UR-144 (1-Pentyyli-1H-indoli-3-yyli)-(2,2,3,3-tetrametyylisyklopropyyli)-metanoni - on kannabinoidireseptorien agonisti, joka kuuluu uuteen synteettisten kannabinoidien luokkaan. Yhtiö Abbott Laboratories loi sen vuonna 2006 aineena, jolla on korkea sitoutumisaffiniteetti СB2-reseptoreihin (1,8 nM) ja alhainen affiniteetti CB1-reseptoreihin (150 nM). Se tunnetaan myös muilla nimillä (tai se sisältyy aineyhdistelmään, jolla on seuraavat nimet): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Aluksi se saavutti suosiota "laillisena" vaihtoehtona klassiselle kannabikselle maissa, joissa sen käyttöä ei valvottu. Sitä löydettiin ensimmäisen kerran kesäkuussa 2012 Koreassa takavarikoidusta yrttisavukkeesta. Sen jälkeen se levisi nopeasti ympäri maailmaa: Eurooppaan, Japaniin ja Yhdysvaltoihin. UR-144:n käyttö oli keino kiertää uudet huumevalvontaa koskevat lait. Terveystarkastuspäällikön raportin mukaan UR-144 oli suosituin uusi psykoaktiivinen huumausaine (NPS) huumemarkkinoilla Puolassa vuosina 2013-2014. EMCDDA:n tietojen mukaan UR-144 on tähän mennessä löydetty takavarikoiduista tuotteista Latviassa, Kroatiassa, Espanjassa, Tanskassa, Belgiassa, Saksassa, Ranskassa, Sloveniassa, Turkissa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Ruotsissa, Unkarissa, Norjassa, Puolassa ja Suomessa. Euroopan huumausaineraportin tietojen mukaan UR-144 oli yksi yleisimmin takavarikoituja synteettisiä huumausaineita vuonna 2015. Nykyään UR-144 on DEA:n luettelossa I oleva valvottava aine. Tämän aineen sulamispiste on noin 68 °C ja kiehumispiste noin 426 °C 760 mmHg:n paineessa, liukoisuus 30 mg/ml etanoliin, DMSO:han ja dimetyyliformamidiin. Sitä käytetään useimmiten sekoitettuna tupakan ja yrttien kanssa tai sitä annetaan suun kautta tai inhalaationa 0,5-2 mg:n aloitusannoksena. Annosalue on 2,5-20 mg. TMCP-indolin synteesi (UR-144-väliaine).
Farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja kliiniset vaikutukset.
UR-144:n metaboliaan kuuluu pääasiassa hydroksylaatio (mono- ja di-), tyydyttymätön dihydroksylaatio, karboksylaatio, oksidatiivinen defluorinaatio (kiistanalainen väite, jälkimmäisen puuttumisesta on enemmän tietoa). Ensimmäisen vaiheen metaboliaan osallistuvat entsyymit ovat CYP1A2 ja CYP2C9 (CYP3A4 pääasiassa), ja muuntoreitti alkaa TMCP-osasta. Monohydroksyloituneet metaboliitit ovat yleisimpiä sekä vitro- että in vivo -tutkimuksissa. Ne erittyvät virtsaan joko muuttumattomina tai glukoronidikonjugaatteina. Tähän mennessä tunnetaan kuusi metaboliittia: N-pentaanihapon metaboliitti, N-(5-hydroksipentyyli)-metaboliitti, (±)-N-(4-hydroksipentyyli)-metaboliitti, N-(2-hydroksipentyyli)-metaboliitti, N-(5-hydroksipentyyli)-β-D-glukuronidi ja UR-144:n hajottajan N-pentaanihapon metaboliitti.
Kun otetaan huomioon, että CB1 on pääasiassa paikallistettu keskusjärjestelmään ja CB2 on pääasiassa paikallistettu immuunijärjestelmään liittyviin soluihin (makrofagit, imusuonisto), sen jälkeen kun CB1 on aktivoitunut THC:llä tai SCRA:lla, monissa aivojen inhiboivissa ja eksitatorisissa synapseissa vapautuu muun muassa G-proteiinijärjestelmän välityksellä välittäjäaineita. Tämä johtaa lopulta cAMP:n vähenemiseen ja cAMP-riippuvaisten proteiinikinaasien aktiivisuuden vähenemiseen. Wileyn tutkimukset ovat osoittaneet UR-144:n 83-kertaisen selektiivisyyden CB2-reseptoreihin sitoutumisessa tunnistamalla radioleimattujen agonistien [3H]CP-55,940:n syrjäyttämisen tämäntyyppisestä reseptorista, Ki = 28,9 nM, The US Drug Enforcement Administration (DEA) mukaan.
