La section "Research chemicals" contient déjà des opiacés qui sont potentiellement faciles à synthétiser et qui ont des effets morphiniques très intéressants avec un minimum d'effets secondaires et indésirables. La minimisation des effets secondaires est due à de nombreux facteurs que je vais décrire plus en détail. Les récepteurs μ-opioïdes sont exprimés sur de nombreuses cellules dans différentes parties du corps : neurones centraux et périphériques, cellules neuroendocrines, immunitaires et ectodermiques. Pour cette raison, les traitements opiacés à long terme ont de nombreux effets secondaires, notamment : tolérance, hyperalgésie, dépression respiratoire, nausées, constipation et effets de renforcement. Ces effets secondaires entraînent une dépendance, une dysbiose intestinale et des modifications de la fonction des cellules gliales.
On sait depuis longtemps que de nombreux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peuvent former des hétérodimères avec d'autres RCPG (y compris les récepteurs μ-opioïdes). Les hétérodimères sont d'un grand intérêt car ils offrent de nouvelles possibilités fonctionnelles : il existe une autre possibilité de moduler les récepteurs opioïdes à l'aide de mécanismes allostériques. En outre, la "signalisation" des récepteurs opioïdes et leur endo/exocytose peuvent être considérablement modifiées par l'hétérodimérisation. Il est facile de deviner que cela crée une nouvelle "fenêtre thérapeutique", qui permet de minimiser les effets secondaires. Ces hétérodimères sont généralement exprimés dans différentes parties du cerveau, ce qui crée également une nouvelle fenêtre thérapeutique.
On sait depuis longtemps que de nombreux récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peuvent former des hétérodimères avec d'autres RCPG (y compris les récepteurs μ-opioïdes). Les hétérodimères sont d'un grand intérêt car ils offrent de nouvelles possibilités fonctionnelles : il existe une autre possibilité de moduler les récepteurs opioïdes à l'aide de mécanismes allostériques. En outre, la "signalisation" des récepteurs opioïdes et leur endo/exocytose peuvent être considérablement modifiées par l'hétérodimérisation. Il est facile de deviner que cela crée une nouvelle "fenêtre thérapeutique", qui permet de minimiser les effets secondaires. Ces hétérodimères sont généralement exprimés dans différentes parties du cerveau, ce qui crée également une nouvelle fenêtre thérapeutique.
1. Hétérodimère μ-delta. De multiples [1] agonistes et antagonistes ont été trouvés pour cet hétérodimère. L'activation du récepteur opioïde delta supprime de manière allostérique le récepteur opioïde μ. En conséquence, l'antagonisme du récepteur delta opioïde dans ce dimère - augmente [2] la capacité de liaison du récepteur μ-opioïde à la protéine G. Confus ? L'internalisation de ce dimère change également. Certains agonistes mu (DAMGO, deltorphine II, SNC80 et méthadone) induisent l'internalisation des deux récepteurs, tandis que d'autres agonistes (DADPE) ne le font pas [3].
Le régulateur clé de l'internalisation de cet hétérodimère est RTP4 [3] (chaperon de golgi). Les agonistes delta conduisent également à l'internalisation de cet hétérodimère. Mais les antagonistes delta (par exemple le mésylate de naltribène) bloquent l'endocytose de cet hétérodimère. Ce phénomène est appelé "antagonisme biaisé" - lorsque les antagonistes delta-opioïdes bloquent l'endocytose de l'hétéro-récepteur et, ce faisant, augmentent la signalisation par les récepteurs μ-opioïdes. Afin de réduire la liaison des bêta-arrestines et d'augmenter la liaison des protéines G à cet hétérodimère, les antagonistes delta et les μ-agonistes doivent être administrés simultanément. Dans ce cas, nous obtenons [4] l'analgésie maximale possible de cet hétérorécepteur. Il a également été démontré qu'en cas d'utilisation prolongée d'opiacés, le nombre de ces hétérorécepteurs augmente considérablement. Ce fait joue peut-être un rôle dans la tolérance aux opiacés, et une façon possible de résoudre ce problème est d'introduire [5] une protéine spéciale qui détruit la formation de cet hétérodimère et potentialise également l'analgésie des μ-agonistes.
