2 %) ja hydroksipiperidiini 10 (15,5 mg, 4,8 %).
N-[4-metoksimetyyli-1-(2-tiofenetyyli)]-4-piperidyyli-N-fenyylipropanamidi (Sufentaniili) (1)
Piperidyyliamiinin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) ja propionihappoanhydridin (1,2 ml, 0,009 mol) seosta refluksoitiin sekoittaen 19 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, seos emäksitettiin NH4OH:lla ja uutettiin CH2Cl2:lla. Orgaaniset kerrokset kuivattiin MgSO4:n päällä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin sufentaniili 1 (0,8 mg, 50 %).
Tulokset ja keskustelu
Kaaviossa 1 esitettyyn synteettiseen lähestymistapaan kuului piperidonin luurangon tehokas rakentaminen peräkkäisen aminometano-desilylointi-syklisaation ja tuloksena syntyvän hydroksypiperidiinin hapettamisen avulla. N-aryylialkyylipiperidoni 3 muunnettiin myös suoraan spiroepoksipiperidiiniksi 2 toisena potentiaalisena välituotteena, joka reagoi aniliinin kanssa, jolloin saatiin 4-anilinopiperidiini sekä 4-anilinometyylipiperidiini sen regioisomeerina.
Mannichin tyyppinen intramolekulaarinen syklisaatio, joka on synteesimme avainvaihe, toteutettiin kaavion 2 mukaisesti reagoimalla lähtöaineena olevan tiofenetyyliamiinin 5 trifluorietikkahapon suola 1,1 ekvivalentin allyltrimetyylisilaanin ja 2,3 ekvivalentin 37-prosenttisen vesipitoisen formaldehydin3,5 kanssa. Saatu 4-hydroksitiofenetyylipiperidiini 7 hapetettiin piperidoniksi 8 tuomalla siihen epoksidiryhmä. On huomattava, että ainoastaan Swern-hapetus oli tehokas hydroksipiperidiini7:n hapettamisessa.
Tiofenyylietyylipiperidoni 8: n yksivaiheinen muuntaminen spiroekspoksidiksi 9 toisena potentiaalisena välituotteena saatiin aikaan dimetyylisulfoniumylidikäsittelyllä, kuten kaaviossa 2 on esitetty. Tutkittiin erilaisia reaktio-olosuhteita epoksidin regioselektiivistä rengasavausta varten aniliinilla enemmän substituoidun hiilen kohdalla.
Trietyloxoniumtetrafluoroboraatti (Et3O+BF4-) Lewis-happona metyleenikloridissa alle -78 °C:n lämpötilassa osoittautui parhaaksi valinnaksi, sillä se saavutti korkeimman regioselektiivisyyden (1,8:1) 11:n hyväksi. Muiden Lewis-happojen käyttö tuotti regioisomeerin 10 vallitsevana tuotteena tai vain sivutuotteena retro-Mannichin tyyppisessä reaktiossa. Vaikka regioselektiivisyys ja saannot eivät ole vielä tyydyttäviä, aniliinin nukleofiilin suora tuominen spiroepoksidiin enemmän substituoidun hiilen kohdalla mahdollistaa aryylialkyylipiperidonin kaksivaiheisen muuntamisen erittäin kehittyneeksi sufentanyyli-välituotteeksi. Piperidyylimetanolin(11) metylointi saavutettiin alkureaktiolla diatsometaanin kanssa6. Lopuksi synteesi saatiin päätökseen anilinopiperidiinin 12 tunnetulla asyloinnilla propionihappoanhydridillä2, jolloin saatiin haluttu tuote, joka oli kaikilta osin identtinen aidon sufentaniilin kanssa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että sufentaniilin kokonaissynteesi saatiin aikaan vain kuusivaiheisella reaktiosekvenssillä. Tämän synteesin tärkeimpiä piirteitä ovat tiofenetyylipiperidiinirungon tehokas rakentaminen tiofenetyyliamiinista ja spiroepoksidin regioselektiivinen rengasavaus N-nukleofiilin toimesta substituoidummassa hiilessä. Tätä menetelmää voidaan soveltaa muiden anilinopiperidiinianalgeettien ja niiden rakenteellisten analogien tehokkaaseen synteesiin.
Viitteet
- Borne, R. F, Fifer, E. K. ja Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem., 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. ja Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. ja Fobare, W. F, Intramolekulaariset vaihtoehdot aminometanodesilylaatiossa: In situ syntyneiden iminiumionien reaktiot allylisilaanien kanssa. Tetrahedron Lett., 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. ja Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, s. 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. ja Fobare, W. F., Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. A facile route to piperidines via an aminomethano desilylation-cyclization process. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. ja Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett, 4405-4406 (1979).
- Omura, K. ja Swern, D., Alkoholien hapetus "aktivoidulla" dimetyylisulfoksidilla. Preparatiivinen sterinen ja mekanistinen tutkimus. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. ja Ryu, J.-S., N-aryylialkyylipiperidiinin tiivis ja monipuolinen synteesi 4-anilidopiperidiinianalgeettisten lääkkeiden mahdollisina välituotteina. Heterosyklit, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