Vaikka UR-144:n selektiivisyys CB2-reseptoriin on vähintään 6 kertaa suurempi, sen sitoutumisaffiniteetti CB-1:een on 1,4 kertaa suurempi kuin THC:n. UR-144:n CB1 Ki -arvo on kuitenkin suhteellisen alhainen (1,4 nM) verrattuna sen analogeihin, kuten JWH-01:een. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa UR-144:llä oli annosriippuvainen vaikutus näiden reseptorien täydellisenä agonistina, joka estettiin helposti kannabinoidiantagonistilla - rimonabantilla. Vaikutuksiin kuuluivat antinosiseptio, katalepsia, hypotermia ja paikallismotorisen aktiivisuuden esto. Esimerkiksi hiirten paikallismotorinen aktiivisuus väheni UR-144:n annosteluajasta ja -annoksesta riippuen, ID50 7,8 mg/kg. Aineen maksimipitoisuus saavutetaan 18-24 minuutin kuluttua annostelusta. Potentiaalisen keskimääräisen tappavan annoksen oletetaan olevan indikaattoreita 0,65-2,25 mg/kg, mutta tutkimuksia ei ole tehty. Tutkimuksissa ihmisen alkion munuaissolulinjalla (HEK-293), joka ilmentää CB2-reseptoreita, UR-144 osoitti vaikutuksia täydellisenä agonistina, johon liittyy kalsiumionien mobilisoituminen, jonka molekyylinen vaste on enintään 93 %. Toiminnallisen analyysin avulla, jossa määritetään CB-1-solunsisäisten tasojen muutos ([3H]Win55-212-2) ja CB-2-agonistit ([3H]CP55-940), UR-144 estää molempien reseptorityyppien internalisaation indikaattoreilla IC50 = 27,2 ja 83,6 vastaavasti. Tämä osoitti 3-kertaista selektiivisyyttä CB-1:lle verrattuna THC:hen. UR-144:n pyrolysoidulla muodolla on suurempi agonistinen aktiivisuus CB1-reseptoreihin verrattuna pyrolysoimattomaan UR-144:ään, mikä osoittaa, että syklopropyyliosaa sisältävien synteettisten kannabinoidien kuumentaminen tupakoinnin aikana voi johtaa syvempiin farmakologisiin vaikutuksiin keskushermostossa.
Tämän aineen positiivisiin toivottaviin vaikutuksiin kuuluvat juuri ne vaikutukset, joita esiintyy THC:n käytön jälkeen: euforia, kohtalainen rentoutuminen, iloinen käyttäytyminen, jotkut illuusiot ja niin edelleen. Ottaen kuitenkin huomioon, että UR-144 on synteettinen kannabinoidi (ja myös sen farmakodynamiikan vuoksi), sillä on voimakkaampia sivuvaikutuksia, joita ovat mm. seuraavat: heiluminen (horjuva kävely), heikentynyt koordinaatio, kohonnut verenpaine (tai voimakas lasku) ja pulssi, afasia, kouristukset, aggressiivinen käyttäytyminen, hitaat liikkeet, sidekalvon punoitus, hallusinaatiot, uneliaisuus, sopor tai kooma, silmäluomien nykiminen, ikenien verenvuoto, mydriaasi, disorientaatio, ahdistuneisuus ja paranoia, masennus (jälkivaikutuksina); harvoin esiintyy depersonalisointi/derealisaatio-oireyhtymää.
Ottaen huomioon, että UR-144:n yleisin antotapa on tupakointi, annostuksen tunnistaminen ei ole mahdollista. Tutkimustietojen analyysin avulla on kuitenkin mahdollista tehdä puhdasta ainetta koskevien annosten porrastus aineen THC- ja CBD-prosenttiosuuksien perusteella. Näin ollen UR-144:n pienin aloitusannos, joka aiheuttaa merkittäviä ja havaittavia kliinisiä vaikutuksia, on 0,05 mg/kg. Tämä indikaattori voi vaihdella eri tekijöistä riippuen ja voi olla 0,15 mg/kg. Tämän aineen keskimmäiset annokset vaihtelevat välillä 0,15-0,3 mg/kg. Ottaen huomioon suuren riskin haittavaikutusten potentiaalin, ei suositella annostelua suurina annoksina, koska fyysisen ja psyykkisen tilan hallinta menetetään kokonaan.