2. Des chercheurs ont découvert [6] que l'orphelin GPR139 coexprime avec le récepteur μ-opioïde et a un effet inhibiteur sur celui-ci, à la fois en supprimant la signalisation et en augmentant son internalisation. Lorsque le GPR139 est fortement exprimé, l'expression du récepteur μ-opioïde est fortement réduite. Les souris dont le GPR139 a été supprimé présentent une hypersensibilité aux effets analgésiques et renforçateurs de la morphine. L'agoniste GPR139 JNJ-63533054 a supprimé l'analgésie des μ-agonistes. Il est intéressant de noter que cette substance expérimentale a considérablement atténué le syndrome de sevrage des opiacés. Les antagonistes du GPR139, au contraire, augmentent l'analgésie des μ-agonistes et diminuent leur endocytose.
3. Hétérodimère vasopressine 1b-μ-opioïde. L'AVP (arginine vasopressine) régule la sensibilité à la morphine et la production de tolérance à la morphine. Les souris dont le récepteur V1b a été supprimé présentent une sensibilité accrue à la douleur et à la morphine, et produisent une tolérance beaucoup plus lentement. L'antagoniste sélectif V1b SSR149415 réduit la production de tolérance à la morphine et augmente l'analgésie à la morphine. Apparemment, l'activation du récepteur V1b joue un rôle majeur dans la liaison de la bêta-arrestine à cet hétérodimère.
Ainsi, les agonistes des hétérodimères des récepteurs μ-opioïdes sont les cibles les plus prometteuses dans les projets visant à trouver et à étudier de nouvelles substances psychoactives similaires à la morphine (pour la section Research Chemicals) qui auront des effets récréatifs équivalents et des effets secondaires minimes, ainsi qu'une synthèse facile et une disponibilité des précurseurs.
Littérature utiliséeLe régulateur clé de l'internalisation de cet hétérodimère est RTP4 [3] (chaperon de golgi). Les agonistes delta conduisent également à l'internalisation de cet hétérodimère. Mais les antagonistes delta (par exemple le mésylate de naltribène) bloquent l'endocytose de cet hétérodimère. Ce phénomène est appelé "antagonisme biaisé" - lorsque les antagonistes delta-opioïdes bloquent l'endocytose de l'hétéro-récepteur et, ce faisant, augmentent la signalisation par les récepteurs μ-opioïdes. Afin de réduire la liaison des bêta-arrestines et d'augmenter la liaison des protéines G à cet hétérodimère, les antagonistes delta et les μ-agonistes doivent être administrés simultanément. Dans ce cas, nous obtenons [4] l'analgésie maximale possible de cet hétérorécepteur. Il a également été démontré qu'en cas d'utilisation prolongée d'opiacés, le nombre de ces hétérorécepteurs augmente considérablement. Ce fait joue peut-être un rôle dans la tolérance aux opiacés, et une façon possible de résoudre ce problème est d'introduire [5] une protéine spéciale qui détruit la formation de cet hétérodimère et potentialise également l'analgésie des μ-agonistes.
2. Des chercheurs ont découvert [6] que l'orphelin GPR139 coexprime avec le récepteur μ-opioïde et a un effet inhibiteur sur celui-ci, à la fois en supprimant la signalisation et en augmentant son internalisation. Lorsque le GPR139 est fortement exprimé, l'expression du récepteur μ-opioïde est fortement réduite. Les souris dont le GPR139 a été supprimé présentent une hypersensibilité aux effets analgésiques et renforçateurs de la morphine. L'agoniste GPR139 JNJ-63533054 a supprimé l'analgésie des μ-agonistes. Il est intéressant de noter que cette substance expérimentale a considérablement atténué le syndrome de sevrage des opiacés. Les antagonistes du GPR139, au contraire, augmentent l'analgésie des μ-agonistes et diminuent leur endocytose.
3. Hétérodimère vasopressine 1b-μ-opioïde. L'AVP (arginine vasopressine) régule la sensibilité à la morphine et la production de tolérance à la morphine. Les souris dont le récepteur V1b a été supprimé présentent une sensibilité accrue à la douleur et à la morphine, et produisent une tolérance beaucoup plus lentement. L'antagoniste sélectif V1b SSR149415 réduit la production de tolérance à la morphine et augmente l'analgésie à la morphine. Apparemment, l'activation du récepteur V1b joue un rôle majeur dans la liaison de la bêta-arrestine à cet hétérodimère.
Ainsi, les agonistes des hétérodimères des récepteurs μ-opioïdes sont les cibles les plus prometteuses dans les projets visant à trouver et à étudier de nouvelles substances psychoactives similaires à la morphine (pour la section Research Chemicals) qui auront des effets récréatifs équivalents et des effets secondaires minimes, ainsi qu'une synthèse facile et une disponibilité des précurseurs.
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
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https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
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https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
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https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
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https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078