Myrkyllisyys.
Biolääketieteen ja kansanterveyden huippuyksikön tietojen mukaan UR-144:ää käyttävillä potilailla on rekisteröity merkittäviä akuutin toksisuuden indikaattoreita, mukaan lukien verenpaineen (SBP ja DBP) ja sydämen sykkeen kohtalainen nousu, joka on samankaltainen kuin kannabiksen käytön seurauksena. Sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintaan kohdistuvien vaikutusten alkaminen alkaa 5-10 minuutin kuluttua ja kestää 1 tunnin ajan. Niinpä vähäinen psykotrooppinen aktiivisuus kannustaa käyttämään suuria annoksia ainetta, mikä voi johtaa mahdollisiin akuutteihin toksisuusvaikutuksiin: sekavuus ja voimakas huimaus, pahoinvointi ja oksentelu. Yleisesti ottaen toksisia vaikutuksia ovat: takykardia, pahoinvointi/oksentelu, uneliaisuus, mydriaasi ja hypokalemia. Harvinaisempia ovat oireet, kuten pupillirefleksin väheneminen tai puuttuminen valoon, levottomuus, huimaus, parestesia, afasia, lihasnykäykset, yleistyneet kouristukset, myoklonia, hypopnea ja hypoksemia sekä aspiraatio, johon liittyy akuutti hengitysvajaus eriasteisena; useimmat oireet häviävät itsestään muutamassa tunnissa. On myös tietoja akuutista munuaisvauriotapauksesta UR-144:n kerta-annoksen käytön jälkeen suurina annoksina, mikä saattaa viitata mahdolliseen nefrotoksisuuteen.
Kun otetaan huomioon, että CB1 on pääasiassa paikallistettu keskusjärjestelmään ja CB2 on pääasiassa paikallistettu immuunijärjestelmään liittyviin soluihin (makrofagit, imusuonisto), sen jälkeen kun CB1 on aktivoitunut THC:llä tai SCRA:lla, monissa aivojen inhiboivissa ja eksitatorisissa synapseissa vapautuu muun muassa G-proteiinijärjestelmän välityksellä välittäjäaineita. Tämä johtaa lopulta cAMP:n vähenemiseen ja cAMP-riippuvaisten proteiinikinaasien aktiivisuuden vähenemiseen. Wileyn tutkimukset ovat osoittaneet UR-144:n 83-kertaisen selektiivisyyden CB2-reseptoreihin sitoutumisessa tunnistamalla radioleimattujen agonistien [3H]CP-55,940:n syrjäyttämisen tämäntyyppisestä reseptorista, Ki = 28,9 nM, The US Drug Enforcement Administration (DEA) mukaan.
Vaikka UR-144:n selektiivisyys CB2-reseptoriin on vähintään 6 kertaa suurempi, sen sitoutumisaffiniteetti CB-1:een on 1,4 kertaa suurempi kuin THC:n. UR-144:n CB1 Ki -arvo on kuitenkin suhteellisen alhainen (1,4 nM) verrattuna sen analogeihin, kuten JWH-01:een. Hiirillä tehdyissä tutkimuksissa UR-144:llä oli annosriippuvainen vaikutus näiden reseptorien täydellisenä agonistina, joka estettiin helposti kannabinoidiantagonistilla - rimonabantilla. Vaikutuksiin kuuluivat antinosiseptio, katalepsia, hypotermia ja paikallismotorisen aktiivisuuden esto. Esimerkiksi hiirten paikallismotorinen aktiivisuus väheni UR-144:n annosteluajasta ja -annoksesta riippuen, ID50 7,8 mg/kg. Aineen maksimipitoisuus saavutetaan 18-24 minuutin kuluttua annostelusta. Potentiaalisen keskimääräisen tappavan annoksen oletetaan olevan indikaattoreita 0,65-2,25 mg/kg, mutta tutkimuksia ei ole tehty. Tutkimuksissa ihmisen alkion munuaissolulinjalla (HEK-293), joka ilmentää CB2-reseptoreita, UR-144 osoitti vaikutuksia täydellisenä agonistina, johon liittyy kalsiumionien mobilisoituminen, jonka molekyylinen vaste on enintään 93 %. Toiminnallisen analyysin avulla, jossa määritetään CB-1-solunsisäisten tasojen muutos ([3H]Win55-212-2) ja CB-2-agonistit ([3H]CP55-940), UR-144 estää molempien reseptorityyppien internalisaation indikaattoreilla IC50 = 27,2 ja 83,6 vastaavasti. Tämä osoitti 3-kertaista selektiivisyyttä CB-1:lle verrattuna THC:hen. UR-144:n pyrolysoidulla muodolla on suurempi agonistinen aktiivisuus CB1-reseptoreihin verrattuna pyrolysoimattomaan UR-144:ään, mikä osoittaa, että syklopropyyliosaa sisältävien synteettisten kannabinoidien kuumentaminen tupakoinnin aikana voi johtaa syvempiin farmakologisiin vaikutuksiin keskushermostossa.
Tämän aineen positiivisiin toivottaviin vaikutuksiin kuuluvat juuri ne vaikutukset, joita esiintyy THC:n käytön jälkeen: euforia, kohtalainen rentoutuminen, iloinen käyttäytyminen, jotkut illuusiot ja niin edelleen. Ottaen kuitenkin huomioon, että UR-144 on synteettinen kannabinoidi (ja myös sen farmakodynamiikan vuoksi), sillä on voimakkaampia sivuvaikutuksia, joita ovat mm. seuraavat: heiluminen (horjuva kävely), heikentynyt koordinaatio, kohonnut verenpaine (tai voimakas lasku) ja pulssi, afasia, kouristukset, aggressiivinen käyttäytyminen, hitaat liikkeet, sidekalvon punoitus, hallusinaatiot, uneliaisuus, sopor tai kooma, silmäluomien nykiminen, ikenien verenvuoto, mydriaasi, disorientaatio, ahdistuneisuus ja paranoia, masennus (jälkivaikutuksina); harvoin esiintyy depersonalisointi/derealisaatio-oireyhtymää.
Ottaen huomioon, että UR-144:n yleisin antotapa on tupakointi, annostuksen tunnistaminen ei ole mahdollista. Tutkimustietojen analyysin avulla on kuitenkin mahdollista tehdä puhdasta ainetta koskevien annosten porrastus aineen THC- ja CBD-prosenttiosuuksien perusteella. Näin ollen UR-144:n pienin aloitusannos, joka aiheuttaa merkittäviä ja havaittavia kliinisiä vaikutuksia, on 0,05 mg/kg. Tämä indikaattori voi vaihdella eri tekijöistä riippuen ja voi olla 0,15 mg/kg. Tämän aineen keskimmäiset annokset vaihtelevat välillä 0,15-0,3 mg/kg. Ottaen huomioon suuren riskin haittavaikutusten potentiaalin, ei suositella annostelua suurina annoksina, koska fyysisen ja psyykkisen tilan hallinta menetetään kokonaan.
Myrkyllisyys.
Biolääketieteen ja kansanterveyden huippuyksikön tietojen mukaan UR-144:ää käyttävillä potilailla on rekisteröity merkittäviä akuutin toksisuuden indikaattoreita, mukaan lukien verenpaineen (SBP ja DBP) ja sydämen sykkeen kohtalainen nousu, joka on samankaltainen kuin kannabiksen käytön seurauksena. Sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintaan kohdistuvien vaikutusten alkaminen alkaa 5-10 minuutin kuluttua ja kestää 1 tunnin ajan. Niinpä vähäinen psykotrooppinen aktiivisuus kannustaa käyttämään suuria annoksia ainetta, mikä voi johtaa mahdollisiin akuutteihin toksisuusvaikutuksiin: sekavuus ja voimakas huimaus, pahoinvointi ja oksentelu. Yleisesti ottaen toksisia vaikutuksia ovat: takykardia, pahoinvointi/oksentelu, uneliaisuus, mydriaasi ja hypokalemia. Harvinaisempia ovat oireet, kuten pupillirefleksin väheneminen tai puuttuminen valoon, levottomuus, huimaus, parestesia, afasia, lihasnykäykset, yleistyneet kouristukset, myoklonia, hypopnea ja hypoksemia sekä aspiraatio, johon liittyy akuutti hengitysvajaus eriasteisena; useimmat oireet häviävät itsestään muutamassa tunnissa. On myös tietoja akuutista munuaisvauriotapauksesta UR-144:n kerta-annoksen käytön jälkeen suurina annoksina, mikä saattaa viitata mahdolliseen nefrotoksisuuteen.
Last edited by a moderator: